rezumat
exercițiul fizic accelerează mobilizarea acizilor grași liberi din adipocitele albe pentru a furniza combustibil pentru energie. Acest lucru se întâmplă în mai multe țesuturi și ajută la reglarea unei stări metabolice a întregului corp. În aceste condiții, hidroliza triacilglicerolului (TG) care se găsește în adipocitele albe este cunoscută a fi mărită prin activarea acestor evenimente lipolitice, care este denumită „Cascada lipolitică.,”Într-adevăr, dovezile au arătat că răspunsurile lipolitice din adipocitele albe sunt reglate prin formarea continuă a exercițiilor (ET) prin modificările adaptive ale moleculelor care constituie Cascada lipolitică. În ultimele decenii, au fost identificate multe molecule legate de lipoliză. De remarcat, descoperirea unei noi lipaze, cunoscută sub numele de lipază de trigliceride adipoase, a redefinit conceptele existente ale hidrolizei dependente de lipază sensibilă la hormoni a TG În adipocitele albe., Această revizuire prezintă modificările moleculelor lipolitice ale adipocitelor albe care rezultă din ET, care include reglarea moleculară a lipazelor TG prin cascada lipolitică.
1. Introducere
obezitatea, care rezultă din aportul de energie care depășește cheltuielile cu energia, este o problemă majoră de sănătate globală nu numai în țările dezvoltate (lumea occidentală), ci și în țările cu venituri mici și medii (țările mai puțin dezvoltate) ., Alb adipocite sunt capabile de a stoca excesul de energie ca triacilglicerol (TG), și ele joacă un rol cheie în metabolismul energetic prin furnizarea de acizi grași liberi (FFA) și glicerol prin hidroliza TG. Inducerea lipolizei, precum și inhibarea sintezei TG În adipocitele albe, au fost considerate o țintă a terapiei pentru prevenirea și ameliorarea obezității și a tulburărilor asociate acesteia., Prin urmare, clarificarea mecanismelor care stau la baza exercitii fizice induse de alterarea lipolitice molecule în alb adipocite ar fi utile pentru a stabili o nouă metodă de terapie exercițiu precum și pentru înțelegerea biologică sensuri ale lipolitice evenimente în sine.această elucidare a lipolizei a demonstrat modul în care acumularea ectopică a lipidelor în mușchii scheletici și ficat este strâns asociată cu sindromul de rezistență la insulină și diabetul zaharat ., În special, se știe că fluxul de acizi grași musculari joacă un rol esențial în dezvoltarea anomaliilor metabolismului energetic muscular și al întregului corp , demonstrând că o creștere a consumului de lipide intramusculare prin β-oxidarea mitocondrială ar fi benefică pentru prevenirea tulburărilor legate de obezitate. Într-adevăr, în studiile anterioare, sa demonstrat că ET crește utilizarea metabolică a lipidelor atât la oamenii sănătoși, cât și la cei obezi și reduce stocarea lipidelor în ficat ., În plus, se pare că ȘI-a indus pierderea absolută conținutul de lipide în alb adipocite în sine are un efect pozitiv asupra reducerii nivelului de redistribuire a lipidelor în alte țesuturi printr-o atenuare de substrat sintetic conținut, care este, FFA și glicerol. Astfel, ET ar fi un instrument foarte eficient pentru reducerea acumulării ectopice de grăsime și/sau creșterea hidrolizei TG În adipocitele albe.,
mecanismele moleculare de fond al sistemului lipoliza în adipocite albe sunt cunoscute a fi reglementată în principal prin ierarhic activarea lipolitice cascadă, care este modificat prin ambele un α – și β-AR-tabăra sistem de producție, astfel distal exercitând o trecere la hidrolitice acțiunea lipazelor. Stimularea acestor două ARs induce efecte opuse: α-antilipolitic și β-lipolitic (detaliile sunt descrise în secțiunea următoare)., De remarcat, sa demonstrat că activarea completă a lipolizei în adipocitele albe se obține numai atunci când catecolaminele au fost în prezența antagonistului an-AR la om, deși nu există modificări observate la rozătoare . Această componentă antilipolitică care contracarează lipoliza mediată de β-AR a fost bine cunoscută sub numele de „echilibrul β-adrenergic” . Pe de altă parte, Arner și colegii au arătat că-ARs modulează lipoliza în repaus, în timp ce β-ARs modulează lipoliza în timpul exercițiilor fizice, chiar dacă echilibrul β-adrenergic există în adipocitele albe umane., În plus, s-a demonstrat că numărul de-ARs la jerboa, dormouse și șobolan este mai mic decât cel la om , sugerând că lipoliza indusă de catecolamine la rozătoare, care au un număr scăzut de-ARs, este reglată prin modificarea funcției β-lipolitice. Prin urmare, experimentele care utilizează jerboa, dormouse și rat ar fi utile pentru elucidarea modificărilor moleculare induse de exerciții fizice în moleculele lipolitice din adipocitele albe umane, deoarece-ars modulează răspunsul lipolitic în timpul exercițiilor fizice la om ., S-a acceptat pe scară largă că et facilitează lipoliza stimulată de hormoni în adipocitele albe la mamifere . Cu toate acestea, efectele ET pe ambele molecular comportament și pe nivelurile de expresie ale lipolitice molecule în alb adipocitelor rămâne a fi piese lipsă din puzzle, deși dovezi recente au identificat noi cât și lipolitice lipaza cofactori: adipos trigliceride lipaza (ATGL) , PAT de familie proteine , comparativ de identificare a genelor-58 (CGI-58) , și lipotransin .,scopul acestei revizuiri este de a spori faptul că formarea de exerciții fizice (ET) a indus modificări ale moleculelor lipolitice prin intermediul β-AR, exprimate în mod obișnuit în adipocitele albe ale omului și rozătoarelor. Rezultatele introduse ale acestei revizuiri sunt amestecate cu cele obținute de la animale umane și experimentale. Cu toate acestea, luarea în considerare a acestui punct de vedere pare să permită o aprofundare a înțelegerii evenimentelor lipolitice în celulele grase albe prin ET, deoarece modificările adaptive induse de ET ale moleculelor lipolitice din adipocitele albe sunt un mecanism universal la speciile de mamifere., Împreună, în primul rând, sunt prezentate mecanismele cunoscute în prezent ale cascadei lipolitice și comportamentul molecular al lipazelor și cofactorilor. Apoi, atenția este concentrată asupra modificărilor adaptive induse de et ale moleculelor lipolitice, care au fost obținute în principal din studiile noastre privind adipocitele albe.
2. Structura de bază a cascadei lipolitice în adipocitele albe
lipoliza în adipocitele albe este reglată de un fenomen multilateral care este supus în primul rând unor controale temporale distincte, cum ar fi stimularea hormonală prin catecolamine., Activarea hormonală a lipolizei în adipocite este mediată printr-un proces tradițional de transducție a semnalului dependent de cAMP [Figura 1 (a)]. Stimularea receptorii cuplați cu proteine G (GPCRs), care este, -, -, și -adrenergici (beta-ARs), induce o modificare conformațională în Ga subunitate de heterotrimeric G proteine (Gaßy) care duce la PIB-ul de presă și de legare a GTP. Gazul activat duce la activarea adenilil ciclazei (AC) și la producerea cAMP., Cu toate acestea, stimularea GPC, adică-receptorul adrenergic, receptorul adenozinei și receptorul prostaglandinei E2 , care stimulează Gai, determină inactivarea AC și reduce producția de cAMP, rezultând o atenuare a răspunsului lipolitic. În plus, insulina atenuează producția intracelulară de cAMP prin creșterea activității fosfodiesterazei-3b (PDE-3b), care schimbă cAMP în AMP prin activarea protein kinazei B/AKT (Figura 1(B))., Creșterea cAMP intracelular nivel phosphorylates și activează cAMP-dependente protein kinaza a (PKA) și, ulterior, phosphorylates hormon-sensibile lipaza (HSL); este bine cunoscut faptul că fosforilarea HSL la Ser563, Ser659, și Ser660, de cAMP-dependente de proteine kinaza a (PKA), îmbunătățește activitatea enzimatică și că extracelular reglementate kinazei (ERK) induce fosforilarea HSL la Ser600 în 3T3-L1 adipocite , deși nu există studii care susțin această rezultat în principal de mamifere alb adipocite., HSL fosforilat activează hidroliza TG în adipocite prin translocarea HSL de la citoplasmă la suprafața picăturilor lipidice . Pe de altă parte , un efect inhibitor al insulinei a fost raportat asupra activității HSL, iar protein kinaza activată AMP (AMPK) atenuează activitatea HSL printr-o creștere a fosforilării sale la Ser565 .,
(a)
(b)
(a)
(b)
3. Regulamentul de Lipoliza prin Acțiunea Coordonată a Lipazelor și Cofactori
descoperirea perilipin 1 dovada de cofactori care există în citoplasmă și lipide picături de suprafață ., Perilipin 1 este membru fondator al perilipin, adipophilin, și TIP47 familiei (denumit PAT/perilipin familie de proteine) de picături de lipide acoperite cu proteine și este exprimat mai ales în tesutul adipos alb, unde paltoane picaturi de lipide, și în steroidogene țesut . Perilipin 1 are cât mai multe de șase fosforilarea site-uri (Ser81, Ser222, Ser276, Ser433, Ser492, și Ser517) în adipocite prin PKA ., Mai multe studii au raportat că perilipin 1 este multifuncțional și este capabil de a reduce lipoliza bazala prin combinarea HSL cu picaturi de lipide pentru a forma o barieră și promovează lipoliza circulație a perilipin 1 departe de picături de grăsime prin lipaza-dependente și independente de mecanisme . Mai mult decât atât, CGI-58, de asemenea, cunoscut sub numele α/β hidrolază domeniu-care conțin proteine 5 (ABHD5), a fost de găsit pentru a crește TG hidrolază activitatea de ATGL din cauza la o interacțiune directă cu ATGL proteine ., CGI-58, de asemenea, are capacitatea de a fi asociat cu perilipin 1 , demonstrând că localizări de ambele perilipin 1 și CGI-58 central implicate în organizarea și regulamentul de lipolitice efectoare interacțiuni în ambele bazale și hormon-a stimulat membre. Schema consensului conceptual este descrisă mai jos (Figura 3). În condiții bazale, CGI-58 localizează pe lipidic picături de suprafețe cu perilipin 1, deși ATGL există predominant în citoplasmă , rezultând o atenuare de interacțiunea dintre ATGL cu CGI-58 ., HSL este, de asemenea, localizat în întregime în citoplasmă, unde este nefosforilat și îndepărtat din picăturile lipidice, reducând astfel activitatea de hidroliză a TG în adipocite . În contrast, hormonale activarea β-ARs-PKA provoacă asociere de CGI-58 cu ATGL în fragmentate picături lipidice în urma rapidă, în câteva minute, de disociere de PKA-fosforilat perilipin 1 la Ser517 și CGI-58 ., În acest timp, PKA promovează fosforilarea și translocare de fosforilată HSL la Ser659 și Ser660 din citoplasmă la picaturi de lipide , și, la rândul său, perilipin 1 acționează ca o schelă de proteine pentru a lega HSL cu picaturi de lipide , ceea ce duce la un stimulent de maximă lipolitice răspuns. Astfel, evenimentele de modificare serială a moleculelor lipolitice, care susțin localizarea lipazelor, ar juca un rol critic în modificarea adaptivă a răspunsului lipolitic în adipocitele albe prin exerciții fizice.,
(a) Basal and inactivated conditions
(b) Hormone-activated conditions
(a) Basal and inactivated conditions
(b) Hormone-activated conditions
4. Efectul de ET pe Numărul de β-ARs, Care Este Primul Pas în procesul de Mobilizare a Lipolitice Cascadă
după Cum sa menționat în secțiunile de mai sus, stimularea β-ARs-AC sistem în alb adipocite, duce la o schimbare în intracelulare a cAMP de producție și în activarea ulterioară a PKA., Astfel, o creștere a numărului de β-ARs, care sunt exprimate pe suprafețele celulare, ar fi de așteptat să joace un rol-cheie în upregulation de lipoliza, care este cauzată de ET. Cu toate acestea, în ET, există o cantitate mică de dovezi care indică nicio modificare a numărului de β-ARs , care sunt măsurate prin liganzi hidrofobi, comparativ cu adipocitele primare ale șobolanilor de control sedentari., Mai mult , investigarea folosind liganzi hidrofili a demonstrat că nivelul β-ARs pe suprafețele celulare este scăzut semnificativ datorită ET la șobolan, indicând faptul că nivelul β-ars de către ET, cel puțin parțial, ar putea fi internalizat în citoplasmă, mai degrabă decât să fie crescut pe suprafețele celulare. În plus, la șobolan, sa demonstrat că creșterea cuplajului β-ARs-AC este observată în adipocitele albe din ET ., Aceste rezultate indică faptul că o creștere indusă de ET a lipolizei nu depinde de numărul de β-ARs, ci mai degrabă de creșterea eficienței de asociere a proteinelor β-ars și Gs. Astfel, o creștere indusă de et a lipolizei ar putea fi mediată de o modificare adaptivă în post β-ARs.sub ET, expunerea repetată a unor niveluri ridicate de catecolamine plasmatice în timpul perioadelor de exerciții zilnice ar putea fi probabil să declanșeze reglarea în jos și să schimbe localizarea β-ARs în citoplasmă în adipocitele albe., Unele studii foarte elegante efectuate de Shenoy și colegii au arătat că-ARs au un ciclu funcțional de rulare de la suprafața celulară la citosol prin ubiquitinare într-o manieră dependentă de doză de catecolamină. De remarcat, schimbarea adaptivă a adipocitelor ca răspuns la ET pare a fi rezultatul efectului integrativ al crizelor de exerciții acute. Prin urmare, o înțelegere a evenimentelor acute de trafic induse de exerciții fizice ale-AR ar sprijini clarificarea moderării adaptive a β-ARs de către ET., La șobolan primar epididimal adipocite, rezultatele noastre obținute de acută exercițiu a demonstrat că localizarea -ARs de pe suprafața celulelor a fost stimulată de cel puțin 3 ore după exercițiu cu grad redus de interacțiune de β-a arestat pe 2 și -AR, întrucât s-a revenit la sedentari niveluri de control de 24 de ore după exercițiu (Figura 4). Pierderea combinației de β-arestină 2 și-AR a dus la o reducere a ubicitinării in-AR, ceea ce a atenuat astfel internalizarea-ARs în citoplasmă. Cu toate acestea, internalized-ARs au fost capabile de reciclare rapidă pe suprafața celulei ., Împreună, cifra de afaceri a-ARs care a fost indusă de fiecare exercițiu ar fi putut fi rezultatul nivelurilor reduse de-ARs pe suprafețele celulare prin ET, deoarece, în acest caz, nu au existat modificări ale cantității totale de β-AR (Figura 4).
5. Modificarea adaptivă a proteinelor G prin exerciții fizice obișnuite
se știe că atât subunitatea α a proteinei GS (Gsa), cât și subunitatea α a proteinei GI (Gia), care sunt disociate de subunitățile β și γ prin stimularea α – și β-ARs, joacă roluri cheie în acțiunea sinergică a AC în adipocitele albe., ET a provocat o creștere semnificativă a activității AC a adipocitelor albe de șobolan , însoțită de o scădere a nivelurilor de proteină Gia, dar nu a provocat nicio modificare a nivelurilor de proteine Gsa în adipocitele albe de șobolan . Mai mult, ET a scăzut semnificativ nivelurile de proteină Gia2, care inhibă predominant activitatea AC, în adipocitele albe de șobolan și în insulele pancreatice de șobolan . Aceste rezultate indică faptul că et reglează pozitiv sistemele de transducție a semnalului prin inhibarea funcției Gia în celulele adipoase, ceea ce duce la activarea AC., Cu toate acestea, mecanismul(mecanismele) prin care ET induce reglarea în jos a proteinei Gia2 nu este cunoscut. În studiul nostru anterior, acute exercițiu tranzitor subexprimate nivelurile de Gia2 proteine de cel puțin 3 ore după exercițiu prin ubiquitin-proteasomal degradarea utilajelor în șobolan alb adipocite (Figura 5), ceea ce sugerează posibilitatea ca downregulation de Gia2 proteine de ET ar putea fi, de asemenea, asociate cu exercita acute induse de proteoliza acțiune, pentru că ET este adesea definit de repetarea unor crize acute de exercițiu., Într-adevăr, se știe că promovarea sistemului ubiquitin-proteazom este dependentă de ATP intracelular, care este produs în mai multe celule în timpul exercițiilor fizice . Mai mult, nivelurile de MuRF-1, o ligază E3 specifică mușchilor, sunt reduse de ET la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică . Astfel, în ET, vizibil efectul de a exercita în producerea de energie celulară și selectivă transcripțional sisteme ar putea fi una dintre cauzele pentru downregulation de Gia2 proteine în alb adipocite (Figura 5). O astfel de concluzie necesită însă studii suplimentare.,
6., Manipularea moleculelor lipolitice prin exerciții fizice pentru a furniza energie
o înțelegere a mecanismelor de reglementare care stau la baza lipolizei bazale și stimulate de hormoni în adipocite a evoluat în ultimii ani. Cu toate acestea, se știe puțin despre efectul ET asupra comportamentului molecular al proteinelor lipolitice, adică perilipin 1 și CGI-58, în adipocitele albe., La șobolan, studiile ET nu au arătat nicio modificare a acumulării intracelulare a cAMP în adipocitele albe în comparație cu un control sedentar , sugerând posibilitatea ca comportamentul molecular al proteinelor lipolitice, care apar în celulă, să joace un rol cheie în creșterea indusă de He a răspunsului lipolitic., Într-adevăr, studiul nostru anterior a indicat că adipocite albe obținute de la ET rat a spori nivelurile de subunități catalitice de PKA proteine și valoarea PKA-ancorarea proteine 150 (AKAP150), care promovează legarea de PKA și substratul său, cu activare de ambele PKA și HSL în picături lipidice fracțiune de adipocite omogenat . Aceste rezultate ar explica fenomenele prin care ancorarea indusă de ET a AKAP150 la PKA sporește magnitudinea semnalizării cAMP în adipocitele albe, chiar dacă acumulările de camp intracelular nu reușesc să crească ca urmare a ET., La șobolan, nivelurile de HSL în adipocite sunt raportate de ET în ciuda obezității sau a circumstanțelor normale la un individ , sugerând că acțiunea de îmbunătățire mediată de AKAP150 a PKA provoacă cu ușurință interacțiunea PKA cu HSL, activând astfel fosforilarea HSL în spațiul citoplasmatic. Cu toate acestea, în adipocitele albe de șobolan, fosforilarea HSL prin exerciții acute este însoțită de o creștere a producției camp intracelulare . Astfel, modificarea funcțională în AKAP150 ar putea juca un rol critic în augmentarea adaptivă a răspunsurilor lipolitice de către ET în adipocitele albe.,
Alsted și colegii săi au fost primii pentru a raporta că nivelurile de ATGL proteine sunt crescut în mod semnificativ în om musculare scheletice de ET , deși țesutul adipos este folosit pentru a identifica ATGL . Este demn de remarcat faptul că eliminarea ATGL la șoareci afecteaza exercitarea și că ATGL knock-out soareci arata nici o creștere în circulant FFA niveluri în timpul exercițiului , ceea ce sugerează că o modificare moleculara în ATGL, precum și HSL, joacă un rol important în furnizarea de FFA din adipocite albe în timpul exercițiilor fizice drept combustibil pentru metabolismul., Până în prezent, însă, se știe puțin despre efectul ET asupra modificărilor moleculare ale ATGL în adipocitele albe. Recent, la șobolan, s-a demonstrat că arnm, nivelurile de proteine de ATGL, și HSL toate proteinele sunt supraexprimate de ET și că ADN-obligatorii activități de factorul de proliferare receptorul activat de-γ 2 (PPAR-γ2) sunt strâns asociate cu ET-induse upregulation de ATGL . În aceste condiții, legarea CGI-58 la ATGL a fost semnificativ crescută pe picăturile lipidice cu disocieri de CGI-58 și perilipin 1., Aceste rezultate indică faptul că accelerarea indusă de ET a răspunsurilor lipolitice este, cel puțin parțial, mediată de hiperfuncția proteinei nou sintetizate prin activarea transcripțională a ATGL. Între timp, nu există nici o dovadă ca să fie PKA-mediată fosforilarea ATGL este implicată în hidroliza TG de ET, deși cel puțin un studiu anterior a demonstrat că creșterea fosforilării ATGL la Ser406, un PKA mediate de fosforilare site-ul, timpul, atât de post și moderată singur crize de exercițiu este asociat cu o ridicată rată de lipoliza la șoareci ., În studiul nostru pilot, ET a arătat niveluri mai ridicate de atgl fosforilat comparativ cu controlul sedentar la adipocitele albe epididimale de șobolan (date nepublicate). Aceste rezultate sugerează posibilitatea ca ET ar putea duce la o fosforilare-a provocat modificare conformațională în structuri proteice de ATGL, care ar putea duce la o hypercombination de CGI-58 pe picaturi de lipide , sporind astfel lipolitice răspunsuri la șobolan alb adipocite., În concluzie, mai multe rezultate au indicat faptul că localizarea și/sau fosforilarea lipolitice molecule, cum ar fi perilipin 1, CGI-58, HSL, si ATGL, are o funcție centrală în ET induse de adaptare modificare de lipoliza în adipocite albe și că AKAP150 activarea mediată de PKA, de asemenea, joacă un rol-cheie în acest mecanism (Figura 6).
7., Concluzie
este bine documentat faptul că exercițiul de intensitate moderată accelerează răspunsurile lipolitice în adipocitele albe umane . În acest review, studiile arată atât ET și exercita acute de lumină de intensitate moderată a indicat că, de intensitate moderată de ET în mod clar provoacă un accesoriu de lipoliza în adipocite albe cu o orchestră modificare în lipolitice molecule într-o manieră pozitivă. Cu toate acestea, se știe puțin despre comportamentul indus de efort de intensitate ridicată a moleculelor lipolitice în adipocitele albe până acum. Sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica acest punct.,o clarificare a modificărilor moleculare induse de HE într-o cascadă lipolitică s-ar aplica nu numai prevenirii obezității, ci și elucidării unei metodologii pentru progresele eficienței exercițiilor. Cu toate acestea, în adipocitele albe nu există dovezi complete care să explice mecanismul(mecanismele) care stau la baza modificărilor adaptive induse de HE în lipoliză., În special, nu există perspective noi în modificări în receptori cuplați cu proteinele G, nici în familie de G-proteine și legate de modificarea evenimentele aduse de EL, deși câteva rezultate obținute în studiile noastre au arătat că ubiquitin-proteazomal sistem joacă un rol în acută exercițiu mediate de amplificare a lipolitice cascadă prin nivelurile de expresie ale ambelor -AR și Gia2 proteine., Cu toate acestea , este de remarcat faptul că mai mult de 200 de gene care reglează morfologia picăturilor lipidice au fost identificate în Drosophila, sugerând că moleculele noi, necunoscute la speciile de mamifere, ar fi legate de reglarea evenimentelor lipolitice în adipocitele albe cu sau fără exerciții fizice., În viitorul apropiat, căutarea de noi molecule cu scopul de a elucida funcțiile lor într-o manieră specifică exercițiului va arunca o nouă lumină asupra calculelor unui sistem lipolitic de exercițiu foarte eficient și va spori înțelegerea biologică a adipocitelor albe ca „vehicul” pentru stocarea și furnizarea de energie.,r>
Conflict de interese
autorii au declarat că nu există nici un conflict de interese.această lucrare a fost susținută parțial de Grant-in-Aid pentru cercetarea științifică din partea Ministerului Educației, Culturii, Sportului, științei și Tehnologiei din Japonia.