Publicat: aprilie 1999
Potențial Grave Efecte Adverse ale Carbamazepinei: Discrazii Sanguine și Erupții pe Piele
Medicul Update 18: 32-36
aprilie 1999
Medsafe Echipa Editorială
Centrul de Reacții Adverse Monitorizare a primit recent 3 rapoarte de reacții adverse grave cu carbamazepina: severe, icter colestatic, sindrom Stevens-Johnson, și multiorgan de hipersensibilitate cu insuficiență hepatică fulminantă, care duce la moarte.,
trei studii de incidență publicate au investigat frecvența și gravitatea reacțiilor cutanate sau hematologice asociate cu carbamazepina. Erupțiile cutanate au apărut la aproximativ 10% dintre pacienți. Majoritatea au apărut în primele 2 săptămâni de tratament și au fost ușoare. În fiecare din cele 2 studii, un pacient a dezvoltat o reacție gravă – eritem multiform și, respectiv, sindrom Stevens-Johnson.
discraziile sanguine (leucopenie moderată și severă și 1 caz de trombocitopenie) au apărut cu o incidență de 2%, cu modificări ușoare detectate la până la 30% dintre pacienți., Majoritatea cazurilor s-au dezvoltat în prima lună de tratament.
pentru a reduce riscul de efecte adverse grave, trebuie efectuat un ecran de sânge și un examen fizic în primele 4-6 săptămâni de tratament și repetat acolo unde există motive clinice de îngrijorare. Carbamazepina trebuie întreruptă sau doza trebuie redusă dacă numărul de leucocite scade sub 3000/mm3 sau numărul de neutrofile sub 1000/mm3.,
raportări de reacții hematologice, cutanate și hepatice severe
Centrul de monitorizare a reacțiilor Adverse (CARM) a primit recent trei raportări de reacții adverse grave asociate cu carbamazepină. Carbamazepina a fost inițial aprobată acum 30 de ani pentru utilizare ca anticonvulsivant, dar acum este utilizată și ca stabilizator de dispoziție și în tratamentul durerii cronice. Comitetul pentru reacții Adverse la medicamente a pus sub semnul întrebării dacă profilul reacțiilor adverse la carbamazepină a fost luat în considerare în mod adecvat atunci când a fost utilizat în aceste ultime afecțiuni.,primul caz a fost de icter colestatic la o femeie de 48 de ani tratată cu carbamazepină, amitriptilină și dihidrocodeină pentru dureri cronice. Tratamentul cu carbamazepină a fost inițiat cu o lună înainte de apariția simptomelor icterului colestatic, care au inclus erupții cutanate, scăderea apetitului alimentar, greață, icter și febră. Investigațiile pentru cauze infecțioase au fost negative. De vârf ale testelor funcției hepatice au fost bilirubina 495 µmol/L (normal 2-14 µmol/L), fosfataza alcalină 879 UI/L (40-130 UI/L) și gamma-glutamil transferazei 499 UI/L (1-35 UI/L)., Recuperarea a urmat retragerea carbamazepinei și tratamentul cu prednison.cel de-al doilea caz a fost de sindrom Stevens-Johnson la un bărbat de 72 de ani tratat cu carbamazepină timp de 3 săptămâni pentru convulsii. Simptomele au apărut la 7 zile după întreruperea tratamentului cu carbamazepină și au indicat hipersensibilitate multiorganică, incluzând erupții cutanate generalizate, tumefiere, hepatită colestatică, trombocitopenie și nefrită. Pacientul sa recuperat după o lună.cel de-al treilea caz a fost fatal și a implicat, de asemenea, hipersensibilitate multiorganică., Pacientul a fost un băiat de 9 ani care a luat valproat de sodiu timp de 4, 5 luni și carbamazepină timp de 2, 5 săptămâni când s-au dezvoltat simptomele. A avut o erupție morbiliformă, splenomegalie, conjunctivită, faringotonsilită purulentă și limfadenopatie. Ulterior, a apărut insuficiență hepatică fulminantă și a decedat din cauza encefalopatiei hepatice în ciuda transplantului hepatic.
baza de date OMS deține un număr semnificativ de rapoarte de discrazie sanguină gravă și reacții cutanate cu carbamazepină., În februarie 1999, la CARE baza de date deținute 208 rapoarte de agranulocitoză, 306 de granulocitopenie, 126 de anemie aplastică, 227 de eritem multiform, 544 de sindrom Stevens-Johnson și 168 de necroliză epidermică toxică dintr-un total de aproximativ 32 000 de rapoarte de reacții adverse cu carbamazepină. În plus, OMS a colectat 39 de rapoarte de insuficiență hepatică.
frecvența erupțiilor cutanate de aprox. 10%; în general ușoare
au fost efectuate trei studii utile de incidență pentru a estima frecvența și gravitatea erupțiilor cutanate sau a discraziilor sanguine cu carbamazepină., Primul studiu1 a inclus 335 de copii cu epilepsie tratați cu carbamazepină. Frecvența erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 9,9% (33 copii), copiii mai mici având o frecvență mai mică (5,0% pentru cei sub 6 ani).tipurile de erupții cutanate au fost următoarele: eritem urticarie (n = 7), exantem miliar (13), erupție papulară pătată (11), purpură trombocitopenică (3) și sindrom Stevens-Johnson (2). Unul dintre pacienții care au dezvoltat sindrom Stevens-Johnson a prezentat inițial exantem miliar care a progresat până la o reacție mai gravă la continuarea tratamentului cu carbamazepină.,
cele Mai multe erupții cutanate dezvoltat în termen de 2 săptămâni & rezolvat 2 săptămâni după întreruperea
pielea erupții cutanate dezvoltate după 8 si 60 de zile, cu 88% dintre ei apare în termen de 15 zile de la începerea tratamentului. La 2 pacienți, erupția cutanată a fost ușoară și s-a remis în ciuda continuării tratamentului cu carbamazepină. Ceilalți 31 de pacienți au fost trecuți la un anticonvulsivant alternativ cu dispariția erupției cutanate în 1-14 zile. Trei pacienți au fost reluați cu carbamazepină la o doză mai mică, cu reapariția erupțiilor cutanate., Efectele hematologice (leucopenie, eozinofilie, trombocitopenie) și hepatice au apărut fiecare în 30% din cazuri, dar niciun pacient nu a manifestat icter clinic.un alt studiu2 a investigat incidența erupțiilor cutanate cu carbamazepină la un grup de 113 pacienți psihiatrici adulți. Un total de 13 pacienți (11, 5%) au prezentat erupții cutanate după o medie de 12 (interval 9-83) zile. Vârsta medie și doza de carbamazepină nu au fost semnificativ diferite între cele cu sau fără erupții cutanate., Tipurile de erupții cutanate au fost următoarele: eritem multiform (1), macular (2), maculopapular (4), maculopapular cu urticarie (2), maculopapular cu pustule (1) și slab descris (3). Doar 2 pacienți au prezentat erupții cutanate generalizate. Trei pacienți, inclusiv pacientul cu eritem multiform, au dezvoltat un grup de simptome, inclusiv febră, mialgie, prurit, cefalee și limfadenopatie. Au fost necesare 5 săptămâni după întreruperea tratamentului pentru ca eritemul multiform să se remită, dar remiterea a fost mult mai rapidă la alți pacienți (≤ 13 zile).,
frecvența discraziilor sanguine 2%; în mare parte ușoare
Un al treilea studiu3 a fost mult mai mare și s-a concentrat pe discraziile sanguine. Acest studiu a inclus 977 pacienți internați tratați cu carbamazepină, 1251 cu valproat de sodiu și 65 cu ambele medicamente simultan, comparativ cu 1031 pacienți care au luat desipramină sau imipramină. Douăzeci și cinci de pacienți care au luat anticonvulsivante au dezvoltat leucopenie moderată (WBC 3000-4000/mm3) sau severă (< 3000/mm3). Ratele de apariție au fost de 2% pentru carbamazepină, 0, 4% pentru valproat de sodiu, 1, 5% pentru ambele medicamente în uz combinat și 0.,3% pentru cele două antidepresive triciclice. În plus, a existat un caz de trombocitopenie semnificativă (trombocite < 100000/mm3) cu carbamazepină. 75% din cazurile de leucopenie cu carbamazepină au apărut în decurs de 30 de zile de la inițierea tratamentului, dar 2 au apărut după puțin peste 100 de zile. Recuperarea după retragerea carbamazepina a avut loc după 2-14 zile (în medie de 6,5 zile), dar la unii pacienți carbamazepina a fost continuat cu rezoluție de leucopenie. Șase pacienți au fost trecuți la valproat fără recurența leucopeniei., Nu s-a menționat nicio erupție cutanată în acest studiu.
monitorizarea hematologică poate reduce riscul de reacții grave
Din aceste studii, frecvența erupțiilor cutanate tranzitorii la carbamazepină pare să fie de aproximativ 10%, cu rate mai mici observate la copiii mici. Erupția severă este rară, poate în jur de 0, 5%. Erupțiile sunt de obicei de debut precoce (1-2 săptămâni) și par a fi alergice în caracter. Până în prezent nu a fost posibilă identificarea predictorilor (de ex., natura erupțiilor cutanate sau a parametrilor hematologici) pentru erupțiile cutanate care vor evolua spre evenimente severe și care pun viața în pericol, însoțite, probabil, de supresia măduvei osoase și implicarea multiorganelor. Într-adevăr, în unele cazuri, tratamentul continuu a fost sigur. În studiile de față este posibil ca erupțiile să nu progreseze în condiții grave din cauza nivelului ridicat de monitorizare.discraziile de sânge apar în aproximativ 2% din cazuri. Acestea sunt cel mai adesea leucopenie tranzitorie, care dispare odată cu continuarea tratamentului, dar unele cazuri pot progresa spre supresia gravă a măduvei osoase., Sensibilitatea încrucișată cu alte anticonvulsivante nu este norma, deși poate apărea, în special atunci când evenimentul este sever și include implicarea multiorgan.4 o abordare pragmatică a riscului de discrazie gravă a sângelui este efectuarea unui ecran de sânge în primele 4-6 săptămâni de tratament, de preferință la aproximativ 4 săptămâni, și efectuarea unui test repetat dacă există motive clinice de îngrijorare. O vigilență mai mare poate fi adecvată la cei cu hipersensibilitate la medicament anterior sau număr scăzut de sânge înainte de tratament., Carbamazepina trebuie întreruptă5 sau doza trebuie scăzută dacă numărul de leucocite scade sub 3000/mm3 sau numărul de neutrofile sub 1000/mm3.carbamazepina este, de asemenea, asociată cu efecte asupra SNC, inclusiv amețeli, cefalee, ataxie, somnolență, oboseală și diplopie și efecte gastro-intestinale, în special greață și vărsături.6 aceste efecte apar adesea la începutul tratamentului și dispar în câteva zile, cu continuarea tratamentului sau reducerea dozei., Carbamazepina poate provoca, de asemenea, hiponatremie și scăderea osmolalității plasmatice printr-un efect asemănător hormonului anti-diuretic, ducând la letargie, vărsături, cefalee, confuzie mentală și anomalii neurologice.carbamazepina este un medicament relativ sigur, în ciuda tendinței sale de a provoca discrazii sanguine grave și care pun viața în pericol și supresia măduvei osoase. Riscul acestora poate fi redus prin monitorizarea hematologică și examinarea fizică a pacienților în primele 4-6 săptămâni.Konishi T, Naganuma Y, Hongo K, Murakami M, Yamatani m, Okada T., Carbamazepine-induced skin rash in children with epilepsy.Eur J Pediatr 1993;152:605-8.