FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanismul De Acțiune

Raloxifenul este un estrogen agonist/antagonist, commonlyreferred ca un modulator selectiv al receptorilor estrogenici (MSRE). Efectele biologice ale raloxifenului sunt în mare măsură mediate prin legarea la receptorii de estrogen.Această legare are ca rezultat activarea căilor estrogenice în unele țesuturi(agonism) și blocarea căilor estrogenice în altele (antagonism)., Theagonistic sau acțiune antagonistă a raloxifenului depinde de măsura ofrecruitment de coactivators și corepressors a receptorilor pentru estrogen (ER) targetgene promotori.raloxifenul pare să acționeze ca un agonist de estrogen în bone.It scade resorbția osoasă și turnover-ul osos, crește densitatea minerală osoasă(DMO) și scade incidența fracturilor. Datele preclinice demonstrează acest lucruraloxifenul este un antagonist al estrogenului în țesuturile uterine și mamare. Theseresults sunt în concordanță cu constatările din studiile clinice, care sugerează thatEVISTA nu dispune de estrogen-ca efecte asupra uterului și sânilor.,scăderea nivelului de estrogen după ovarectomie saumenopauza duce la creșterea resorbției osoase și la pierderea osoasă accelerată. Oasele se pierd inițial rapid, deoarece creșterea compensatorie a formării osoase este inadecvată pentru a compensa pierderile resorbtive. În plus față de pierderea estrogenului,acest dezechilibru între resorbție și formare se poate datora vârstei legateimplicarea osteoblastelor sau a precursorilor acestora. La unele femei, aceste modificări vor duce în cele din urmă la scăderea masei osoase, osteoporoză și risc crescut pentru fracturi, în special ale coloanei vertebrale, șoldului și încheieturii mâinii., Fracturile vertebralesunt cel mai frecvent tip de fractură osteoporotică la femeile aflate în postmenopauză.

În ambele prevenirea și tratamentul osteoporozei studii,tratamentul cu EVISTA a dus în concordanță, din punct de vedere statistic semnificative suprimarea ofbone resorbția și formarea osoasa, fiind reflectate prin modificări în ser și urinemarkers turnover-ului osos (de exemplu, osul-fosfataza alcalină specific,osteocalcina, și de colagen produse de descompunere). Suprimarea os turnovermarkers a fost evident de 3 luni și a persistat pe parcursul a 36 de luni de and24 luni perioade de observație.,

Într-un 31-a săptămână, open-label, cineticii calciului marcat radioactiv studiu, 33early femeile în postmenopauză au fost randomizați pentru tratament cu o dată pe zi EVISTA60 mg, ciclic estrogeni/progesteron (0.625 mg estrogeni conjugați de zi cu zi cu 5 mgmedroxyprogesterone acetat de zi cu zi pentru primele 2 săptămâni din fiecare lună ), sau nici un tratament. Tratamentul cu EVISTA sau terapie cu hormoni fost asociat cu reducerea resorbției osoase și o schimbare pozitivă în balanța de calciu(-82 mg Ca/zi și +60 mg Ca/zi, respectiv, pentru EVISTA și -162 mg Ca/zi +91 mg Ca/zi, respectiv, pentru terapie cu hormoni).,au existat mici scăderi ale calciului total seric,fosfatului anorganic, proteinei totale și albuminei, care au fost în general mai mici decât scăderile observate în timpul terapiei cu estrogen sau hormon. Plateletcount a fost, de asemenea, a scăzut ușor și nu a fost diferit de terapia cu estrogen.distribuția raloxifenului a fost evaluată la mai mult de 3000 de femei aflate în postmenopauză în studii clinice cu raloxifen selectate pentru tratamentul și prevenirea osteoporozei, utilizând o abordare populațională., De asemenea, datele farmacocinetice au fost obținute în studiile farmacologice convenționale la 292 de femei aflate în postmenopauză. Raloxifenul prezintă o variabilitate ridicată în interiorul subiectului (coeficient de variație de aproximativ 30%) a majorității parametrilor farmacocinetici. Tabelul 3 rezumă parametrii farmacocinetici ai raloxifenului.

absorbție

raloxifenul este absorbit rapid după administrarea orală.Aproximativ 60% dintr-o doză orală este absorbită, dar glucuronideconjugarea presistemică este extensivă. Biodisponibilitatea absolută a raloxifenului este de 2%., Timpul pentru a ajunge la media concentrației plasmatice maxime și biodisponibilitatea sunt functionsof sistemice interconversia și circuitul entero-hepatic al raloxifenului și itsglucuronide formă de metaboliți.administrarea raloxifenului HCl cu o masă standardizată,bogată în lipide,crește absorbția raloxifenului (Cmax 28% și ASC 16%), dar nu duce la modificări semnificative clinic ale expunerii sistemice. EVISTAcan se administrează indiferent de mese.,după administrarea orală a unor doze unice cuprinse între 30 și 150 mg de raloxifen HCl, volumul aparent de distribuție este de 2348 l/kg și nu depinde de doză.raloxifenul și conjugații monoglucuronici se leagă în proporție mare(95%) de proteinele plasmatice. Raloxifenul se leagă atât de albumină, cât și de glicoproteina acidă A1, dar nu de globulina care leagă steroizii sexuali.

metabolizarea

biotransformarea și distribuția raloxifenului la om au fost determinate în urma administrării orale de 14C-labeledraloxifen., Raloxifenul suferă o metabolizare extensivă la primul pasaj hepatic la conjugații glucuronidici: raloxifen-4′-glucuronid,raloxifen-6-glucuronid și raloxifen-6, 4 ‘ – diglucuronid. Nu au fost detectați alți metaboliți, oferind dovezi clare că raloxifenul nu este metabolizat pe calea citocromului P450. Raloxifenul neconjugat cuprinde mai puțin de 1% din materialul total marcat radioactiv din plasmă. Porțiunile log-liniare terminale ale curbelor concentrației plasmatice pentru raloxifen și glucuronide sunt în general paralele., Aceasta este în concordanță cu interconversia raloxifenei și a metaboliților glucuronidici.după administrarea intravenoasă, raloxifenul este curățat cu o viteză apropiată de fluxul sanguin hepatic. Clearance-ul oral aparent is44.1 L/kg•h. Raloxifen și glucurono-conjugați sunt interconverted byreversible metabolismului sistemic și circuitul entero-hepatic, astfel prolongingits de înjumătățire plasmatică prin eliminare la 27,7 ore după administrarea orală.

rezultate din doze orale unice de raloxifen predictmultiple-doze farmacocinetice. După administrarea cronică, clearance-ul variază între 40 și 60 L/kg•oră., Creșterea dozelor de raloxifen HCl (variind între 30 și 150 mg) determină o creștere puțin mai mică decât proporțională a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC).

excreție

raloxifenul este excretat în principal în fecale și mai puțin de0, 2% este excretat nemodificat în urină. Mai puțin de 6% din doza de raloxifen esteeliminat în urină sub formă de glucuronoconjugați.,Tabelul 3: Rezumatul farmacocineticii Raloxifenului la femeile sănătoase în postmenopauză

populații speciale

Pediatrică – farmacocinetica raloxifenului nu a fost evaluată la o populație pediatrică .Geriatrie-nu s-au detectat diferențe în farmacocinetica raloxifenului în ceea ce privește vârsta (între 42 și 84 de ani) .

sex-gradul Total de expunere și oralclearance, normalizat pentru greutatea corporală slabă, nu sunt semnificativ diferiteîntre voluntarii de sex feminin și de sex masculin.,

Cursa – diferențe Farmacocinetice datorate racehave fost studiat în 1712 femei, inclusiv 97.5% Alb, 1.0% din Asia, Cu 0,7%Hispanici, și 0,5% Negru în tratament al osteoporozei și în 1053 femei,inclusiv 93.5% Alb, 4.3% Hispanici, De 1,2% din Asia, și 0,5% Negru în theosteoporosis studii de prevenire. Nu au existat diferențe vizibile inraloxifene concentrațiile plasmatice printre aceste grupuri; cu toate acestea, influența ofrace nu poate fi determinat concludent.,insuficiență renală-în studiile de prevenție și tratament pentru osteoporoză, concentrațiile de raloxifen la femeile cu insuficiență renală ușoară sunt similare cu cele ale femeilor cu clearance-ul normal al creatininei. Atunci când un singledose de 120 mg raloxifen HCl a fost administrat la 10 pacienți cu insuficiență renală masculi și 10 bărbați sănătoși (Clcr > 80 mL/min), plasma raloxifeneconcentrations au fost de 122% (ASC0-∞) mai mare la pacienții cu insuficiență renală patientsthan cei de voluntari sănătoși. Raloxifenul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă .,

Insuficiență Hepatică – dispunerea de raloxifenewas față în 9 pacienții cu ușoară (Clasa Child-Pugh a) insuficiență hepatică(bilirubină totală variind de la 0,6 la 2 mg/dL) la 8 subiecți cu normal hepaticfunction după o singură doză de 60 mg raloxifen HCl. Clearance-ul aparent alraloxifenului a fost redus cu 56%, iar timpul de înjumătățire al raloxifenului nu a fost modificat la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Concentrațiile plasmatice ale raloxifenului au fost cu aproximativ 150% mai mari decât cele ale voluntarilor sănătoși și s-au corelat cu concentrațiile totale de bilirubină., Farmacocinetica raloxifenului nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Raloxifen trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică .

Interacțiuni

Colestiramina – Colestiramina, un anion exchangeresin, provoacă o reducere de 60% în absorbția și circuitul entero-hepatic ofraloxifene după o doză unică. Deși nu este studiat în mod specific, se anticipeazăcă alte rășini schimbătoare de anioni ar avea un efect similar .warfarină-in vitro, raloxifenul nu a interacționat cu legarea warfarinei., Administrarea concomitentă de EVISTA și warfarină, un derivat cumarinic, a fost evaluată într-un studiu cu doză unică. În acest studiu, raloxifenul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii warfarinei.Cu toate acestea, o scădere de 10% a timpului de protrombină a fost observată în doza unicăstudiu. În studiul privind tratamentul osteoporozei, nu au existat efecte relevante clinic ale administrării concomitente de warfarină asupra concentrațiilor plasmatice de raloxifen .,

Alte mare de Proteinele plasmatice Droguri – În theosteoporosis tratament de probă, nu au existat efecte relevante clinic mai curând eforturi mai mari-administrarea altor mare de proteinele plasmatice medicamente (de exemplu, gemfibrozil) onplasma concentrații de raloxifen. In vitro, raloxifenul nu a interacționat cu legarea fenitoinei, tamoxifenului sau warfarinei (vezi mai sus) .ampicilina și amoxicilina – concentrația Maximăde raloxifen și gradul general de absorbție sunt reduse cu 28% și,respectiv, 14%, cu administrarea concomitentă de ampicilină., Aceste reduceri sunt consistente cu scăderea ciclului enterohepatic asociat cu reducerea antibiotică a bacteriilor enterice. Cu toate acestea, expunerea sistemică și rata de eliminare a raloxifenului nu au fost afectate. În tratament al osteoporozei,co-administrarea de amoxicilină avut nici diferențe vizibile în plasmă raloxifeneconcentrations .antiacide-administrarea concomitentă de calciucarbonat sau hidroxid de aluminiu și magneziuafectează expunerea sistemică a raloxifenului .,

Corticosteroizi – administrarea cronică ofraloxifene la femeile aflate în postmenopauză are nici un efect asupra farmacocineticii ofmethylprednisolone administrat ca o doză orală unică .Digoxin-raloxifenul nu are nici un efect asuprafarmacocinetica digoxinei .ciclosporină – administrarea concomitentă a ofEVISTA cu ciclosporină nu a fost studiată.medicamente hipolipemiante – administrarea concomitentă a EVISTA cu medicamente hipolipemiante nu a fost studiată.,efectele scheletice ale tratamentului cu raloxifen au fost evaluate la șobolani și maimuțe ovariectomizate. La șobolani, raloxifenul a prevenitcreșterea resorbției osoase și pierderea osoasă după ovariectomie. Au existat efecte pozitive ale raloxifenului asupra rezistenței osoase, dar efectele au variat în timp. Cynomolgusmonkeys au fost tratați cu raloxifen sau estrogeni conjugați timp de 2 ani. În cadrul ciclurilor osoase, aceasta este echivalentă cu aproximativ 6 ani la om.,Raloxifenul și estrogenul au suprimat turnover-ul osos și au crescut DMO în coloana vertebrală și în osul cancel central al tibiei proximale. În acest modelanimal, a existat o corelație pozitivă între forța de compresie vertebrală și BMD a coloanei vertebrale lombare.examinarea histologică a osului de la șobolani și maimuțe tratate cu raloxifen nu a evidențiat defecte de țesut osos, fibroză medulară sau minineralizare.,aceste rezultate sunt în concordanță cu datele din studiile umane privind cinetica radiocalciului și markerii metabolismului osos și sunt consecvente cu acțiunea EVISTA ca antiresorbtiv scheletic.

Studiile Clinice

Tratamentul Osteoporozei De Postmenopauză

Efect Asupra Incidenței Fracturilor

efectele EVISTA asupra incidenței fracturilor și DMO inpostmenopausal femeile cu osteoporoza au fost examinate la 3 ani într-un largerandomized, placebo-controlat, dublu-orb, multinațional osteoporosistreatment proces (MAI mult)., Toate fracturile vertebrale au fost diagnosticate radiografic;unele dintre aceste fracturi au fost, de asemenea, asociate cu simptome (adică fracturi clinice). Populația de studiu a constat din 7705 femeile aflate la menopauza withosteoporosis astfel cum sunt definite prin: a) valoarea DMO scăzută (vertebrală sau hip BMD cel puțin 2,5 deviații standard sub valoarea medie pentru femei tinere și sănătoase) fără baselinevertebral fracturi sau b) unul sau mai multe de bază fracturi vertebrale. Femeile incluse în acest studiu au avut o vârstă mediană de 67 de ani (Interval 31 până la 80) și timp amedian de la menopauză de 19 ani.,efectul asupra densității minerale osoase EVISTA, administrată în doză de 60 mg o dată pe zi, a crescut DMO a coloanei vertebrale și a șoldului cu 2 până la 3%. EVISTA a scăzut incidența de prima vertebralfracture de la 4,3% pentru placebo la 1,9% pentru EVISTA (reducerea riscului relativ =55%) și, ulterior, fracturi vertebrale la 20.2% pentru placebo la 14.1% forEVISTA (reducerea riscului relativ = 30%) (vezi Tabelul 4). Toate femeile din studiua primit calciu (500 mg/zi) și vitamina D (400 până la 600 UI/zi). EVISTA a redus incidența fracturilor vertebrale, indiferent dacă pacienții prezentau sau nu o fractură vertebrală la intrarea în studiu., Scăderea incidenței fracturilor vertebrale a fost mai mare decât creșterea DMO în monoterapie.

Tabelul 4: Efectul EVISTA pe Riscul de VertebralFractures

adică modificarea procentuală a DMO față de valoarea inițială forEVISTA a fost semnificativ statistic mai mare decât pentru placebo la eachskeletal site-ul (a se vedea Tabelul 5).

Tabelul 5: EVISTA- (60 mg o Dată pe Zi) Legate Increasesin BMD pentru Tratamentul Osteoporozei de Studiu Exprimate ca Medie PercentageIncrease vs, Placebob,c

Site Time
12 Months % 24 Months % 36 Months %
Lumbar Spine 2.0 2.6 2.6
Femoral Neck 1.3 1.9 2.1
Ultradistal Radius NDd 2.2 NDd
Distal Radius NDd 0.,9 NDd
Totală a Corpului NDd 1.1 NDd
nota: toate creșterile DMO au fost semnificative(p < 0.001).
analiza bIntent-to-treat; ultima observație efectuată înainte.
pacienții de apel au primit calciu și vitamina D.
dND = nu s-a făcut (DMO totală a corpului și a razei au fost măsurate doar la 24 de luni).

Întreruperea tratamentului din studiu a fost necesar whenexcessive pierderea de masa osoasa sau mai multe incidente de fracturi vertebrale a avut loc., O astfel de descontinuare a fost semnificativ statistic mai frecventă în grupul placebo(3,7%) decât în grupul EVISTA (1,1%).

Histologie osoasă

biopsii osoase pentru histomorfometrie calitativă și cantitativă au fost obținute la momentul inițial și după 2 ani de tratament.Au fost evaluate 56 de biopsii pereche pentru toți indicii. La pacienții tratați cu EVISTA, s-au înregistrat scăderi semnificative statistic ale ratei de formare a țesutului osos, în concordanță cu o reducere a turnover-ului osos., S-a menținut caracterul normal al oaselor; în mod specific, nu au existat dovezi de osteomalacie,fibroză medulară, toxicitate celulară sau țesut osos după 2 ani de tratament.

efectul asupra endometrului

grosimea endometrului a fost evaluată anual într-un subgrup din populația studiată (1781 pacienți) timp de 3 ani. Femeile tratate cu Placebo au avut o scădere medie de 0,27 mm față de valoarea inițială a grosimii endometrului pe o perioadă de 3 ani,în timp ce femeile tratate cu EVISTA au avut o creștere medie de 0,06 mm., Pacienții din studiul privind osteoporoza nu au fost examinați inițial sau excluși pentru boala endometrială sau uterină preexistentă. Acest studiu nu a fost conceput special pentru a detectapolipi endometriali. Peste 36 de luni de studiu, din punct de vedere clinic orhistologically polipi endometriali benigni au fost raportate în 17 de 1999placebo-femeile tratate, 37 de 1948 EVISTA-femeile tratate, și în 31 de 2010 womentreated cu raloxifen HCl 120 mg/zi. Nu a fost nicio diferență între EVISTA-a administrat placebo și tratate femeile în cazuri de carcinom endometrial, vaginalbleeding, sau de descărcare de gestiune vaginale.,

Prevenirea Osteoporozei De Postmenopauză

efectele EVISTA asupra DMO la femeile aflate în postmenopauză wereexamined în trei studii clinice randomizate, placebo-controlat, dublu-orb osteoporosisprevention studii: (1) un Nord-American proces înscriși 544 de femei; (2) aEuropean proces, 601 femei; și (3) un internațională proces, 619 femei care au avut undergonehysterectomy. În aceste studii, toate femeile au primit suplimente de calciu (400 până la 600 mg/zi). Femeile înrolate în aceste studii au avut o vârstă mediană de 54 de ani și un timp median de la menopauză de 5 ani (mai puțin de 1 an până la 15 ani postmenopauză)., Majoritatea femeilor erau albe (93,5%). Femeile au fost incluse dacă au avut DMO a coloanei vertebrale între 2,5 deviații standard sub și 2 deviații standard peste valoarea medie pentru femeile tinere sănătoase. Media Tscores (numărul de deviații standard deasupra sau dedesubtul mediei în sănătoasă youngwomen) pentru cele trei studii a variat de la -1.01 să -0.74 pentru a DMO a coloanei vertebrale andincluded femeile, atât cu normală și joasă BMD., EVISTA, 60 mg administrat oncedaily, produs creșteri ale masei osoase față de suplimente de calciu singur, asreflected de dual-energy x-ray absorptiometric (DXA) măsurători de șold,coloană vertebrală, și totală a corpului BMD.efectul asupra densității minerale osoase comparativ cu placebo, creșterile DMO pentru fiecare din cele trei studii au fost semnificative statistic la 12 luni și au fost menținute la 24 luni (vezi Tabelul 6). Grupurile placebo au pierdut aproximativ 1% din DMO pe parcursul a 24 de luni.,

Tabelul 6: EVISTA- (60 mg o Dată pe Zi) Legate Increasesin BMD pentru Trei Prevenirea Osteoporozei Studii Exprimat ca MeanPercentage Crește vs Placebob la 24 Monthsc

EVISTA, de asemenea, a crescut DMO comparativ cu placebo totală a corpului de 1,3% la 2,0%, iar în Triunghiul lui Ward (hip) de 3.1% la 4,0%. Efectele EVISTA asupra DMO a antebrațului au fost inconsistente între studii. În Studiul UE, EVISTAprevented pierderii osoase la ultradistal rază, întrucât în Studiul NA, nu(a se vedea Figura 1).,

Figura 1: proteză Totală de șold densității minerale osoase meanpercentage modificare față de valoarea inițială

Efect Asupra Endometrului

În placebo-controlate de prevenire a osteoporozei studii,grosimea endometrului a fost evaluat la fiecare 6 luni (24 de luni) bytransvaginal ultrasonografia (TVU). Un total de 2978 de măsurători TVU au fost colectate de la 831 de femei din toate grupurile de doze. Femeile tratate cu Placebo au avut un 0.,04mm creștere medie față de momentul inițial în grosimea endometrului peste 2 ani, whereasthe EVISTA tratate femeile au avut o 0,09 mm creștere medie. Măsurarea grosimii endometrului la femeile tratate cu raloxifen nu a putut fi distinsă de placebo.Nu au existat diferențe între grupurile tratate cu raloxifen și placebo în ceea ce privește incidența sângerărilor vaginale raportate.,

Reducerea Riscului de Cancer De Sân Invaziv la Femeile În Postmenopauză Cu Osteoporoză

un Proces MAI mult

efectul EVISTA pe incidența de sân cancerwas evaluate ca un secundar de securitate endpoint într-un studiu randomizat,placebo-controlat, dublu-orb, multinațional de tratament al osteoporozei inpostmenopausal femei . După 4 ani, EVISTA, administrată în doză de 60 mg o dată pe zi, a redus incidența tuturor cancerelor de sân cu 62%,comparativ cu placebo (RR 0, 38, IÎ 95% 0, 22-0, 67). EVISTA a redus incidența cancerului mamar invaziv cu 71%, comparativ cu placebo (ARR 3.,1 la 1000 femei-ani); aceasta s-a datorat în principal reducerii cu 80% a incidenței cancerului mamar invaziv pozitiv în grupul tratat cu EVISTA, comparativ cu placebo.Tabelul 7 prezintă eficacitatea și rezultatele de siguranță selectate.

BAZĂ de Proces

efectul EVISTA asupra incidenței formelor invazive breastcancer a fost evaluată timp de 4 ani suplimentari într-un studiu de follow-up realizat în asubset de femei aflate în postmenopauză, inițial înscriși în MAI multe osteoporosistreatment proces. Femeile nu au fost Re-randomizate; atribuirea tratamentului din studiul de tratament al osteoporozei a fost transmisă acestui studiu., EVISTA, 60 mg administrat o dată pe zi, a redus incidența de cancer de sân invaziv by56%, comparativ cu placebo (ARR 3.0 la 1000 femei-ani); acest lucru a fost primarilydue la o reducere de 63% a incidenței ER-pozitiv de sân invaziv cancerin la EVISTA de grup, comparativ cu placebo. Nu a existat nici o reducere înincidența cancerului de sân negativ ER. În studiul privind tratamentul osteoporozei șistudiul de urmărire, nu a existat nicio diferență în incidența cancerului mamar neinvaziv între grupurile EVISTA și placebo. Tabelul 7 prezintă eficacitatea șiselectate rezultate privind siguranța.,

Într-un subgrup de femei aflate în postmenopauză, urmat de până la 8years de la randomizare până în MAI la sfârșitul anului de BAZĂ, EVISTA, 60 mg administeredonce de zi cu zi, a redus incidența de cancer de sân invaziv cu 60% în womenassigned EVISTA (N=1355), comparativ cu placebo (N=1286) (HR 0.40, 95% CI 0.21,CU 0,77; ARR 1.95 la 1000 femei-ani); acest lucru a fost în principal din cauza de la un 65% reductionin incidența ER-pozitiv cancer de san invaziv în EVISTA groupcompared cu placebo.Tabelul 7: EVISTA (60 mg o dată pe zi) vs., Studiul RUTH

efectul EVISTA asupra incidenței cancerului mamar invaziv a fost evaluat într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb,multinațional, la 10101 femei în postmenopauză cu risc crescut de evenimente coronare. Femeile din acest studiu au avut o vârstă mediană de 67,6 ani (Interval 55-92) și au fost urmărite o perioadă mediană de 5,6 ani (Interval 0,01-7,1).Optzeci și patru la sută au fost albe, 9,8% dintre femei au raportat o rudă de prim Gradcu antecedente de cancer de sân și 41.,4% dintre femei au avut un termen de 5 aniriscul de cancer mamar invaziv ≥ 1,66%, pe baza modelului Gail modificat.

EVISTA, 60 mg, administrată o dată pe zi, a redus theincidence invazive de cancer mamar cu 44%, comparativ cu placebo ; acest lucru a fost în principal din cauza la o reducere de 55% a în receptorilor pentru estrogen (ER)-pozitiv cancer de san invaziv în theEVISTA grup, comparativ cu placebo (ARR 1.2 la 1000 femei-ani). Nu a existat nici o reducere în cancerul de sân invaziv ER-negativ. Tabelul 8 prezintă eficacitatea șiselectate rezultate privind siguranța.Tabelul 8: EVISTA (60 mg o dată pe zi) vs., Placebo onOutcomes la Femeile în Postmenopauză cu Risc Crescut pentru Evenimente Coronariene Majore

efectul EVISTA în reducerea incidenței ofinvasive cancerul de sân a fost consecvent în rândul femeilor, mai sus sau mai jos de vârstă de 65 de ani sau cu 5 ani a prezis invazivă a riscului de cancer mamar, pe baza modificate Gailmodel, < 1.66% sau ≥ 1.66%.,

Reducerea Riscului de Cancer De Sân Invaziv La Femeile În Postmenopauză cu Risc Ridicat de Cancer De Sân Invaziv

STEAUA Proces

efectele EVISTA 60 mg/zi versus tamoxifen 20 mg/zi peste 5 ani privind reducerea incidenței de cancer de sân invaziv wereassessed în 19,747 femei aflate în postmenopauză, într-un studiu randomizat, dublu-trialconducted în America de Nord de către National Chirurgicale Adjuvant Sân și BowelProject și sponsorizat de Institutul National al Cancerului. Femeile din acest studiu au avuto vârstă medie de 58,5 ani (Interval 35 – 83), un risc mediu de cancer invaziv prezis de 5 ani de 4 ani.,03% (interval 1,66-23,61%) și 9,1% au avut antecedente de carcinom lobular in situ (LCIS). Mai mult de 93% dintre participanți au fost albi. La 31 decembrie 2005, timpul median de urmărire a fost de 4,3 ani (Interval 0,07-6,50 ani).EVISTA nu a fost superioară tamoxifenului în ceea ce privește reducerea incidenței cancerului mamar invaziv. Ratele de incidență observate ale cancerului mamar invaziv au fost EVISTA 4,4 și tamoxifen 4,3 la 1000 de femei pe an. Rezultatele de la un noninferiority analiză sunt în concordanță cu EVISTA potențial losingup la 35% din tamoxifen efect asupra reducere de cancer de sân invaziv., Theeffect de fiecare tratament în cancer de san invaziv a fost consecvent atunci când womenwere față de valoarea inițială de vârstă, istoria LCIS, istoria atypicalhyperplasia, de 5 ani a prezis riscul de cancer de sân de modificat Gail model,sau numărul de rude cu antecedente de cancer de sân. În grupul tratat cu tamoxifen au apărut mai puține cancere noninvazive ale sânului comparativ cu grupul tratat cu EVISTA.Tabelul 9 prezintă eficacitatea și rezultatele de siguranță selectate.Tabelul 9: EVISTA (60 mg o dată pe zi) vs ., Tamoxifen (20 mg o Dată pe Zi) privind Rezultatele la Femeile în Postmenopauză cu Risc Crescut pentru InvasiveBreast Cancer

Efecte Asupra Bolilor Cardiovasculare

Într-un studiu randomizat, placebo-controlat, dublu-orb,multinațional clinic (RUTH) a inclus 10101 femeile aflate la menopauza withdocumented boala coronariana sau la risc crescut de evenimente coronariene, nocardiovascular beneficiu a fost demonstrat după tratamentul cu EVISTA 60 mg oncedaily pentru o perioadă mediană de urmărire de 5,6 ani., Nici o creștere semnificativă sau decreasewas observat de evenimente coronariene (deces din cauze coronariene, nonfatalmyocardial miocardic, sau spitalizare pentru un sindrom coronarian acut). Anincreased riscul de deces din cauza de accident vascular cerebral după tratamentul cu EVISTA a fost observată:59 (1.2%) EVISTA-tratat de femei au murit din cauza unui accident vascular cerebral, comparativ cu 39 (0.8%)tratați cu placebo femei (2.2 față de 1,5 la 1000 femei-ani; rata de risc 1.49;interval de încredere 95%, 1.00-2.24; p=0.0499). Incidența avc a făcut notdiffer semnificativ între grupurile de tratament (249 cu EVISTA versus224 cu placebo ; raport de risc 1.,10; interval de încredere 95% 0,92-1,32; p=0,30; 9,5 față de 8,6 la 1000 femei-ani) .