rezumat
fundal. Studiile au demonstrat că fibroza hepatică poate fi inversată prin tratamente cu medicamente. După splenectomie, pacienții cu ciroză au modificări pe termen scurt în mai mulți markeri serici pentru ciroză și rigiditate hepatică. Obiective. Pentru a investiga efectul splenectomiei asupra severității cirozei. Metode. Un total de 62 de pacienți cu ciroză și hipertensiune portală care au primit splenectomie în perioada decembrie 2014-iulie 2017 au fost înrolați., Gradul de ciroză a fost preoperator și postoperator evaluate de markeri serici, inclusiv hyaluronan (HA), laminină, amino-terminal de procolagen de tip III procolagenului (PIIINP), colagenul de tip IV (C-IV), ficat de rigiditate (FibroScan), și volumul ficatului. Rezultate. HA nivelul crescut semnificativ de la 1 săptămână și 1 lună postoperation (ambele ), în timp ce nivelurile de PIIINP și C-IV a scăzut semnificativ de la 1 lună la 12 luni postoperation (toate )., În plus, examenul de elastografie a demonstrat că scorul FibroScan s-a redus semnificativ de la 1 lună la 24 luni postoperare în comparație cu nivelul inițial (all ). Scanarea CT a arătat că volumul ficatului a crescut semnificativ la 6 luni postoperare (). Mai mult, tendințele de modificare a acestor markeri serici și scorul FibroScan au fost confirmate în continuare de regresia liniară multivariată. Concluzii. Aceste observații au sugerat că splenectomia poate duce la inversarea pe termen lung a cirozei.
1., Introducere
ciroza este o stare patologică a ficatului caracterizată prin fibroză și conversia morfologică a țesutului hepatic normal în noduli anormali, care este etapa finală a diferitelor afecțiuni hepatice cronice . Există o varietate de cauze ale cirozei hepatice, inclusiv boli virale, alcoolice, autoimune alcoolice și hepatice grase . Ciroza a fost considerată în mod tradițional o boală ireversibilă., Cu toate acestea, în ultimul deceniu, atât studiile preclinice, cât și cele clinice au furnizat dovezi care demonstrează că fibroza hepatică poate fi inversată într-o oarecare măsură și chiar ciroza poate fi inversată histologic. De exemplu, Chang și colab. au demonstrat că tratamentul pe termen lung cu entecavir la pacienții cu hepatită cronică B induce o îmbunătățire histologică substanțială și regresia fibrozei sau cirozei . Kim și colab., s-au raportat că tratamentul cu candesartan (un blocant al angiotensinei) determină ameliorarea semnificativă a fibrozei în evaluările histologice și cantitative ale hepatitei alcoolice . Un studiu retrospectiv asupra () realizat de Czaja și Carpenter a arătat că terapia cu corticosteroizi îmbunătățește fibroza la 53% dintre pacienții cu hepatită autoimună . Toate aceste observații sugerează cu tărie că tratamentele cu medicamente pot avea efectul benefic al inversării cirozei.,actualul „standard de aur” pentru evaluarea gradului de fibroză hepatică sau ciroză rămâne biopsia hepatică ghidată cu ultrasunete. Cu toate acestea, biopsia hepatică este invazivă și poate induce complicații precum durerea, pneumotoraxul, hemoragia și perforația, care limitează aplicarea sa clinică . În plus, părtinirea și variabilitatea eșantionării pot duce la stadializarea inexactă în biopsia hepatică . În prezent, mai multe instrumente de diagnostic neinvazive au fost dezvoltate pentru evaluarea fibrozei hepatice, inclusiv markeri serici, examinări imagistice și măsurători ale rigidității hepatice ., Serum cirrhosis markers include hyaluronan (HA) , laminin (LN), amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) , type IV collagen (C-IV) , matrix metalloproteinases (MMPs) , tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) , and aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio (AST/ALT) . Imaging diagnostic methods for liver cirrhosis include abdominal ultrasonography (US), computed tomography (CT), and magnetic resonance imaging (MRI) ., Elastografia tranzitorie, cum ar fi FibroScan, este o metodă dezvoltată pentru măsurarea rigidității hepatice și diagnosticarea fibrozei și cirozei .studiul nostru anterior a constatat că, după pacienții cu ciroză care au primit splenectomie, există modificări pe termen scurt ale mai multor markeri serici pentru ciroză și rigiditate hepatică (valoarea FibroScan) , indicând faptul că splenectomia are un efect pe termen scurt asupra markerilor fibrozei serice și a rigidității hepatice la pacienții cu ciroză. Acest fenomen ridică posibilitatea ca splenectomia să poată induce inversarea cirozei., Pentru a verifica această ipoteză, acest studiu prospectiv vizează investigarea efectului pe termen lung al splenectomiei asupra gradului de ciroză prin utilizarea markerilor serici, examinărilor imagistice și măsurării rigidității hepatice.
2. Materiale și metode
2.1. Participanții
Un total de 62 de pacienți cu ciroză hepatică și hipertensiune portală care au suferit o splenectomie cu/fără devascularizare esogastrică în spitalul nostru din decembrie 2014 până în iulie 2017 au fost înrolați în acest studiu prospectiv., Criteriile de includere au fost: (1) vârsta de 20-65 ani (2) din punct de vedere clinic sau patologic a confirmat ciroză hepatică și hipertensiune portală (inclusiv hepatita virala, hepatita alcoolica, și hepatită autoimună), (3) diametru de splenică sau raportul de artera splenică diametru corectă de artera hepatică , și (4) evaluarea preoperatorie care a arătat semne vitale stabile, Child-Pugh clasele a și B; pacientii pot tolera o intervenție chirurgicală abdominală sub anestezie generală., Criteriile de excludere sunt (1) hipertensiunea portală idiopatică, (2) sindromul Budd-Chiari și (3) conformitatea slabă, evaluarea preoperatorie care a arătat instabilitatea semnelor vitale, necesitatea utilizării medicamentelor vasoactive pentru menținerea tensiunii arteriale, simptomele encefalopatiei hepatice severe și disfuncția severă a coagulării. Acest studiu a fost aprobat de Comisia de revizuire instituțională a Spitalului Beijing You ‘ an, Universitatea de Medicină din Capitală. Consimțământul informat în scris a fost obținut de la fiecare pacient.
2. 2., Managementul chirurgical
pacienții cu antecedente de sângerare gastrointestinală superioară () au suferit splenectomie combinată cu devascularizare esofagogastrică așa cum s-a descris anterior . Pentru pacienții fără antecedente de sângerare gastrointestinală superioară (), după splenectomie, sa stabilit dacă devascularizarea esofagogastrică trebuie efectuată pe baza presiunii portalului intraoperator . Cinci pacienți nu au primit devascularizare esofagogastrică, deoarece presiunea portalului a fost redusă la nivelul normal după splenectomie., Doi pacienți combinați cu carcinom hepatocelular au suferit simultan hepatectomie parțială. Toți pacienții cu hepatită B () au primit tratament antiviral înainte și după intervenția chirurgicală.
2. 3. Determinarea markerilor serici ai cirozei
pentru evaluarea gradului de ciroză au fost determinați markerii serici (HA, LN, PIIINP și C-IV)., La preoperation, 1 săptămână, 1 lună, 3 luni, 6 luni și 12 luni postoperation, periferice probele de sânge au fost colectate și nivelurile de mai sus markeri serici au fost determinate folosind sensibilizate chemiluminiscență imunologie sistem de detectare (JETLIA 96/2; China Tehnologii Medicale, Beijing, China) în aceeași zi.
2. 4., Evaluarea de Ficat Rigiditate prin FibroScan
Ficat rigiditate de măsurare a fost efectuată la preoperation, 1 lună, 3 luni, 6 luni, 12 luni și 24 luni postoperation folosind continuă FibroScan (Echosens, Paris, Franța) în conformitate cu protocolul producătorului. Pe scurt, pacientul a fost plasat în poziție supină, iar scanarea a fost efectuată în regiunea care cuprinde spațiile intercostale 7, 8 și 9 dintre liniile anterioare axilare și midaxilare., Numărul de detectări reușite ar trebui să fie mai mare de 10, iar valoarea mediană a valorii FibroScan (exprimată în kPa) a fost înregistrată ca scor final FibroScan. În plus, intervalul interquartil/scorul FibroScan median ar trebui să fie mai mic de 33%, iar rata de succes a detectării ar trebui să fie mai mare de 60%. Ecografia a fost efectuată utilizând sistemul de diagnosticare cu ultrasunete Aixplorer (imagine supersonică, Franța).
2, 5. Evaluarea Volumului Hepatic
examinările Imagistice au fost efectuate la preoperation, 1 lună, 3 luni, 6 luni, 12 luni și 24 luni postoperation., Scanarea volumului hepatic a fost efectuată utilizând un scaner CT LightSpeed VCT 64-slice (ge. Healthcare, SUA). Imaginea a fost obținută folosind un scaner îmbunătățit trifazat (faza arterială 20-25 s, faza venoasă portal 65-70 s și faza de echilibru 180 s), cu un interval de scanare de la cupola diafragmei până la marginea inferioară a ficatului și splinei. Un mediu de contrast neionic a fost injectat în vena cotului folosind o seringă de înaltă presiune. După obținerea imaginii, datele au fost utilizate pentru reconstrucția și evaluarea volumului hepatic utilizând stația de lucru Advantage 4.,3 software (GE Healthcare) în conformitate cu protocolul producătorului.
2, 6. Analiza statistică
datele continue au fost exprimate ca abatere (SD) și comparate cu testul asociat al elevului. Dacă normalitatea nu a fost asumată, testul Wilcoxon sum-of-rank ar fi folosit pentru comparații între variabilele dependente. Datele categorice au fost indicate prin număr și procent (%). Una-mod repetat de măsurare ANOVA a fost folosit pentru comparații între timp puncte (de la preoperation la 2 ani), și cu ajutorul lui Fisher LSD comparații pentru testul post hoc., Au fost utilizate modele de ecuație de estimare generalizată univariată și multivariată (GEE) și regresie liniară pentru a investiga modificarea punctelor de timp la rezultatele markerilor (HA, LN, PIIINP, c-IV, FibroScan și volumul hepatic). A fost adoptată o matrice de corelație de lucru autoregresivă de prim ordin pentru datele privind măsurile repetate. Vârsta, sexul și scorul Child-Pugh al pacienților au fost controlate ca covariabile în modelele multivariate. Nivelul semnificativ al tuturor analizelor a fost stabilit la o valoare <0.05, cu două cozi., Toate analizele au fost efectuate folosind IBM SPSS versiunea 20 (SPSS Statistics V20, IBM Corporation, Somers, New York, SUA).
3. Rezultate
3.1. Pacienților Caracteristici Clinice
Un total de 62 de pacienți eligibili (ani) au fost înrolați în acest studiu, inclusiv 34 (54.84%) de sex masculin și 28 (45.16%) de sex feminin. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților, precum și detaliile operației sunt rezumate în tabelul 1. Infecția cu virusul hepatitei B (VHB) (, 75, 81%) a fost cea mai frecventă cauză de ciroză. Alte cauze ale cirozei au inclus infecția cu virusul hepatitei C (HBC) (, 14.,52%), ficat gras alcoolic (, 16,13%), ciroză biliară primară (PBC,, 4,84%), colangită sclerozantă primară (PSC,, 1,61%) și hepatită autoimună (AIH, , 3,23%). Timpul mediu chirurgical a fost . Cantitatea de sângerare operativă, transfuzia de globule roșii și plasmă au fost, și, respectiv. În urma splenectomiei, 4 pacienți au dezvoltat hemoragie intraperitoneală postoperatorie, care a fost rezolvată prin laparotomie exploratorie de urgență pentru a opri sângerarea () sau tratamentul medicamentos conservator ()., Un caz a avut sângerări gastrointestinale superioare la 8 zile după operație, care au fost rezolvate prin terapia medicamentoasă pentru hemostază și hipertensiune portală. Un pacient cu scurgeri pancreatice (gradul I) a fost tratat cu tratament conservator. Un caz cu infecție abdominală (Staphylococcus epidermidis) a fost tratat cu tienam și vancomicină.
3. 2. Modificarea markerilor serici, a scorului FibroScan și a volumului hepatic
timpul median de urmărire a fost de 12 luni (interval: 1-24 luni). Cinci pacienți nu s-au întors la spitalul nostru pentru urmărire din cauza vieții în zone îndepărtate., În timpul urmăririi, un pacient a murit din cauza unei căderi accidentale, iar un pacient a murit din cauza mai multor boli autoimune la 16 luni postoperare. Un pacient a fost diagnosticat cu HCC la un an după operație și a fost retras din studiu. După splenectomie, presiunea venei portale a pacientului a scăzut semnificativ (vs.,). În plus, numărul de trombocite a crescut semnificativ în toate momentele de timp după splenectomie (Tabelul 2, all ). În plus, scorul Child-Pugh a scăzut semnificativ la 1, 3, 6, 12 și 24 de luni după splenectomie (Tabelul 2, all )., Pentru a investiga dacă splenectomia are un efect asupra gradului de ciroză, s-au determinat markerii serici ai cirozei (HA, LN, PIIINP și C-IV). Față de aceeași bază (preoperation) niveluri, HA a fost semnificativ crescut la 1 săptămână și 1 lună postoperation (Figura 1(a), ambele ). Cu toate acestea, nu a fost găsită nicio semnificație în LN (Figura 1(b), all ). PIINP a fost redus semnificativ de la 1 lună la 12 luni postoperation (Figura 1(c), toate ), și C-a IV-a a fost semnificativ redusă de la 1 săptămână până la 12 luni postoperation (Figura 1(d), toate ).,
între Timp, elastografie examen demonstrat că FibroScan scorul a fost semnificativ redusă de la 1 lună la 24 de luni postoperation comparativ cu nivelul de referință (toate , Figura 2(a)). Scanarea CT a arătat că volumul ficatului a crescut semnificativ doar la 6 luni postoperare (Figura 2(b)).
3. 3. Rezultatele regresiei liniare Multivariate cu modele GEE
pentru a confirma în continuare tendințele de schimbare a markerilor serici și imagistici, a fost efectuată regresia liniară multivariată cu modele Gee ajustate pentru sexul, vârsta și scorul Child-Pugh al pacienților., Așa cum se arată în Tabelul 3, în comparație cu lor de referință corespunzătoare punctelor de timp (preoperation), HA a fost semnificativ crescute la 1 săptămână și 1 lună (ambele ), în timp ce PIINP și C-IV au fost semnificativ redusă de la 1 lună la 12 luni (toate ). Cu toate acestea, nu a fost găsită nicio semnificație în Ln (all ).
după cum se arată în tabelul 4, scorul FibroScan a scăzut semnificativ de la 1 lună la 24 luni după operație comparativ cu valoarea inițială (Lal ), iar volumul hepatic a crescut semnificativ doar la 24 luni după operație ().
4., Discuții
chiar dacă studiile anterioare au demonstrat că tratamentele medicamentoase pot duce la inversarea cirozei, totuși, studiile privind efectul splenectomiei asupra gradului de ciroză sunt limitate . În acest studiu, am investigat efectul splenectomiei asupra inversării cirozei. Rezultatele au arătat că, în comparație cu nivelul inițial, HA nivelurile a crescut semnificativ de la 1 săptămână și 1 lună postoperation, întrucât nivelurile de PIIINP și C-IV a scăzut semnificativ de la 1 lună la 12 luni postoperation., În plus, scorul FibroScan a redus semnificativ de la 1 lună la 24 de luni postoperare. Scanarea CT a arătat că volumul ficatului a crescut semnificativ la 6 luni după operație. Mai mult, tendințele de modificare a acestor markeri serici și scorul FibroScan au fost confirmate în continuare prin regresia liniară multivariată. Luate împreună, aceste observații au sugerat că splenectomia poate duce la inversarea cirozei.,
studiul Nostru anterior a arătat că optime cutoffs pentru anormală a arterei splenice diametru interior S/P și raportul în ciroza indusă de hipertensiune portală sunt >5.19 mm și >1.40, respectiv, care ar putea fi un marker pentru splanchnic tulburări hemodinamice . Prin urmare, numai pacienții cu arteră splenică internă și S/P au fost înrolați în acest studiu. Fibroza hepatică este o consecință a dezorganizării componentelor matricei extracelulare (ECM), care determină pierderea funcției normale a celulelor hepatice ., În ficatul fibrotic, metaboliții ECM sunt semnificativ crescuți, astfel încât nivelurile serice ale componentelor ECM, cum ar fi HA, LN, PIIINP și C-IV, pot fi utilizate ca markeri pentru stadiul și progresia cirozei . De exemplu, HA reflectă hepatica și leziuni hepatice , în timp ce PIIINP și C-IV indică metabolismul de colagen . Nivelul crescut de HA seric la pacientul cu ciroză se datorează faptului că celulele endoteliale sinusoidale hepatice reduc absorbția HA ., S-a demonstrat că în urma hepatectomiei parțiale, celulele stelate hepatice au sintetizat cantități mari de HA în timpul regenerării hepatice , sugerând că regenerarea hepatică este asociată cu un nivel crescut de HA. În acest studiu, valoarea HA serică a fost semnificativ crescută la 1 săptămână și 1 lună după operație. Studiul nostru anterior a arătat că nivelul HA seric nu modifică imediat postoperarea, dar crește semnificativ la 2 zile și 1 săptămână postoperation., Între timp, deși nivelurile serice de HA au fost ușor mai mari la 3, 6 și 12 luni postoperare decât la preoperare, diferențele nu au atins semnificație. Aceste observații au sugerat că inversarea cirozei ar putea fi începută devreme la 2 zile după splenectomie. Cu toate acestea, sunt necesare dovezi suplimentare pentru a susține această sugestie.Colagenii sunt sintetizați de celulele stelate hepatice ca molecule precursoare, urmate de scindarea la ambele capete terminale N și C de proteinaze, iar colagenul matur este apoi integrat în ECM., Prin urmare, atât procollagenul, cât și propeptida pot reflecta sinteza ECM . PIIINP este un marker bine studiat al fibrozei hepatice . S-a demonstrat că PIIINP are o sensibilitate și o specificitate ridicată pentru detectarea cirozei . C-IV joacă un rol important în patogeneza bolii fibrozei, iar nivelurile serice ale C-IV pot fi utilizate pentru a prezice starea fibrozei hepatice . În acest studiu, nivelul seric al PIINP a scăzut semnificativ de la 1 lună la 12 luni după splenectomie, iar nivelul C-IV a fost redus semnificativ de la 1 săptămână la 12 luni după operație.,FibroScan (elastografie tranzitorie) este o metodă de evaluare a fibrozei hepatice prin măsurarea rigidității hepatice printr-o ecografie monodimensională . O meta-analiză de Shaheen și colab. a raportat o precizie excelentă de diagnostic a Fibroscanului pentru ciroza legată de VHC, cu o zonă sub curba caracteristicii de operare a receptorului (AUROC) de 0,95 . Mai mult, FibroScan poate oferi o performanță mai bună de diagnostic pentru prezicerea fibrozei hepatice decât markerii serici ., În studiul actual, valorile FibroScan preoperatorii la toți pacienții au fost mai mari de 21 kPa, sugerând ciroză severă. După splenectomie, valorile FibroScan au prezentat o tendință de scădere continuă, iar toate valorile FibroScan postoperatorii au fost semnificativ mai mici decât cele preoperatorii. La 24 luni postoperare, valorile FibroScan ar putea fi reduse la 10 kPa. Luate împreună, markerii serici și măsurarea rigidității hepatice au sugerat că, după splenectomie, inversarea cirozei ar putea fi începută mai devreme la 1 săptămână și poate dura cel puțin 2 ani., Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care raportează efectul pe termen lung al splenectomiei asupra inversării cirozei. Cu toate acestea, merită elucidat în continuare mecanismul care stă la baza inversării induse de splenectomie a cirozei. Trebuie subliniat faptul că reducerea hipertensiunii portale în urma splenectomiei poate, de asemenea, să scadă rigiditatea ficatului.dovezile acumulate au sugerat că există o reducere semnificativă a volumului ficatului cirotic în comparație cu ficatul normal ., În plus, terapia analogică pe termen lung a nucleelor orale(t)ide la pacienții cu ciroză hepatică compensată și decompensată legată de VHB duce la o creștere semnificativă a volumului hepatic . În acest studiu, am constatat că, deși volumul ficatului a fost crescut în toate momentele de timp după splenectomie, numai diferența la 6 luni postoperare atinge o semnificație statistică, care poate fi atribuită mărimii mici a eșantionului acestui studiu. Un studiu cu o dimensiune mare a eșantionului ar trebui efectuat pentru a valida în continuare această problemă.,fibroza hepatică cauzează frecvent hipertensiune portală, ducând la hipersplenism . Hipersplenismul indus de hipertensiunea portală provoacă trombocitopenie . Splenectomia poate reduce în mod eficient presiunea portalului și poate corecta hipersplenismul și poate îmbunătăți trombocitopenia indusă de hipersplenism . În acest studiu, presiunea venei portale a pacienților a scăzut semnificativ după splenectomie. În plus, numărul de trombocite a crescut semnificativ în toate momentele de timp după splenectomie., Deoarece progresia fibrozei este paralelă cu creșterea presiunii portalului, merită investigată dacă reducerea presiunii portalului după splenectomie contribuie la inversarea cirozei.în plus față de splenectomie, mai multe metode nechirurgicale au fost utilizate pentru a trata hipersplenismul. Ablația cu microunde poate îmbunătăți hipersplenismul la pacienții cu ciroză, dar sunt necesare ablații multiple , cu perioade medii de ablație ale, iar efectul terapeutic nu este la fel de bun ca splenectomia ., Deși ultrasunetele cu intensitate ridicată au îmbunătățit hipersplenismul, atât celulele albe din sânge (WBC), cât și numărul de trombocite nu au revenit la niveluri normale . Studiile au arătat că la copiii cu boală hepatică cronică cu hipersplenism și ciroză la adulți , după tratamentul cu propranolol timp de 1-4 săptămâni, numărul de trombocite crește semnificativ. Cu toate acestea, durata de urmărire a acestor două studii este scurtă, iar eficacitatea lor pe termen lung este incertă. Deși embolizarea arterei splenice poate îmbunătăți WBC – urile și trombocitele la pacienții cu hipersplenism, poate provoca complicații severe ., Incidența sindromului de postembolizare este ridicată la 77,8-100%. Incidența morbidității și a complicațiilor după embolizarea splenică a fost mai mare decât cea a splenectomiei, iar rata efectivă de 1 an a fost de numai 16% . Radioterapia pentru hipersplenism poate crește doar numărul de trombocite, dar nu crește WBC și globulele roșii (RBC) . Prin contrast, într-un studiu de 226 de pacienți cu splenectomie și urmat pentru 3-96 luni (), splenectomie în mod eficient a crescut de Leucocite, trombocite și Hematii , indicând faptul că splenectomie îmbunătățește funcția splinei cu eficacitate pe termen lung.,trebuie subliniate mai multe limitări ale studiului actual. În primul rând, am adoptat doar metode neinvazive pentru a evalua gradul de ciroză. Ameliorarea markerilor fibrozei și a rigidității hepatice poate fi atribuită hipertensiunii portale reduse în urma splenectomiei, iar inversarea cirozei trebuie susținută în continuare de dovezi patologice. Cu toate acestea, examinarea patologică nu poate fi efectuată în mod repetat într-un timp scurt datorită invazivității și complicațiilor sale., Prin urmare, am ales să adoptăm markeri serici și măsurarea rigidității hepatice pentru evaluarea gradului de ciroză în acest studiu. În plus, dimensiunea eșantionului acestui studiu a fost relativ mică, iar doi pacienți care au suferit hepatectomie pot determina eterogenitatea populației înrolate. Mai mult, mecanismul inversării cirozei induse de splenectomie rămâne de investigat. Toate aceste limitări ar trebui abordate în studiul următor.
5., Concluzii
pe scurt, constatările noastre oferă dovezi ale markerilor serici și ale măsurării rigidității hepatice, sugerând că splenectomia poate induce inversarea pe termen lung a cirozei. Este necesară o investigație suplimentară a mecanismului.
disponibilitatea datelor
datele utilizate pentru a susține rezultatele acestui studiu sunt incluse în articol.,toate procedurile efectuate în studiile care implică participanți umani au fost în conformitate cu standardele etice ale Comitetului de cercetare instituțional și/sau național și cu declarația de la Helsinki din 1964 și modificările ulterioare sau standardele etice comparabile.
conflicte de interese
autorii declară că nu au niciun conflict de interese.acest studiu a fost susținut de știința Municipală din Beijing & Comisia tehnologică (Z151100004015064).