Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la terapia ormonale sostitutiva deve essere iniziata solo per i sintomi che influenzano negativamente la qualità della vita. In tutti i casi, un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici dovrebbe essere intrapresa almeno una volta all’anno e la terapia ormonale sostitutiva dovrebbe essere continuata solo finché il beneficio superi il rischio.
Le prove riguardanti i rischi associati alla terapia ormonale sostitutiva nel trattamento della menopausa precoce sono limitate., A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, tuttavia, l’equilibrio tra benefici e rischi per queste donne può essere più favorevole rispetto alle donne anziane.
1. Visita medica / Follow-up
Prima di iniziare o reintrodurre la terapia ormonale sostitutiva, deve essere effettuata una completa anamnesi personale e familiare. L’esame fisico (incluso pelvico e mammario) dovrebbe essere guidato da questo e dalle controindicazioni e dalle avvertenze per l’uso. Durante il trattamento, si raccomandano controlli periodici di frequenza e natura adattati alle singole donne., Le donne devono essere informate sui cambiamenti del seno che devono essere segnalati al medico o all’infermiere (vedere “Tumore al seno” di seguito). Le indagini, compresi strumenti di imaging appropriati, ad esempio la mammografia, devono essere eseguite in conformità con le pratiche di screening attualmente accettate, modificate in base alle esigenze cliniche dell’individuo.
2. Condizioni che richiedono supervisione
Se una qualsiasi delle seguenti condizioni è presente, si è verificata in precedenza e / o si è aggravata durante la gravidanza o il precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere strettamente controllata., Dovrebbe essere preso in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o essere aggravata durante il trattamento con Premarin, in particolare:
– Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi
– fattori di Rischio per disturbi tromboembolici (vedere sotto).
– fattori di Rischio per l’estrogeno dipendente tumori (ad es. primo grado eredità per il cancro al seno)
Ipertensione
– i disturbi del Fegato (ad es., fegato adenoma)
– Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare
– Colelitiasi
– Emicrania o (grave) mal di testa
– lupus eritematoso Sistemico (LES)
– Una storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito)
– Epilessia
– Asma
– Otosclerosi
3., Motivi per ritiro immediato della terapia
la Terapia deve essere interrotta se una controindicazione è scoperto e nelle seguenti situazioni:
– Ittero o deterioramento della funzione epatica
– aumento Significativo della pressione arteriosa
– la Nuova insorgenza di cefalea di tipo emicranico
Gravidanza
4. Iperplasia endometriale e carcinoma
Nelle donne con un utero intatto il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati., L’aumento riportato del rischio di cancro dell’endometrio tra gli utilizzatori di soli estrogeni varia da 2 a 12 volte maggiore rispetto ai non utilizzatori, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo l’interruzione del trattamento il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.
L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni al mese / ciclo di 28 giorni o la terapia combinata continua estrogeno-progestinico nelle donne non isterectomizzate previene il rischio in eccesso associato alla HRT di soli estrogeni.
Per dosi orali di estrogeni equini coniugati > 0.,625 mg la sicurezza endometriale dei progestinici aggiunti non è stata dimostrata. La riduzione del rischio per l’endometrio deve essere valutata rispetto all’aumento del rischio di cancro al seno del progestinico aggiunto (vedere “Cancro al seno” di seguito e paragrafo 4.8).
Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti e spotting. Se il sanguinamento o lo spotting di rottura compare dopo un certo tempo sulla terapia, o continua dopo che il trattamento è stato interrotto, il motivo dovrebbe essere studiato, che può includere la biopsia endometriale per escludere la malignità endometriale.,
La stimolazione incontrastata dell’estrogeno può piombo alla trasformazione pre-maligna o maligna nei fuochi residui di endometriosi. Pertanto, l’aggiunta di progestinici alla terapia sostitutiva con estrogeni deve essere considerata nelle donne che hanno subito isterectomia a causa dell’endometriosi, se sono noti per avere endometriosi residua (ma vedi sopra).
5. Cancro al seno
L’evidenza complessiva mostra un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono estrogeni-progestinici combinati o solo estrogeni HRT, che dipende dalla durata della terapia ormonale sostitutiva.,
Lo studio Women’s Health Initiative (WHI) non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate che utilizzano HRT solo con estrogeni. Studi osservazionali hanno riportato per lo più un piccolo aumento del rischio di diagnosi di cancro al seno che è inferiore a quello riscontrato negli utilizzatori di combinazioni estrogeno-progestinico (vedere paragrafo 4.8).
I risultati di un’ampia meta-analisi hanno mostrato che dopo l’interruzione del trattamento, il rischio in eccesso diminuirà con il tempo e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente uso della terapia ormonale sostitutiva., Quando la terapia ormonale sostitutiva è stata assunta per più di 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più.
La terapia ormonale sostitutiva, in particolare il trattamento combinato estrogeno-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che possono influire negativamente sulla rilevazione radiologica del cancro al seno.
6. Cancro ovarico
Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno.
L’evidenza epidemiologica da una grande meta-analisi suggerisce un rischio leggermente aumentato nelle donne che assumono solo estrogeni o la terapia ormonale sostitutiva combinata estrogeno-progestinica, che diventa evidente entro 5 anni di utilizzo e diminuisce nel tempo dopo l’arresto.,
Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di HRT combinati può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).
7. Tromboembolismo venoso
La terapia ormonale sostitutiva (HRT) è associata ad un rischio di 1,3-3 volte di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di HRT che in seguito (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti con una storia di TEV o stati trombofili noti hanno un aumentato rischio di TEV. HRT può aggiungere a questo rischio., La terapia ormonale sostitutiva è pertanto controindicata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). La storia familiare personale o forte di tromboembolia o aborto spontaneo ricorrente deve essere studiata al fine di escludere una predisposizione trombofila.
I fattori di rischio generalmente riconosciuti per il TEV includono, uso di estrogeni, età avanzata, chirurgia maggiore, immobilizzazione prolungata, obesità (Indice di massa corporea>30kg/m2), gravidanza / periodo post-partum, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.,
Come in tutti i pazienti postoperatori si deve prestare scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire la TEV dopo l’intervento chirurgico. Se l’immobilizzazione prolungata può essere seguita da interventi chirurgici elettivi, in particolare interventi di chirurgia addominale o ortopedica agli arti inferiori, si raccomanda di interrompere temporaneamente la terapia ormonale sostitutiva 4-6 settimane prima. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando la donna non è completamente mobilizzata.,
Nelle donne senza storia personale di TEV ma con un parente di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, lo screening può essere offerto dopo un’attenta consulenza sui suoi limiti (solo una percentuale di difetti trombofili è identificata dallo screening). Se viene identificato un difetto trombofilo che si segrega con la trombosi nei membri della famiglia o se il difetto è “grave” (ad esempio, carenze di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di difetti) la terapia ormonale sostitutiva è controindicata.,
Le donne già in trattamento anticoagulante cronico richiedono un’attenta considerazione del rischio-beneficio dell’uso della terapia ormonale sostitutiva.
Se il TEV si sviluppa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere interrotto. I pazienti devono essere avvertiti di contattare immediatamente il medico quando sono a conoscenza di potenziali sintomi tromboembolici (ad esempio gonfiore doloroso di una gamba, dolore improvviso al petto, dispnea).
8., Malattia coronarica (CAD)
Non vi è evidenza da studi randomizzati controllati di protezione contro l’infarto miocardico in donne con o senza CAD esistente che hanno ricevuto una terapia ormonale sostitutiva combinata estrogeno-progestinica o solo estrogeno. I dati randomizzati controllati non hanno rilevato un aumento del rischio di CAD nelle donne isterectomizzate che utilizzavano una terapia di soli estrogeni.
9. Ictus ischemico
La terapia combinata estrogeno-progestinica e solo estrogeno è associata ad un aumento fino a 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o il tempo dalla menopausa., Tuttavia, poiché il rischio basale di ictus è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che usano la terapia ormonale sostitutiva aumenta con l’età (vedere paragrafo 4.8).
Nel sottostudio WHI da solo con estrogeni, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) rispetto alle donne che ricevevano placebo (45 versus 33 per 10.000 donne-anno). L’aumento del rischio è stato dimostrato nel primo anno e persisteva. Le analisi di sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni non suggeriscono un aumento del rischio di ictus per quelle donne che ricevono CE (0.,625 mg) rispetto a quelli trattati con placebo (18 versus 21 per 10.000 donne-anno).
Altre condizioni
10. Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi e pertanto i pazienti con disfunzione cardiaca o renale devono essere attentamente osservati.
11. L’uso di estrogeni può influenzare i risultati di laboratorio di alcuni test endocrini ed enzimi epatici.
Gli estrogeni aumentano la globulina legante la tiroide (TBG), portando ad un aumento dell’ormone tiroideo totale circolante, misurato mediante iodio legato alle proteine (PBI), livelli di T4 (mediante colonna o saggio radioimmuno) o livelli di T3 (saggio radioimmuno)., L’assorbimento di resina T3 è diminuito, riflettendo l’elevato TBG. Le concentrazioni libere di T4 e T3 sono inalterate.
Altre proteine leganti possono essere elevate nel siero, cioè globulina legante i corticoidi (CBG), globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) con conseguente aumento, rispettivamente, dei corticosteroidi circolanti e degli steroidi sessuali. Le concentrazioni ormonali libere o biologicamente attive sono invariate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).,
Alcuni pazienti dipendenti dalla terapia sostitutiva con ormoni tiroidei possono richiedere dosi maggiori per mantenere i livelli di ormone tiroideo libero in un intervallo accettabile. Pertanto, la funzione tiroidea dei pazienti deve essere monitorata più frequentemente quando si inizia un trattamento concomitante al fine di mantenere i livelli di ormone tiroideo libero in un intervallo accettabile.
12. Nei pazienti che assumono estrogeni può verificarsi un peggioramento della tolleranza al glucosio e pertanto i pazienti diabetici devono essere attentamente osservati durante la terapia ormonale sostitutiva.
13., C’è un aumento del rischio di malattia della cistifellea nelle donne che ricevono la terapia ormonale sostitutiva (vedere Condizioni che necessitano di supervisione).
14. Le donne con ipertrigliceridemia pre-esistente devono essere seguite attentamente durante la sostituzione degli estrogeni o la terapia ormonale sostitutiva, poiché rari casi di grandi aumenti dei trigliceridi plasmatici che portano a pancreatite sono stati segnalati con la terapia con estrogeni in questa condizione.
15. Gli estrogeni devono essere usati con cautela nei soggetti con grave ipocalcemia.
16. L’uso di HRT non migliora la funzione cognitiva., C’è una certa prova dalla prova di WHI del rischio aumentato di demenza probabile in donne che cominciano usando combinato continuo o estrogeno-soltanto HRT dopo l’età di 65.
17. Gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema, in particolare nelle donne con angioedema ereditario.
18. Monitoraggio di laboratorio
La somministrazione di estrogeni deve essere guidata dalla risposta clinica piuttosto che dai livelli ormonali (ad esempio, estradiolo, FSH).
19. Questo prodotto contiene lattosio monoidrato e saccarosio., I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, intolleranza al fruttosio, deficit di Lapp lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.