DISCUȚII

variabilitate marcată în cursul clinic și simptomatologia de depresie sugerează că acest sindrom poate apărea din eterogene etiologii. Această observație a motivat o literatură extinsă de studii care utilizează analize bazate pe date pentru a identifica subtipurile de depresie din profilurile simptomelor comportamentale (de exemplu, vezi (7, 8, 24)., Cu toate acestea, în prezent există câteva exemple de răspunsuri neuronale diferențiate între subgrupurile de pacienți deprimați definite a priori prin simptomele lor comportamentale (dar vezi (20, 21)). Creșterile și scăderile legate de depresie ale apetitului și greutății au fost mult timp codificate ca markeri de diagnostic antipodali în manualul de Diagnostic și Statistic (de exemplu, DSM-5)., Totuși, în timp ce apetitul modificări au fost mult timp recunoscut ca fiind comune caracteristici de diagnostic de depresie, și, mai recent, ca unele dintre cele mai pretențioase simptome depresive în latente clasa analize depresive subtipuri (6-8), nu există date privind diferențial activitatea creierului, printre deprimat subiecți care prezintă crescut față de scăzut apetitul. Studiul de față a investigat astfel dacă creșterile și scăderea apetitului legate de depresie sunt asociate cu activitatea neuronală diferențiată ca răspuns la stimulii alimentari.,în regiunile implicate în răspunsurile neurotipice la stimulii alimentari (așa cum sunt definiți de regiunile receptive la alimente mapate la subiecții sănătoși de control), grupul de creștere a apetitului depresiv a prezentat răspunsuri mai mari la imaginile alimentare decât grupul de scădere a apetitului depresiv din cortexul orbitofrontal stâng și insula bilaterală., În alte zone, subiecții depresivi cu apetit crescut au prezentat, de asemenea, o activitate crescută în raport atât cu controalele sănătoase, cât și cu subiecții depresivi cu apetit scăzut în striatum ventral, putamen, pallidum ventral și regiuni suplimentare ale cortexului orbitofrontal. În mod neașteptat, nu am observat diferențe în activitatea hemodinamică între scăderea apetitului depresiv și subiecții sănătoși de control din aceste regiuni., Mai degrabă, grupul de scădere a apetitului deprimat a prezentat o activitate redusă în raport cu grupul de creștere a apetitului deprimat în Insula bilaterală anterioară și mijlocie. Cele mai importante efecte au fost amplasate bilateral în mijlocul insula, unde deprimat pofta de mancare-reduce grup expuse în mod semnificativ mai puțin de activitate decât atât deprimat pofta de mâncare și crește sănătos și grupuri de control, nici de care diferă de la fiecare alte.,

în Concordanță cu constatările noastre de o activitate mai mare în deprimat pofta de mancare-creșterea grup, neuroștiințe literatura de specialitate demonstrează faptul că cortexul prefrontal, ventral striatum, și ventral pallidum contribuie la diferite aspecte ale recompensă de prelucrare, inclusiv stimul evaluare, motivare, și hedonice experiență (11, 15, 17, 25, 26). Fiecare dintre aceste regiuni a fost implicată anterior atât în răspunsurile apetisante la stimulii alimentari, cât și în fiziopatologia depresiei., De exemplu, o mare literatură de cercetare a primatelor umane și non-umane demonstrează că cortexul orbitofrontal codifică dinamic valoarea stimulilor în raport cu nevoile homeostatice ale unui individ (pentru RECENZII, Vezi (25, 26)). Acest lucru poate fi văzut atât în maimuță și umane studii de stimul specific sațietate, în cazul în care cortexul orbitofrontal activitate este potențată de stimuli care sunt noi și/sau să se întâlnească imediat homeostatic are nevoie, dar scade, ca stimul este prezentat în mod repetat și fiziologice nevoie este redus (27)., Dovezile neuroimagistice umane recente demonstrează că cortexul orbitofrontal anterior poate fi deosebit de sensibil la întăritorii secundari, în timp ce cortexul orbitofrontal posterior poate fi specific întăritorilor primari (28). În studiul de față, fotografii (secundar reinforcers) de alimente (un primar reinforcer) a determinat hyperactivation în deprimat creșterea poftei de mâncare grup în regiunile care corespund aproximativ ambele Brodmann zona 11 (anterior cortexul orbitofrontal) și Brodmann zona 13 (posterior cortexul orbitofrontal)., Acest lucru sugerează că subiecții cu apetit crescut deprimat sunt excesiv de receptivi atât la indiciile alimentare, cât și la primirea alimentelor, o posibilitate care justifică cercetări suplimentare. Foarte important, cortexul orbitofrontal a fost, de asemenea, adesea implicat în tulburarea depresivă majoră, deoarece pacienții deprimați prezintă volumul anormal al cortexului orbitofrontal și fluxul sanguin, iar leziunile cortexului orbitofrontal cresc riscul de a dezvolta depresie (29, 30)., Aceste neuroanatomical și diferențele funcționale în depresie pot fi asociate cu anomalii histologice, care au fost demonstrate de postmortem studii neuropatologice de la cortexul orbitofrontal în deprimat probe (31, 32). De asemenea, ambele anormale recompensă de învățare și anhedonia în depresie sunt asociate cu atenuat de activitate și dopamina obligatoriu în striatul ventral (18), o regiune cunoscută pentru fundamentează atât motivația mâncare (de exemplu, „a vrea”) și hedonice percepția („simpatie”) (11)., În cele din urmă, dovezi recente de rozătoare electrofiziologie și umane neuroimagistice demonstrează că ventral pallidum este o componentă cheie în atât experiența, cât și de anticipare a alimentelor hedonics (15), și este implicat în depresie (33) (vezi materiale Suplimentare, pentru o discuție privind relația dintre constatările în studiul de față și subiecților clinice opiniile de anhedonie).,

insula anterioară a prezentat un model în care grupul depresiv cu apetit crescut a prezentat o activitate semnificativ mai mare pentru imaginile alimentare decât grupul cu apetit scăzut, în timp ce răspunsul hemodinamic al grupului sănătos a fost intermediar între cele două grupuri depresive (Figura 3). Acest model poate reflecta rolul insulei anterioare ca centru de integrare a activității în circuitele de recompensă și interoceptivă., Acest cont pare în concordanță cu conectivitatea funcțională a insulei anterioare la mai multe rețele intrinseci din creier, inclusiv regiuni de recompensă și interoceptive (34). Ca atare, modelul constatărilor din insula anterioară este, în general, în concordanță cu dovezile experimentale anterioare ale activității anterioare modificate a insulei în depresie., De exemplu, nu-depresie la adolescenți mare risc familiale de depresie și în prezent remise adulți cu antecedente de tulburare depresivă majoră expuse mai slabă activitate în insula anterior și posterior cortexul orbitofrontal la vedere și gust de ciocolată (35, 36)., De asemenea, insula anterior a apărut ca un candidat promițător pentru o imagistica biomarker de răspunsul la tratament în depresia, cu hipometabolism în această regiune asociată cu receptivitatea la terapia cognitiv-comportamentală, și hypermetabolism asociate cu reacție la farmacoterapie utilizați escitalopram (20, 21)., În prezentul set de date găsim, de asemenea, că activitatea în această regiune diferențiază subgrupurile de pacienți deprimați definite în funcție de un fenotip comportamental (vezi supliment pentru discutarea acestor constatări în raport cu specificatorii melancolici și atipici pentru tulburarea depresivă majoră).spre deosebire de controalele sănătoase și de participanții cu creșteri ale apetitului legate de depresie, subiecții cu scăderi ale apetitului legate de depresie au prezentat activitate anormală în cortexul interoceptiv., Cele mai pronunțate diferențe au fost observate bilateral în dorsal mid-insula, în apropiere de locul considerat a fi cortexul gustativ primar la om (37) și în cazul în care proiecțiile aferente nervului vagal din viscerele prima sinapsă în cortex prin conexiuni în trunchiul cerebral și talamus (38). S-a demonstrat în mod repetat că insula mijlocie joacă un rol în interocepție (adică un termen care se referă în linii mari la percepția și integrarea semnalelor autonome, umorale și imune referitoare la starea homeostatică)., Interesant este că aceeași regiune a insulei dorsale medii observate aici a prezentat, de asemenea, răspunsuri specifice categoriei sensibile homeostatic la imaginile alimentare într-un studiu anterior (16). Mai exact, această regiune a prezentat răspunsuri puternice la imaginile alimentare atunci când nivelurile de glucoză periferice circulante au fost scăzute, dar răspunsuri slabe atunci când nivelurile de glucoză au fost ridicate. Această constatare implică insula mijlocie atât în interocepție, cât și în monitorizarea nevoilor de energie homeostatică ale organismului., Aceste link-uri pentru funcția normativă dorsal mid-insula, atunci când luate împreună cu rezultatele observate aici în deprimat subiecții cu alterarea poftei de mâncare, accord bine cu recentele rapoarte care să demonstreze că depresia este asociată cu ambele modificat interoceptive activitate dorsal mid-insula anormale și conectivitate funcțională între această regiune și alte regiuni implicate în fiziopatologia depresiei (de exemplu, amigdala) (39)., Deoarece majoritatea semnalelor interoceptive viscerale ajung la creier prin nervul vag, aceste constatări apar, de asemenea, în concordanță cu dovezile pentru modificarea funcției vagale în depresie și eficacitatea stimulării nervului vagal pentru tratarea tulburării depresive majore (40). Dovezile acumulate că interocepția este compromisă la unii pacienți deprimați au dus la conturi teoretice recente care indică rolul său de contribuitor central în depresie și anxietate (41, 42)., Sunt necesare cercetări viitoare pentru a examina funcția vagală endocrină și periferică în depresie cu pierderea apetitului, precum și pentru a evalua acești subiecți pentru procesarea interoceptivă modificată a semnalelor homeostatice. Această regiune interoceptivă este, de asemenea, sensibilă la somatosensarea orală (43) și susține suprapunerea reprezentărilor gustativ-interoceptive (44). În plus, un model similar de activitate în cadrul grupurilor a fost observat în insula anterioară caudală, în apropierea unei regiuni implicate atât în reprezentarea gustului, cât și în integrarea olfactiv-gust multimodal (45, 46).,important, activitatea dorsală mid-insula nu a fost implicată doar în depresie cu pierderea poftei de mâncare. În comparație cu celelalte două grupuri, subiecții depresivi cu apetit crescut au dedus că alimentele descrise în fotografii ar fi mai plăcute de mâncat, iar activitatea ambelor insule dorsale stângi și drepte la imaginile alimentare la subiecții cu apetit crescut depresiv a fost corelată negativ cu aceste evaluări ale plăcerii alimentare (Figura 4)., Această asociere negativă sugerează posibilitate interesantă care interoceptive semnale despre starea de corpul reprezentat de activitate a crescut de la mijlocul insula poate acționa ca o frână în alimente de anticipare în cele cu peste-activ recompensa semnale (de exemplu, depresie a crescut pofta de mancare de grup în studiul de față).

constatările sugerează că, dacă, din cauza insula patologie, interoceptive reprezentări sunt aberante, un individ deprimat poate să nu reușească să facă corespunzătoare interoceptive predictii despre homeostatic consecințele întâlnite stimuli (de ex.,, sightortaste de alimente), rezultând în selectarea comportamentelor care nu mențin echilibrul homeostatic (adică fie creșterea, fie scăderea consumului). Aceste conturi ar prezice astfel că pierderea apetitului legată de depresie rezultă dintr-un eșec de a integra semnalele interoceptive viscerale aferente despre starea corpului cu indicii alimentare externe., În schimb, legate de depresie creste pofta de mancare poate duce la o dereglare a echilibrului între recompensă crescut circuitul de activitate (de asemenea, observate în studiul de față) și interoceptive inferențe în insula despre homeostatic consecințele percepute alimente.

O ipoteză implicită în această recompensă-interoception dereglare ipoteza este ideea că una sau mai multe regiuni ale creierului integrează atât recompensa și interoceptive informații. Pe baza constatărilor atât ale studiului prezent, cât și ale cercetărilor anterioare, cortexul prefrontal medial ventral ar părea a fi un bun candidat., Atât regiunile de semințe dorsale din stânga, cât și cele din dreapta au prezentat conectivitate funcțională la cortexul prefrontal medial ventral, care a fost corelat pozitiv cu plăcerea alimentară dedusă. Astfel, persoanele cu cea mai puternică conectivitate funcțională între cortexul prefrontal medial ventral și insula mijlocie au avut tendința de a raporta că alimentele descrise în fotografii ar fi mai plăcute de mâncat, sugerând că activitatea integrată a celor două regiuni influențează judecățile alimentare., În plus, ventral medial prefrontal cortex observat acest document are puternice anatomice conectivitate la striatul ventral (47) (care, de asemenea, expuse chiar la mijlocul insula conectivitate funcțională care a fost corelat cu rating plăcute) și a fost implicată în procesul de integrare a hedonice și non-hedonice informații în calcul de valoarea alimentară (48).

unele puncte forte și limitări ale studiului design merit comentariu., Deși mărimea eșantionului au fost relativ scăzute, reducând astfel probabilitatea de a detecta mai puțin robust diferențele de grup, deprimat grupuri au fost alcătuite din netratate participanți, și deprimat subgrupuri de interese nu diferă pe IMC, depresie de severitate opiniile, sau anxietate opiniile., Mai mult decât atât, ei nu diferă pe Snaith-Hamilton Plăcere Scară odată alimente legate de elemente au fost eliminate, indicând faptul că apetitul deprimat-creșterea grup a fost în mod similar anhedonic ca apetitul deprimat-reducerea de grup (vezi Materiale Suplimentare pentru rezultate dupa controlul de severitate depresie, anxietate severitate, și anhedonia). Cu toate acestea, o limitare a fost aceea că grupurile au fost definite pe baza modificărilor apetitului auto-raportate, fără a corobora dovezile privind modificarea greutății asociate., Un pas important este să examinăm dacă și cum aceste modificări ale apetitului se traduc într-un comportament alimentar modificat în sine. Pe aceeași notă, bazate pe scăderea poftei de mâncare deprimat grupului medie, indicele de masă corporală și excludere a subiecților cu unhealthily IMC scăzut, aceste subiecte nu au fost maltratate în sensul excesiv de scăzut de calorii, și, astfel, observate modificări funcționale sunt puțin probabil să fie reprezentat de malnutriție., Cu toate acestea, în cercetările viitoare va fi important să se determine dacă modificările apetitului în depresie modifică conținutul specific de macro și micronutrienți al dietelor persoanelor depresive. De asemenea, va fi important în studiile viitoare să încerce să recruteze subiecți cu depresie moderată/severă care nu prezintă modificări ale apetitului și să examineze răspunsul lor neuronal la indicii alimentare, în raport cu celelalte trei grupuri descrise în prezentul studiu., În cele din urmă, acesta poate fi, de asemenea, important în futures studii pentru a determina dacă activitățile observate în gustativ/interoceptive cortexului raportat aici ar putea rezulta din modificări vegetative sau gustativ reamintim asociate cu stimuli alimentare.aici raportăm nu numai primul studiu neuroimagistic pentru a examina răspunsurile subiecților depresivi în prezent la stimulii alimentari, ci și primul care examinează activitatea creierului diferențial la cei care raportează creșteri ale apetitului legate de depresie față de scăderi., Descoperirile noastre demonstrează că indiciile alimentare provoacă o activitate potențată în circuitele de recompensă ale persoanelor a căror depresie este asociată cu creșterea apetitului. În schimb, indiciile alimentare determină o activitate atenuată în circuitele interoceptive ale persoanelor a căror depresie este asociată cu scăderea apetitului., Aceste diferențe în activitatea creierului la indicii alimentare pot servi astfel ca romanul fenotipice biomarkeri de depresie subgrupuri distincte pathophysiologies, și, eventual, să ne lumineze calea spre noi intervenții care vizează dezvoltarea de depresie legate de obezitate și boli concomitente.