korzyści agonisty receptora GLP-1 w kontrolowaniu hiperglikemii
GLP-1RA okazał się skuteczny w kontrolowaniu hiperglikemii dobre dla poziomu cukru we krwi na czczo i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2. Mechanizm działania GLP-1ra jest podobny do naturalnego wzrostu wydzielania insuliny GLP-1 po wychwyceniu glukozy doustnie i obniżeniu poziomu glukagonu, wpływając na glukoneogenezę wątroby., Ilustrują to wyniki metaanalizy 17 randomizowanych kontrolowanych badań porównujących GLP-1ra (eksenatyd, liraglutyd, albiglutyd, taspoglutyd, liksysenatyd) z placebo lub aktywnym komparatorem (insulina glargine, inhibitor DPP-4, tiazolidynodion z/lub sulfonylomocznikiem). W porównaniu z placebo GLP-1ra zmniejsza hemoglobinę glikowaną (A1C) o około 1 procent. Tymczasem, w porównaniu z aktywnym komparatorem, GLP-1ra był w stanie obniżyć średni poziom A1C o około 0,2-0,3 procent lepiej, czemu towarzyszy utrata masy ciała i niskie ryzyko hipoglikemii., zalety agonisty receptora GLP-1 dla układu sercowo-naczyniowego w normalnych warunkach miocyty serca skutecznie wykorzystują kwasy tłuszczowe lub glukozę do tworzenia trifosforanu adenozyny (ATP) poprzez fosforylację oksydacyjną. Ale pod warunkiem zakłócenia pracy serca zmienia się ekspresja genów kluczy metabolicznych, zmienia się wchłanianie i metabolizm kwasów tłuszczowych. W miarę postępu niewydolności serca wystąpi oporność na insulinę w miocytach serca i spowoduje zmniejszenie wychwytu glukozy przez transportery GLUT-1 i GLUT-4., Połączenie tych czynników uniemożliwi pobieranie i usuwanie dwóch głównych substratów przez miocyty serca w procesie tworzenia ATP przez fosforylację oksydacyjną. W wielu badaniach stwierdzono, że GLP-1 jest w stanie zmniejszyć oporność na insulinę i zwiększyć tworzenie ATP poprzez proces sygnalizacji przez receptory GLP-1 indukujące fosforylację kinazy białkowej aktywowanej amp (AMPK)., Ponadto wyniki innych badań sugerują, że GLP-1 może pośredniczyć w korzystnym wpływie na choroby sercowo-naczyniowe poprzez obniżenie ciśnienia krwi (mechanizm jest nadal niejasny), dyslipidemię (poprzez zmniejszenie insulinooporności), dysfunkcję śródbłonka (poprzez zwiększenie produkcji tlenku azotu/NO) i reaktywność płytek krwi (poprzez zmniejszenie indukcji inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1) i cząsteczki adhezji naczyniowej (VCAM) na komórki śródbłonka naczyniowego). Wszystko to leży u podstaw możliwego działania kardioprotekcyjnego GLP-1., Istnieje już szereg badań klinicznych badających działanie sercowo-naczyniowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych GLP-1ra. W przypadku obniżenia ciśnienia krwi dane kliniczne wykazały, że eksenatyd i liraglutyd są w stanie wytworzyć średnie ciśnienie krwi (skurczowe i rozkurczowe) około 1 do 5 mmHg.w porównaniu z placebo. Jeśli chodzi o poprawę dyslipidemii, dysfunkcji śródbłonka i reaktywności płytek krwi, dowody kliniczne sugerują, że eksenatyd i liraglutyd są w stanie dawać pozytywne wyniki., Natomiast pod względem głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) wyników, tylko liraglutyd i semaglutyd, który jest w stanie znacznie zmniejszyć ryzyko MACE, natomiast liksysenatyd i eksenatyd nie zwiększają ani nie zmniejszają ryzyka MACE.
z punktu widzenia bezpieczeństwa DANE KLINICZNE nie wykazują zwiększonego ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca po podaniu GLP-1ra (eksenatyd, albiglutyd, dulaglutyd, liraglutyd, semaglutyd)., Korzyści agonisty receptora GLP-1 w dyslipidemii głównymi przyczynami ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą jest dyslipidemia. Dyslipidemia cukrzycowa charakteryzuje się podwyższonym poziomem trójglicerydów i cholesterolu lipoproteinowego o niskiej gęstości (LDL) oraz obniżonym poziomem cholesterolu lipoproteinowego o wysokiej gęstości (HDL) w osoczu. Dyslipidemia cukrzycowa odgrywa ważną rolę w procesie miażdżycy. Niezależnie od jego wpływu na glukozę, GLP-1 wpływa również na regulację lipidów., Wyniki badania wykazały, że GLP-1 bezpośrednio wpływa na homeostazę lipidów, zmniejszając gromadzenie się tłuszczu w tkance wątroby i adipocytach/tłuszczach. GLP-1 zmniejsza wydzielanie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości i trójglicerydów w wątrobie, a także zmniejsza zawartość trójglicerydów w wątrobie (w jaki sposób zmniejszyć wydzielanie apolipoproteiny B48, które występują w chylomikronach). Ponadto ustalono również, że GLP-1 może modulować odwrotny transport cholesterolu i zakłócać proces lipogenezy.
korzyści wynikające z zgodności z GLP-1RA przeciwko dyslipidemii zostały udowodnione klinicznie., Eksenatyd i liraglutyd (szczególnie w przypadku leków o przedłużonym uwalnianiu) okazały się skuteczne w obniżaniu poziomu cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów w porównaniu ze standardową terapią u pacjentów z cukrzycą typu 2.
korzyści zgodne z GLP-1RA na odchudzanie
korzyści zgodne z GLP-1RA na odchudzanie motywuje efekty GPP-1, które regulują uczucie sytości (sytości) przez centralny układ nerwowy, a także spowalnia opróżnianie żołądka przez receptor GPP-1. Ponadto GLP-1 zwiększa również lipolizę i zaburza lipogenezę., Świadczy o tym szereg badań klinicznych. Zgodnie z systematycznym przeglądem 17 randomizowanych badań porównujących HLP-1ra (eksenatyd, liraglutyd, albiglutyd, taspoglutyd, liksysenatyd) z placebo lub aktywnym komparatorem ( insulina glargine, inhibitor DPP-4, tiazolidynodion i sulfonylomocznik) u pacjentów z cukrzycą typu 2, pacjenci z grupy HLP-1RA wykazywali zmniejszenie masy ciała w zakresie od 1,5 do 2,5 kg w ciągu 30 tygodni., Wyniki są następnie poparte wynikami metaanalizy 25 badań porównujących stosowanie GLP-1ra (liraglutyd, eksenatyd) w porównaniu z kontrolą (placebo, insulina lub inne leki przeciwcukrzycowe) u pacjentów z nadwagą i otyłością (wskaźnik masy ciała >25 kg/m2) z DM typu 2 lub bez. Stwierdzono zmniejszenie masy ciała o 2,8 kg w grupie chorych na cukrzycę i zmniejszenie masy ciała o 3,2 kg w grupie chorych bez cukrzycy leczonych HLP-1RA trwające co najmniej 20 tygodni., Na podstawie danych klinicznych z trzech skal eksperymentalnych (Skala otyłości, Skala utrzymania, skala cukrzycy) stwierdzono, że podawanie liraglutydu pozwala na znaczną utratę wagi, a nawet jest w stanie zmienić stan przedcukrzycowy w normoglikemię u otyłych pacjentów. Obecnie liraglutyd został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) jako jeden z leków z wyboru w leczeniu otyłości w Stanach Zjednoczonych.,
korzyści agonisty receptora GLP-1 na stłuszczenie wątroby Bezalkoholowa
stłuszczenie wątroby bezalkoholowa lub Bezalkoholowa stłuszczenie wątroby (NAFLD) jest stanem, w którym występuje nagromadzenie nadmiaru tłuszczu w wątrobie. Spektrum NAFLD rozwija się od stłuszczenia wątroby do stłuszczeniowego zapalenia wątroby (bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby/Nash), któremu towarzyszy zwłóknienie. Patofizjologia NAFLD jest ściśle związana z upośledzoną homeostazą lipidów wątrobowych i opornością na insulinę. Ponadto NAFLD jest również związany ze zmianami receptorów jądrowych, białek transportujących błonę i enzymów komórkowych., GLP-1, wiążąc się z receptorem w wątrobie, może zmniejszyć akumulację lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i trójglicerydów w wątrobie, a także zwiększyć wrażliwość na insulinę. Ponadto GLP-1 może poprawić metabolizm lipidów w wątrobie poprzez regulację sygnalizacji fosforybozylotransferazy nikotynamidowej (NAMPT)/ silent mating type information regulation 2 homolog (SIRT1)/ kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK), która stymuluje utlenianie kwasów tłuszczowych i odwraca proces stłuszczenia wątroby w NAFLD., Eksperymenty przeprowadzone przez Eguti i współpracowników wykazały, że zaobserwowano spadek wskaźnika masy ciała, poziomu aminotransferazy, a także poprawę histologii U 19 pacjentów z NASH, potwierdzoną biopsją po 24 tygodniach liraglutydu. Wyniki obecnego eksperymentu LEAN (Liraglutide Efficacy and Action in NASH) donoszą, że wykryto rozdzielczość NASH w biopsji wątroby (zdefiniowanej jako zniknięcie hepatocytów bez pogorszenia zwłóknienia) w grupie otrzymującej liraglutyd 1,8 mg na dobę przez 48 tygodni w porównaniu z placebo., Działanie plejotropowe GLP-1ra nie ograniczało się tylko do hiperglikemii, ale miało również korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy, dyslipidemię, a nawet stłuszczenie wątroby u pacjentów z cukrzycą typu 2. Chociaż efekty redukcji masy ciała GLP-1ra są korzystne dla pacjentów z nadwagą i otyłością z DM typu 2 lub bez.