17 Aug 2018
După ani de convulsii și începe, anti-amiloid immunotherapies sunt în cele din urmă lovind ținta lor în mod eficient. Cel puțin patru medicamente au demonstrat capacitatea de a șterge placi din creier: aducanumab, gantenerumab, Lilly LY3002813, și BAN2401 (Iulie 2018 conferința de presă). La Asociatia Alzheimer Conferință Internațională, a avut loc 22-26 iulie, în Chicago, cercetatorii au prezentat noi date din gantenerumab și LY3002813, aka N3pG/donanemab., Acesta a stabilit cazul în care acești anticorpi pot elimina amiloidul cerebral, aducând multe persoane cu boala Alzheimer simptomatică precoce sub pragul de pozitivitate amiloidă. La unu până la doi ani, această autorizare a durat mult timp. Dar totuși: Gregory Klein La Roche a susținut că doi ani de tratament cu doze mari de gantenerumab resetează în esență traiectoria unei persoane de acumulare de amiloid. „Ne întoarcem ceasul cu 15 ani”, a spus Klein publicului.după doi ani, jumătate dintre pacienții cu AD care iau gantenerumab devin amiloid-negativi.,
Pentru a atinge aceste rate de clearance-ul, cercetatorii au avut de a crește doza de anticorpi, în multe cazuri, de patru ori sumele utilizate în mai devreme, fără succes studiile. Același lucru a fost făcut pentru doi anticorpi anti-amiloid suplimentari care nu au raportat eliminarea amiloidului la AAIC., Crenezumab doza a fost consolidat midstream în Columbian ADAD proces, și este ridicat în curs de desfășurare CREAD Faza 3 program în SARCINĂ; solanezumab doza a fost împins până în DIAN și A4, două în curs de prevenție secundară studii (Iunie 2017 știri). aceste doze mari prezintă un risc mai mare de reacții la locul perfuziei și ARIA-E, apariția unor vase de sânge neetanșe care determină edeme la nivelul creierului. În Chicago, oamenii de știință au susținut că aceste efecte secundare sunt gestionabile cu o monitorizare atentă a pacienților. Mai mult, ARIA-e poate fi diminuată prin titrarea treptată a dozei de anticorpi, au spus ei.,alți cercetători au găsit datele încurajatoare. „E impresionant există acum patru medicamente care pot elimina plăcile de amiloid din creier,” Randall Bateman de la Washington University, St. Louis, a scris Alzforum. Cu toate acestea, clinicienii au remarcat că juriul este încă pe cât de mult acest lucru va ajuta pacienții AD. „Mai mulți dintre anticorpi arată bine la eliminarea amiloidului, dar eficacitatea clinică trebuie încă demonstrată”, a declarat Ron Petersen de la Clinica Mayo din Rochester, Minnesota.
Brain Drain.,
scanează amiloidul de la trei pacienți tratați cu gantenerumab la momentul inițial (rândul superior), un an (mijlocul) și doi ani (ultimul rând). Reducerea indicată în centiloizi.
Anterior, în 2017 CTAD de conferințe, Roche oamenii de stiinta au prezentat șase la nouă luni gantenerumab de date în curs de desfășurare cu etichetă deschisă extensii din două studii clinice de Fază 3., Participanții au fost crescute de până la 105 sau 225 mg subcutanat gantenerumab la 1200 mg, și după nouă luni, amiloid a s-a diminuat cu 15 la sută, cu o treime din participanți au ajuns sub pragul de creier nivelul de amiloid pozitivitate (Dec 2017 conferința de presă). în Chicago, Klein a adăugat date din punctele de timp de un an și doi ani. Cercetătorii au transformat datele SUVR PET la scara centiloid, în urma unei noi convenții care facilitează comparațiile dintre datele obținute cu diferiți trasori (Feb 2013 conference news; Nov 2014 news)., La marca de un an, 61 de participanți au avut scanări PET de amiloid; 43 dintre ei au primit cel puțin șase doze de 900 sau 1200 mg. În general, reducerea lor de amiloid a fost încă similară cu cea de la nouă luni, a arătat Klein. Cei 15 participanți de la Scarlet RoAD extension au crestat picături de centiloid 24 la nouă luni și 29 la un an. Participanții 46 de la Marguerite RoAD au rămas stabili la reducerea centiloidului 45 la ambele puncte de timp. (De ce diferența? Scarlet RoAD a înscris ad prodromal la momentul inițial, comparativ cu AD ușoară până la moderată pentru Marguerite RoAD., Primul a avut mai puțin amiloid la momentul inițial și a primit mai puține doze mari de gantenerumab cu un an, a explicat Klein.cu doi ani, însă, lucrurile s-au schimbat dramatic. Cei 28 de participanți care au suferit PET în acest momentpunct, în medie, au primit 18 până la 20 de doze de 900 mg sau mai mari. Scarlet Drum participanții au pierdut 46 centiloids valoare de amiloid, în timp ce Marguerite Drum participanții care au început pe placebo și a trecut la gantenerumab pierdut un enorm 78 centiloids., Participanții anterior la brațul activ al Marguerite RoAD au văzut că scanările lor se micșorează cu 48, deoarece acest grup a rămas puțin amiloid de pierdut, a menționat Klein. Lilly lui Adam Fleisher a confirmat că firma lui este nou anticorp, de asemenea, cu cât o persoană de bază SUVR, mai amiloid reducere au tendința de a posta (vezi mai jos).pentru toate grupurile, centiloidul inițial a fost în medie de 80, iar reducerea după doi ani a fost de 59. Un centiloid de 24, corespunzător unui SUVR de 1, 4, este pragul pentru pozitivitatea amiloidului pe aceste scanări florbetapir, a spus Klein., Prin marca de doi ani, jumătate din cohortă a căzut sub ea, iar restul se aflau pe o traiectorie spre podeaua amiloidă a centiloidelor negative 50, a spus Klein. Amiloidul a scăzut cel mai rapid la persoanele cu sarcini grele și mai lent pe măsură ce oamenii se apropiau de podea, a adăugat el.dar acest lucru va ajuta oamenii cu cunoașterea și funcția lor? „Suntem destul de optimisti ca aceste reduceri mari vor corespunde unui beneficiu clinic”, a spus Klein.și cât de sigure sunt aceste doze mari?, În Chicago, Danielle Abi-Saab De La Roche a prezentat constatările privind siguranța de la extinderea drumului Marguerite de 219 participanți, și Mirjana Andjelkovic de la extinderea drumului Scarlet, cu 154 de participanți. În ambele, dozele mai mari au adus mai multă arie-E. O treime dintre participanții la Extensia Marguerite RoAD au dezvoltat-o, comparativ cu 12% în studiul inițial. În extensia Scarlet RoAD, a fost de 28 la sută. Transportatorii APOE4 au avut cele mai mari rate, ajungând la 38 la sută în extensia Marguerite RoAD., Fără creșterea treptată a dozei, 58% din purtătorii APOE4 ar fi fost de așteptat să dezvolte ARIA-e la aceste doze, a remarcat Abi-Saab, sugerând că creșterea treptată a dozei a avut o incidență mai mică.majoritatea cazurilor ARIA – e au fost detectabile numai pe scanări RMN. Acestea fiind spuse, un sfert dintre participanții cu ARIA-E din ambele cohorte au raportat simptome, de obicei dureri de cap. Patru participanți la extinderea Marguerite RoAD și trei în Scarlet RoAD au avut reacții mai grave, inclusiv convulsii, confuzie, accident vascular cerebral ischemic și simptome neurologice pe o parte a corpului lor., După întreruperea consumului de droguri, toate aceste condiții s-au clarificat, au spus vorbitorii. Toți cei cu ARIA-E au făcut o scanare RMN pe lună și, în medie, ARIA-e s-a rezolvat complet pe parcursul a trei luni. Majoritatea participanților cu ARIA-E au putut continua în studiu.
<nume=”instanțe”></un>cercetatorii au văzut mai puține cazuri de ARIA a-H, sau microhemorrhages. Acestea au avut loc în 9 la sută din Marguerite RoAD, și 6,5 la sută din participanții Scarlet RoAD extension., Protocolul a forțat încetarea tratamentului în majoritatea acestor participanți.în ambele studii, aproximativ o treime dintre participanți au prezentat erupții cutanate la locul perfuziei. Acestea au fost de obicei ușoare, deși o persoană a renunțat din cauza acestei reacții.la doze mari de gantenerumab, siguranța rămâne favorabilă, iar evenimentele ARIA sunt gestionabile, au concluzionat vorbitorii. Datele din aceste studii de extensie au fost utilizate pentru a proiecta studiile de fază 3 GRADUATE 1 și 2 cu gantenerumab administrat subcutanat, titrat până la doze mari. Ambele studii au început să se înscrie.,
Lilly Anti-Piroglutamat Aß Anticorpi Indeparteaza Placa de Repede
Rapid de Îndepărtare.
scanează amiloid de la trei pacienți care iau N3pG. Linia de bază (rândul de sus), trei luni (mijloc) și șase luni (partea de jos). Citirile date în SUVR / centiloizi; numerele roșii sunt sub cutoff pentru pozitivitate.
rezultatele pentru Eli Lilly N3pG sunt similare. Acest anticorp mai nou vizează o formă piroglutamată de Aß care este deosebit de predispusă la agregare și se găsește mai ales în plăci., Ca și în cazul altor anticorpi, administrarea inițială a Lilly s-a dovedit a fi prea timidă. În faza 1, numai cea mai mare doză utilizată, 10 mg/kg, a produs o expunere semnificativă a creierului. La această doză, amiloidul cerebral a scăzut cu aproximativ 44 centiloid, fără aproape nicio arie. Dar a fost o captură. Majoritatea participanților au făcut anticorpi anti-medicament, iar șase din 37 au avut o reacție de perfuzie (Conferința de știri august 2016). acest lucru a determinat-o pe Lilly să exploreze siguranța și imunogenitatea dozelor mai mari, iar în Chicago, Fleisher a prezentat date intermediare din acest studiu de fază 1B în desfășurare., Cei 58 de participanți au ad prodromal până la moderat și variază în jurul vârstei de 73 de ani cu un scor MMSE de 21. Aproximativ trei sferturi poartă o alelă APOE4, iar centiloidul mediu de bază a fost 104.
studiul testează trei regimuri de dozare. Într-una, participanții primesc o singură doză de 10, 20 sau 40 mg/kg. În al doilea rând, primesc 10 mg/kg la fiecare două săptămâni timp de 24 de săptămâni. Al treilea este un program de dozare cronică de 10 sau 20 mg/kg în fiecare lună timp de 16 luni sau până când scanarea amiloidă a participantului devine negativă., Fiecare schemă de dozare include nouă până la 12 participanți randomizați 3:1 la medicament sau placebo, cu excepția dozei unice de 40 mg/kg, care are doar doi participanți. Pe lângă evaluarea regulată a anticorpilor anti-medicament, scanările amiloide și RMN se întâmplă trimestrial și testarea cognitivă la fiecare șase luni.Fleisher a raportat publicului AAIC că încărcarea plăcii scade chiar și după o singură doză de anticorp și se stabilizează la noul nivel în timpul urmăririi. Dozele mai mari au o reducere mai mare, cea mai mare până în prezent fiind o scădere medie de 70 centiloid cu șase luni de 20 mg/kg., În acest grup cu cea mai mare doză, trei din șase pacienți au devenit amiloid-negativi până acum, a spus Fleisher. El a adăugat că nu toată lumea a răspuns la doze cronice de 10 mg/kg, dar toți au răspuns la 20 mg/kg.din păcate, Lilly a văzut și mai multă arie la doze mai mari. Aproximativ un sfert dintre participanții dozați au dezvoltat ARIA-E. două persoane au raportat simptome precum dureri de cap, confuzie și somnolență, care au dispărut după oprirea dozării. Spre deosebire de primul studiu, doar un participant a prezentat o erupție cutanată la locul perfuziei și numai la prima doză., Ca și înainte, cu toate acestea, aproape toți pacienții au făcut anticorpi anti-medicament. Acestea nu au provocat până acum efecte secundare aparente. Ei nu au afectat nici eficacitatea Np3G, cu excepția unui pacient ale cărui celule B au pompat cantități masive de anticorpi, mai mult de 100.000 pe moleculă de medicament. Cercetătorii au oprit tratamentul la acest participant, precum și la altul cu microhemoragie și la 11 cu ARIA-E. Lilly monitorizează îndeaproape toți participanții timp de 18 luni.,
în timp ce acest studiu este în desfășurare, Lilly a avansat N3pG la faza 2, Unde este testat în combinație cu inhibitorul bace al Lilly LY3202626. Numit TRAILBLAZER, acest studiu este primul care a testat o combinație de terapii de modificare a bolii pentru AD, a spus Michael Irizarry de la Lilly la AAIC. Procesul se înscrie în prezent, vizând 375 de participanți cu AD simptomatic precoce. Acestea vor fi împărțite în mod egal între trei brațe. Un braț va primi placebo, un alt N3pG, iar al treilea atât n3pg, cât și inhibitorul BACE., Obiectivul final principal va fi scala integrată de evaluare a bolii Alzheimer (Iadrs) dezvoltată de Lilly, cu ADAS-Cog, CDR, MMSE și ADCS iADL ca rezultate secundare. Cercetătorii vor analiza, de asemenea, RMN volumetric, PET amiloid și tau PET, precum și siguranța și tolerabilitatea.
în Special, procesul se va inscrie numai persoane a căror neurofibrillary incurca acumularea cade într-un low-medium range definit ca un SUVR de 1,15 la 1.36 de flortaucipir animale de COMPANIE., Acest lucru este pentru că oamenii cu mai puțin tau decât cea mai mică întrerupere a arăta pic de declin cognitiv peste unul sau doi ani, în timp ce persoanele cu mai multe tau decât partea superioară cutoff ar putea fi prea avansat o etapă pentru a beneficia în continuare de un anti-amiloid tratament. Stratificarea participanților la studiile anterioare prin semnalul lor tau PET a arătat o corespondență strânsă între patologia tau la momentul inițial și rata ulterioară de declin cognitiv, a remarcat Irizarry.- Madolyn Bowman Rogers.,itations
- Gantenerumab
- Donanemab
- LY3202626
Alte Citări
- N3pG
Externe Citări
- ABSOLVENT 1
- 2
- deschizatoare de drumuri
bibliografie
News
- Pe Țintă: Crenezumab Reduce Aß Oligomeri în LCR 31 Iulie 2018
- Uman ApoE Anticorpi Nips Mouse-Amiloid în Fașă 5 Aprilie 2018
- Sfârșitul EXPEDIȚIEI: Solanezumab Rezultatele Publicat 24 Ian 2018
- Anti-Amiloid Conducte de Droguri Prezinta Nici un Semn de Uscare 12 Mai 2017