LUCRĂRI de REVIZUIRE
Laborator diagnosticul de meningită limfocitară
Sérgio Monteiro de Almeida; Meri Bordignon Nogueira; Sonia Mara Raboni; Luine Rosele Vidal
Universitatea Federală din Parana; Curitiba, PR, Brazilia
Adresa de corespondență
REZUMAT:
Meningita este principala infecțioase ale sistemului nervos central (SNC) sindromul. Virușii sau bacteriile pot provoca meningită acută de etiologie infecțioasă., Termenul „meningită aseptică” denotă un sindrom clinic cu predominanță de limfocite în lichidul cefalorahidian (LCR), fără agenți bacterieni obișnuiți identificați în LCR. Meningita virală este considerată principala cauză a meningitei limfocite. Există și alte etiologii de natură infecțioasă. Examinarea CSF este esențială pentru stabilirea diagnosticului și identificarea agentului etiologic al meningitei limfocitare. Am examinat caracteristicile CSF și diagnosticul diferențial al principalelor tipuri de meningită., cuvinte cheie: lichid cefalorahidian, meningită limfocitară, meningită virală, meningită.infecțiile sistemului nervos central (SNC) sunt clasificate clasic ca meningită și encefalită . Meningita este cel mai frecvent sindrom infecțios al SNC, definit ca o inflamație a meningelor. Simptomele clinice sunt febră, stare generală de rău, vărsături și, în unele cazuri, erupții cutanate., Semne de iritație meningeală includ rigiditatea cefei, semnul Kernig, (o inflexiune a genunchiului atunci când membrul este plasat la un anumit grad de relativă inflexiune la portbagaj), și Brudzinski i semn, (involuntar inflexiune a membrelor în urma unui cap de inflexiune). Aceste semne sunt slab sesizate la adulți. Într-un studiu la adulți, semnele Kernig și Brudzinski au avut o sensibilitate de numai 5%, în timp ce sensibilitatea rigidității nucale a fost de 30%. Natura nespecifică a simptomelor și a semnelor clinice înseamnă că adesea tratăm excesiv și căutăm alte examene pentru a confirma diagnosticul ., semnele de iritație meningeală sunt rare în rândul copiilor mai mici. Copiii mici pot prezenta alte semne, cum ar fi incapacitatea de a se hrăni, vărsături, somnolență, convulsii și un fontanel bombat. Tabelul 1 prezintă clasificarea meningitei în funcție de durată. encefalita include semne clinice de implicare a parenchimului cerebral, febră, cefalee cronică, alterarea conștiinței, care pot fi urmate de semnale neurologice focale sau convulsii cu debut recent., Meningoencefalita apare atunci când meningita este urmată de implicarea parenchimului cerebral. meningita acută cu etiologie infecțioasă este virală sau bacteriană. Din prima lună de viață, bacteriile H. influenzae, N. meningitidis și S. pneumoniae sunt responsabile pentru 70 până la 90% din cazurile de meningită bacteriană acută în toate regiunile lumii . Infecțiile cu H. influenzae au fost reduse semnificativ din cauza vaccinării sistematice. Metodele utilizate pentru diagnosticul etiologic pentru meningita bacteriană acută sunt indicate în tabelul 2 ., meningita cronică din cauze infecțioase este cauzată de tuberculoză, sifilis, ciuperci (în principal Cryptococcus neoformans), cisticercoză și histoplasmoză, printre alte cauze .
mijloace aseptice, Conform Dicționarului Oxford, fără putrefacție sau otrăvire a sângelui și absența germenilor patogeni. Termenul „meningită aseptică” este legat de sindromul clinic al inflamației meningelor, cu predominanța limfocitelor în lichidul cefalorahidian (LCR) și fără agenți bacterieni obișnuiți în LCR., Absența semnelor de implicare a parenchimului encefalic este implicită (encefalită). Mulți autori consideră că termenul de meningită aseptică este sinonim cu meningita virală, deși meningita limfocitelor ar fi mai potrivită. Deși meningita virală este cauza principală a limfocitelor crescute în LCR, există și alte etiologii de natură infecțioasă (Tabelul 3) . diagnosticul meningitei limfocitare când există suspiciune clinică de meningită, analiza CSF este obligatorie., Examinarea LCR este esențială pentru stabilirea diagnosticului și identificarea agentului etiologic. Caracteristicile CSF ale principalelor tipuri de meningită sunt indicate în tabelul 4 .
locul preferențial pentru colectarea LCR este lombar, la nivelul sacului dural . O puncție Cisternă, la nivelul cisternei magna, are indicații limitate în zilele noastre . Singura indicație absolută pentru puncția cisternă este hipertensiunea intracraniană sau infecția dermică/epidermică în regiunea lombară., Puncția lombară trebuie făcută obligatoriu atunci când există suspiciunea unui proces medular; în aceste cazuri, dacă puncția se face la nivel suboccipal, CSF poate rămâne fără modificări. O altă locație pentru colectarea CSF este ventriculară. Puncția ventriculară este întotdeauna o procedură neurochirurgicală, nu este locul de alegere pentru colectarea CSF. Se efectuează în principal la copiii cu fontanel deschis, la pacienții neurochirurgici sau la cei cu probleme de șunt ventricular . cel mai bun test pentru diferențierea bacteriilor de meningita virală este testul lactat CSF., Nivelurile de lactat sunt deosebit de importante atunci când colorația gram-LCR este negativă și există o predominanță a celulelor polimorfonucleare (PMN), cu glucoză scăzută în LCR . Concentrațiile de lactat CSF mai mari de 3,5 mmol/L sunt caracteristice meningitei bacteriene acute. Deoarece concentrația de lactat în LCR este independentă de cea a serului, nu este necesară colectarea serului potrivit. Nivelurile de lactat CSF sunt, de asemenea, utile pentru diagnosticarea meningitei acute-bacteriene post-chirurgicale, atunci când nu există o creștere specifică a celulelor și a proteinelor ., repetarea puncției lombare este recomandată pentru un pacient cu febră și cefalee cronică care nu dispare după câteva zile, pentru pacienții cu predominanță de leucocite polimorfonucleare sau glucoză scăzută în LCR sau în caz de îndoială în diagnosticul inițial. Pe măsură ce studiile de biologie moleculară ale CSF continuă să se îmbunătățească și noile tehnici de diagnosticare devin mai ușor disponibile, agenții etiologici ai meningitei virale vor fi identificați mai frecvent ., predominanța PMN (50%) poate apărea în primele șase ore de la debutul meningitei virale; după acest timp există o modificare a caracteristicilor CSF la modelul tipic al meningitei virale .pentru a determina cantitatea de CSF care urmează să fie colectată, trebuie luate în considerare analizele CSF care vor fi solicitate (Tabelul 5). În general, 10 până la 15 mL de CSF sunt colectate în scopuri de diagnosticare; 500 mL de CSF (0,4 mL/min) sunt produse pe zi. Timpul mediu pentru reînnoirea totală a CSF este de la patru la patru ore., Cele 10 până la 15 mL eliminate vor fi reînnoite în aproximativ 30 de minute. pentru a căuta bacili rezistenți la alcool (BAAR), ciuperci sau celule neoplazice, sunt necesare 5 mL pentru fiecare analiză. Mai mult, mai mult de trei perforări seriale ale CSF măresc sensibilitatea acestor eșantioane. numărul total de celule CSF trebuie analizat cât mai curând posibil, în cel puțin două ore după puncția lombară. Distrugerea celulelor, precipitarea și formarea fibrinei încep imediat. Acestea pot interfera semnificativ cu numărul de celule., Dacă CSF nu va fi analizat imediat, eșantionul trebuie păstrat la refrigerare . Aproape 40% din WBC-urile sunt Sdestroite după două ore la temperatura camerei și la 4ºC 15% sunt distruse. La o oră după colectare există o reducere de 32% a numărului inițial de neutrofile, iar după două ore, se pierd 50%. Nu există o reducere semnificativă a limfocitelor sau monocitelor până la trei ore după colectare. numărul normal de WBC în CSF la adulți variază de la 0 la 3 celule/mm3 sau, conform unor autori, maximum 5 celule/mm3 ., La copiii cu vârsta mai mică de un an, aceasta variază de la 0 la 30 celule/mm3; cu toate acestea, nu există un consens absolut asupra valorilor normale ale celulelor CSF la copii . LCR Normal conține un număr mic de limfocite și monocite. Valorile de referință sunt indicate în Tabelul 6. Limfocitele prezente în LCR sunt similare cu cele din sângele periferic. Limfocitele mici predomină, iar 75 până la 95% sunt limfocite T.,meningita limfocitară cu etiologie infecțioasă meningita virală este o boală la nivel mondial, care poate fi sporadică sau epidemică. În ciuda ratelor scăzute ale mortalității, poate exista o morbiditate ridicată . Principalele virusuri care provoacă meningită sunt indicate în Tabelul 7. enterovirusurile non-polio sunt responsabile pentru majoritatea cazurilor de meningită virală (50% până la 80%), în special în timpul verii., În cadrul grupului enterovirus, există o diviziune importantă în familia Picornaviridae: Echovirusul, Poliovirusurile și Coxsackievirusurile grupurilor A și B 1,2. Numerele Enterovirus 70 și 71 prezintă un neurotropism puternic, care este asociat cu meningoencefalita, sindroamele paralitice asemănătoare poliomielitei, sindromul Guillain Barré, împreună cu meningita. Virusul Coxsackie sub-grupa B este responsabil pentru 60% din cazurile de meningită la copiii cu vârsta mai mică de trei ani .
virusurile familiei herpes sunt responsabile colectiv pentru 4% din cazurile de meningită., Meningita este mai frecvent cauzată de HSV-2; HSV-1, 2 și EBV sunt asociate cu meningita limfocitară recurentă . aproape 5% până la 10% dintre HIV pozitivi au meningită în orice fază a infecției; cu toate acestea, este mai frecventă în perioada de seroconversie. Testul ELISA pentru anticorpi anti-HIV în LCR și în ser este, în general, negativ în această fază. Pentru diagnostic, pacienții cu suspiciune de meningită datorată HIV trebuie urmăriți și se poate repeta ELISA anti-HIV a serului sau se poate determina încărcătura virală CSF-HIV., boala parotidă poate fi asociată cu meningita în 10% până la 20% din cazuri; este mai frecventă în lunile de iarnă și la pacienții de sex masculin într-un raport de 3/1. studiul Laboratorial al meningitei limfocitare este prezentat în tabelul 8. Tehnicile de laborator pentru detenția virală sunt: izolarea virală în cultura celulară (realizată în laboratoarele de referință) și detectarea genomului viral folosind RT-PCR sau PCR., detectarea anticorpilor anti-virus Specific, care poate fi utilă, este, în general, înlocuită treptat prin tehnici moleculare de amplificare a genomului (RT-PCR/PCR). Alte materiale clinice, cum ar fi fecalele, urina și sângele, pot fi analizate în asociere cu LCR. Cu toate acestea, pozitivitatea reacției nu confirmă infecția SNC . encefalita herpetică, împreună cu infecția pentru HSV-1, este diferită din punct de vedere diagnostic de meningită. LCR este modificat în 97% din cazuri. Cu toate acestea, nu există modificări patognomonice., Există o creștere a WBC-urilor, de la 5 la 500 celule/mm3, cu predominanța limfocitelor, creșterea moderată a proteinei totale a CSF și glucoza normală sau ușor redusă . Prezența celulelor roșii din sânge, în absența puncției lombare traumatice, apare în 40% din cazuri, iar CSF xantocromic apare în 11% din cazuri. Aceste două caracteristici ale CSF ajută la distingerea diagnosticului de alte tipuri de encefalită . Creșterea nivelurilor IgG apare după a doua săptămână de boală. Nivelurile specifice de IgG anti-HSV CSF sunt crescute și corespund creșterii serului., Acestea pot rămâne ridicate la trei luni până la trei ani după boala acută . Majoritatea pacienților au dezvoltat anterior anticorpi serici împotriva HSV; prin urmare, testele serologice nu au o valoare diagnostică. O creștere de patru ori a anticorpilor serici nu reprezintă sensibilitate sau specificitate. Există o sinteză intratecală de anticorpi anti-HSV împotriva HSV; o creștere de patru ori a acestor anticorpi sau o creștere a relației anticorpilor anti-HSV în CSF/ser au valoare diagnostică; cu toate acestea, această creștere are loc lent și este utilizată ca confirmare diagnostică retrospectivă ., Detectarea anticorpilor specifici anti-HSV poate fi calculată prin relația (indicele anticorpilor-AI) dintre coeficientul CSF/seric pentru anticorpii specifici (Q spec) și coeficientul IgG (Q IgG), AI = Q spec/Q IgG. Valorile mai mari de 1,5 indică sinteza locală a anticorpilor specifici . Reacția în lanț a polimerazei (PCR) în CSF, pentru a amplifica ADN-ul HSV, este metoda de alegere pentru diagnosticul HSV . PCR este pozitiv la 24 până la 48 de ore de la începutul simptomelor neurologice și rămâne pozitiv în două până la cinci zile după începerea tratamentului cu antivirale., sensibilitatea reacției PCR depinde de o serie de factori. Sensibilitatea PCR pentru HSV este de 94%, specificitatea este de 98%, valoarea predictivă pozitivă este de 95%, iar valoarea predictivă negativă este de 98%. există o relație între detectarea virusului prin PCR în CSF și apariția simptomelor neurologice. Cea mai mare pozitivitate a PCR pentru enterovrrus are loc între a 3-a și a 14-a zi . CSF VDRL este standardul de aur pentru diagnosticul de neurosifilis; are o sensibilitate de 30% până la 70% ., Rezultatele fals pozitive sunt descrise numai în cazurile de puncție lombară traumatică. Un VDRL CSF pozitiv stabilește diagnosticul; cu toate acestea, dacă este negativ, VDRL CSF nu exclude diagnosticul. LCR FTA-ABS este 100% pozitiv în cazurile de neurosifilis și negativ în 100% din cazurile fără sifilis; 23% din cazurile cu sifilis sistemic sunt pozitive. Procentul de rezultate fals pozitive este la fel de mare ca serul FTA-ABS . Sensibilitatea ABS LCR FTA este de 100%, iar specificitatea variază de la 39% la 89%., alte cauze ale meningitei limfocitare ar trebui suspectate, în funcție de regiunea de origine a pacientului sau de statutul său imunologic .meningita limfocitară cu etiologie neinfecțioasă unele medicamente intratecale, cum ar fi antibiotice, inclusiv metrotexat, anestezice, aracitină, baclofen, corticoizi sau substanțe chimice de contrast, pot provoca meningită chimică. Prezența sângelui în LCR datorită hemoragiei subarahnoide poate provoca, de asemenea, o creștere a celulelor LCR și a glucozei scăzute. LCR Normal nu are globule roșii., Atunci când există celule roșii din sânge în LCR, este important să se separe hemoragia subarahnoidă de puncția lombară traumatică (Tabelul 10).
Macrofagelor cu celule roșii din sânge în interiorul lor nu au nici o valoare pentru diferențierea ARE la traumatice puncție lombară, pentru că macrofage persista cu activității fagocitare in vitro mai mult de șase ore. Celulele roșii din sânge Crenate, de asemenea, nu sunt importante în diagnosticul diferențial. Primele trei criterii oferă diagnosticul diferențial în aproape 80% din cazuri., Un CSF cu puncție traumatică are o creștere a celulelor și a proteinelor, datorită scurgerii acestor elemente din sânge. Corectarea numărului total de celule CSF se face urmând relația:
practic, se consideră că fiecare 700 până la 1000 de globule roșii/mm3 crește 1 celulă/mm3 în CSF și 1 mg / dL din proteina totală CSF. Această corecție este valabilă numai pentru puncția lombară traumatică; în cazul HSA există o creștere a numărului total de celule CSF datorită meningitei chimice cauzate de prezența sângelui în spațiul subarahnoid., utilizarea sistemică a unor medicamente, cum ar fi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, antibioticele cu sulfa, imunoglobulina intravenoasă, izoniazida și Muromonab-CD3, poate determina o creștere a WBC în LCR, cu predominanța limfocitelor . meningita carcinomatoasă ipoteza implicării SNC de neoplasme maligne trebuie examinată la un pacient cu neoplasme maligne cunoscute și simptome neurologice. Celulele maligne dintr-o varietate de tumori, metastatice sau primare, pot fi detectate în LCR., Orice tip de neoplasm se poate răspândi la leptomeninge. Această diseminare apare mai frecvent în bolile hematologice acute, cum ar fi leucemia și limfoamele. Printre tumorile solide, diseminarea este mai frecventă cu melanoamele și cancerul de sân sau pulmonar. Printre tumorile primare ale SNC, celulele tumorale se găsesc mai frecvent în CSF în glioame și meduloblastoame, datorită incidenței lor mai mari și tendinței de a se răspândi în spațiul subarahnoid. Frecvența limfoamelor primare ale SNC a crescut în timp și este deosebit de mare la pacienții cu modificări ale imunității celulare, cum ar fi HIV ., rata de pozitivitate a detectării celulelor maligne în CSF variază în literatura de specialitate, dar este de aproximativ 24% și se presupune că depinde de mai mulți factori, cum ar fi confirmarea histologică, localizarea colectării CSF și metodologia de procesare a CSF . Sensibilitatea detectării celulelor maligne în CSF se modifică în funcție de tipul de neoplasm și de localizarea anatomică, precum și de implicarea meningeală și extinderea acesteia și de numărul de celule maligne din CSF ., Tumorile cerebrale primare care au exfoliat celulele în LCR au fost localizate adiacente ventriculului. În schimb, celulele din tumori profund localizate în parenchimul cerebral sunt mai greu de găsit în CSF . în cazul specific al limfoamelor, unii markeri pot ajuta la diferențierea creșterii numărului total de celule de o reacție inflamatorie sau de o infiltrare a SNC. De exemplu, interleukina-10 (IL-10), un factor de creștere și diferențiere a celulelor B, este în mod normal nedetectabil în LCR. Celulele limfomului sistemic produc IL-10., Nivelurile crescute de interleukină – 6 (IL-6), o citokină inflamatorie produsă de limfocitele B și T, au fost găsite în tulburările inflamatorii nonmaligne infecțioase și neinfecțioase. Il-10 crescut cu un raport IL-10 la IL-6 mai mare de 1,0 este un predictor puternic al prezenței celulelor limfomului în LCR. Alternativ, un raport IL-10 la IL-6 mai mic de 1,0 este caracteristic unei tulburări inflamatorii nonmaligne infecțioase sau neinfecțioase . metodele cu mai multă sensibilitate și specificitate decât morfologia celulară sunt necesare pentru a identifica corect celulele maligne din CSF., Deși citologia în LCR este utilă, celulele maligne nu sunt detectate la mai puțin de o treime din pacienții care prezintă dovezi clinice sau radiografice convingătoare de meningită neoplazică. Sunt testate proceduri noi care pot îmbunătăți identificarea timpurie a celulelor maligne în LCR. În prezent, diagnosticul se face, în general, după apariția manifestărilor neurologice și anunță un curs rapid fatal pentru majoritatea pacienților. Tehnicile de imunocitochimie, imunofenotiparea și markerii biochimici sau imunologici pot ajuta la acest diagnostic ., Analiza caracteristicilor biochimice și celulare ale CSF, deși nu este specifică pentru diagnosticarea implicării maligne a SNC, este importantă și poate ajuta la diagnosticarea neoplasmelor SNC, atunci când este asociată cu alte caracteristici clinice sau biomarker.
3. Quagliarello V. J., Scheld W. M. Tratamentul meningitei bacteriene. N Engl J Med 1997; 336: 708-16.
4. Schlech W. F. epidemiologia meningitei bacteriene. Antibiotic Chemother 1992; 45: 5-17.
7. Almeida S. M., Reis Filho J. B., Asocierea metodelor bacteriologice și imunologice tradiționale în diagnosticul etiologic al meningitei bacteriene acute. Arhivele de Neuro-Psihiatrie 1994; 52 (Suppl.):048.
12. Zunt J. R., Marra C. testarea lichidului cefalorahidian pentru diagnosticul infecției sistemului nervos central. Neurologic Clinic 1999; 17: 675-90.
13. Coyle P. K. Prezentare generală a meningitei acute și cronice. Neurologic Clinic 1999; 17 (4): 711-36.
14. Fishman R. A. lichidul cefalorahidian în bolile sistemului nervos. Philadelphia, Saunders, 1992; 431P.
16. Addy D. P. atunci când nu pentru a face o puncție lombară., Arch Dis Copil 1987; 62: 873-5.
17. Clough C., Pearce J. M. S. puncție Lombară. Br Med J 1980; 2: 297-300.
18. Cutler R. W. P., Spertell R. B. lichid Cefalorahidian: o revizuire selectivă. Ann Neurol 1982; 11: 1-10.
19. Academia Americană de Neurologie. Raportul Subcomisiei standarde de calitate. Parametrii de practică: puncție lombară. Neurologie 2005; 65: 510-12.
22. Cunha B. A. utilitatea nivelurilor de acid lactic LCR în infecțiile sistemului nervos central cu scăderea glucozei LCR. Clin Infect Dis 2004; 38: 1260-61
29. Carraccio C., Blotny K., Fisher N. C., Analiza lichidului cefalorahidian la copiii bolnavi sistemici fără boală a sistemului nervos central. Pediatrie 1995; 96: 48-51.
32. Matthews p. m., Arnold L. D. teste de Diagnostic în neurologie. New York, Churchill Livingstone, 1991. 3-38P.
33. Tyler K. L. actualizare privind encefalita herpes simplex. Rev Neurol Dis 2004;1:169-78.
36. Whitley R. J., Tilles J. și colab. Encefalita Herpes simplex: evaluare clinică. JAMA 1982; 247: 317-20.
39. Monteyne P., Albert F., Weissbrich B. și colab., Detectarea sintezei intratecale a anticorpilor IgG anti-Herpes simplex: comparație între o tehnică imunoblotantă mediată de antigen și calculele indicelui de anticorpi. J Med Virol 1997; 53: 324-31.
40. Reiber H., Lange P. cuantificarea anticorpilor specifici virusului în lichidul cefalorahidian și ser: detectarea sensibilă și specifică a sintezei anticorpilor în creier. Clin Chem 1991; 7: 1153-60.
42. Anderson n. e., Powell K. F., Croxson M. C. O reacție în lanț a polimerazei test de lichid cefalorahidian la pacienții cu suspiciune de herpes simples encefalita., J Neurol Neurosurg Psych 1993; 56: 520-5.
43. Domingues R. B., Tsanaclis A. M. C., Pannuti C. S., et al. Evaluarea gamei de prezentări clinice ale encefalitei herpes simplex utilizând analiza nreacției în lanț a polimerazei a probelor de lichid cefalorahidian. Clin Infect Dis 1997; 25: 86-91.
44. Cinque P., Cleator G. M., Weber T. și colab. Rolul investigației de laborator în diagnosticul și managementul pacienților cu encefalită suspectată de herpes simplex: un raport de consens. J Neurol Neurochirurgie Psihiatrie 1996; 61: 339-45.
45. Suntem O Echipa De Profesionisti.,, Grupul de studiu Antiviral colaborativ NIAID. Diagnosticul encefalitei Herpes simplex: aplicarea reacției în lanț a polimerazei la lichidul cefalorahidian de la pacienții cu biopsie cerebrală și corelarea cu boala. J Infec Dis 1995; 171: 857-63.
46. Monteyne P., Laterre E. C., Sindic C. J. M. Encefalita la pacienții imunocompetenți din cauza herpes simplex virus de tip 1 sau 2: determinarea prin reacția în lanț a polimerazei și detectarea intratecală virus-specifice oligoclonal anticorpi. Acta Neurol Belg 1997; 97: 233-9.
48. Wildemann B., Ehrhart K., Storch-Hagenlocher B., și colab., Cuantificarea ADN-ului virusului herpes simplex de tip 1 în celulele lichidului cefalorahidian al pacienților cu encefalită cu virus herpes simplex. Neurologie 1997; 48: 1341-6.
49. Davies NW, Brown LJ, Gonde J, și colab. Factorii care influențează detectarea PCR a virusurilor în lichidul cefalorahidian al pacienților cu infecții suspectate ale SNC. J Neurol Neurosurg 2005; 76 (1): 82-7.
50. Hart G. teste de sifilis în luarea deciziilor diagnostice și terapeutice. Ann Intern Med 1986; 104: 368-76.
51. Jaffe H. W., Larsen A. S., Peters M., et al. Teste pentru anticorp treponemal în LCR. Arch Intern Med 1978;138:252-5.,
57. De Luca A., Antinori A., Cingolani A., și colab. Evaluarea ADN-ului EBV al lichidului cefalorahidian și IL-10 ca markeri pentru diagnosticul in vivo al limfomului primar al sistemului nervos central legat de SIDA. British J Hematol 1995; 90: 844-9.
63. Shah NT citologia lichidului cefalorahidian. Am J Med Technol 1982; 48:829-31.
64. C. W. Watson, Hajdu S. I. Citologie de neoplasmul primar al sistemului nervos central. Acta Cytol 1977; 21: 40-7.
66. Kline T. S., Stramiello I. J., Tinsley M. celulele Tumorale în lichidul cefalorahidian. Rac 1962;15:679-84.
67. Van Oostenbrugge R. J.,, Twijnstra A. prezentarea caracteristicilor și valorii procedurilor de diagnosticare în metastazele leptomeningeale. Neurologie 1999; 53: 382-5.
68. Bigner S. H., W. W. Johnston De citopatologie de lichid cefalorahidian II. Cancer Metastatic, meningeale carcinimatosis și primară a sistemului nervos central neoplasm. Acta Cytol 1981; 25: 461-79.
69. Faller D. V., Mentzer S. J., Perrine S. P. Inducție de virusul Epstein-Barr tymidine kinaza gene concomitent cu inhibitori nucleozidici antivirale ca o strategie terapeutică pentru virusul Epstein-Barr asociat maligne. Curent Opin Oncol 2001; 13: 360-7.
71., Dillmann E., López-Karpovitch X., Alvarez-Hernández X. și colab. Feritină și hemopatii maligne. I. feritina în lichidul cefalorahidian ca indicator al implicării leucemice a sistemului nervos central. Rev Invest Clin 1982; 34: 95-8.
74. Hug A., Storch-Hagenlocher B., Haas J., și colab. Single-cell analiza PCR a immunoglobvulin grele-lanț CDR3 regiune pentru diagnosticul de leptomeningeal implicarea de B-celule maligne folosind standard de lichid cefalorahidian cytospins. J Neurol Sc 2004; 219: 83-8.