studiul Nostru a explorat creierul schimbări structurale asociate cu utilizarea de tipic sau antipsihotice atipice epidemiologic bazate pe eșantion de pacienți la primul episod psihotic., Rezultatele noastre sugerează că, în comparație cu un medicament-gratuit grupul de tratament cu antipsihotice tipice pot fi asociate cu modificări cerebrale în ambele bazali și zone corticale (lobulus paracentralis, girusul cingulat anterior, superior și medial frontal gyri, superior și de mijloc girusurilor temporale, insula, și precuneus), în timp ce tratamentul cu antipsihotice atipice pot fi asociate cu marirea de thalami., Cu toate acestea, limitat diferențe în comparație directă între tipic și atipic grupuri sugerează că cele două clase de antipsihotice pot partaja unele efecte comune privind structura creierului, și că diferențele între efectele tipice și atipice medicamente pot fi mai mult cantitative decât calitative; prin urmare, aceste efecte ar apărea doar ca semnificative atunci când fiecare tip de antipsihotic este comparat cu un medicament-grup gratuit. Dintre toate aceste constatări, numai reducerea zonelor temporale pare să fie asociată în mod distinct cu tratamentul cu tipici., Din cunoștințele noastre, acesta este un studiu RMN structural unic al psihozelor primului episod, care a explorat efectul diferitelor antipsihotice asupra întregului creier folosind o analiză bazată pe voxel.
probleme metodologice
studiul nostru are trei puncte forte majore., În primul rând, a fost realizat pe un epidemiologic pe baza de captare-zona prim episod psihotic eșantion; acest lucru reduce șansele de selecție, deoarece pacienții au fost recrutați în ordine cronologică de prezentare (deși semnificația acestui puterea ar fi fost redusă prin faptul că dimensiunile probelor au fost relativ mici, și de faptul că factori necunoscuți pot fi afectate de dorința de subiecții noștri să fie supuse scanării IRM)., În al doilea rând, deoarece pacienții se aflau la primul episod psihotic, au fost tratați pentru o perioadă relativ scurtă de timp, iar colectarea unui istoric complet de medicamente antipsihotice pe viață nu a fost dificilă. Al treilea, am folosit voxel pe bază de analiză, care nu numai că permite evaluarea întregului creier, dar este, de asemenea, automatizat și, prin urmare, fără a intra/interoperator reliabilities problemele asociate cu manual de pulsație., Valabilitatea statistică a metodei bazate pe voxel pe care am folosit-o a fost testată extensiv, iar procesul de validare a fost descris în detaliu (Bullmore et al, 1999; Suckling et al, 1999a, 1999b). Deși a existat o dezbatere pe voxel pe baza metodologiei (Bookstein, 2001), studii folosind această abordare, inclusiv metoda am folosit aici, au produs rezultate consistente în evaluarea pacienților cu psihoză (Ashburner și Friston, 2000; Iov et al, 2002, 2003; Pantelis et al, 2003; Shapleske et al, 2002; Sigmundsson et al, 2001; Watkins et al, 2002)., Desigur, analizele VBM sunt de natură exploratorie și credem că rezultatele obținute în acest studiu trebuie coroborate cu studii viitoare bazate pe ipoteze.principala limitare a acestui studiu este designul său nerandomizat. Deoarece studiul nostru a fost realizat în grupuri intacte, dorim să subliniem faptul că diferențele de bază dintre cele trei grupuri ar fi putut afecta rezultatele. De exemplu, deoarece decizia de a trata cu un antipsihotic specific sau chiar de a nu trata a fost bazată clinic, este posibil ca unele caracteristici ale bolii să fi influențat decizia de tratament., Diferențele cerebrale observate ar putea reflecta diferite procese patologice care stau la baza diferitelor tipuri de psihoză în cele trei grupuri, mai degrabă decât efectul diferitelor tratamente. De exemplu, faptul că schizofrenia a apărut mai des în grupul antipsihotic atipic poate reflecta o părtinire de a utiliza antipsihotice atipice la acei pacienți ale căror simptome psihotice indică un diagnostic de schizofrenie., De asemenea, premorbide scoruri IQ de antipsihotice atipice grup au fost semnificativ mai mici decât celelalte două grupuri, sugerând că pacienții cu și mai rău funcția cognitivă au fost mai susceptibile de a fi prescrise antipsihotice atipice. Este posibil ca acei pacienți care ar putea fi menținute fără droguri au fost mai susceptibile de a avea simptome care au fost tolerabile, mai puțin perturbatoare sau debilitante, și că acestea au fost asociate cu o diferență în structura creierului., Astfel, diferențele pe care le-am observat s-ar fi putut datora fiziopatologiei psihozei și deficitelor cognitive asociate acesteia, mai degrabă decât efectelor medicamentelor antipsihotice tipice sau atipice în sine. Cu toate acestea, considerăm că rezultatele noastre susțin ideea că modificările creierului descrise sunt legate, cel puțin parțial, de diferitele tratamente antipsihotice. De fapt, majoritatea diferențelor clinice sunt prezente între pacienții cu atipice și pacienții fără medicamente, dar subiecții cu atipice arată doar mărirea talamilor în comparație cu cei fără medicamente., Cele mai multe, dacă nu toate, diferențele pe care le-am observat sunt între grupul de tipici și cel fără medicamente, care sunt similare în ceea ce privește diagnosticul și funcția cognitivă. Mai mult, atunci când am controlat efectul factorilor care diferă între grupuri, cum ar fi IQ premorbid și ani de educație, rezultatele nu au fost afectate., În cele din urmă, grupuri nu diferă în mod semnificativ în profilul de simptom domenii, iar acest lucru face puțin probabil că structurale anomalii ale creierului asociate cu fiecare grup ar putea fi din cauza diferentelor distincte simptom clinic domenii asociate cu anumite neurocircuits.în cele din urmă, am ales să nu folosim un grup de controale sănătoase, deoarece compararea pacienților și a controalelor ar introduce un potențial important de confuzie: faptul că pacienții suferă de psihoză, în timp ce controalele nu., Acest tip de comparație ne-ar putea informa despre diferențele de structură a creierului între grupurile de subiecți cu psihoză și o populație sănătoasă. Pe de altă parte, ar fi dificil să se distingă care modificări ale creierului sunt legate de utilizarea unui anumit antipsihotic și care sunt legate de psihoză. Abordarea noastră a fost utilizată anterior într-o serie de studii care au analizat efectul antipsihoticelor asupra structurii creierului (Braus et al, 2001, 2002; Corson et al, 1999; Miller et al, 1997a)., Cu toate acestea, pentru a stabili dacă cele trei grupuri de pacienți au fost reprezentative pentru o populație de prim episod de psihoză, am rulat o serie paralelă de comparații VBM pentru fiecare dintre aceste trei grupuri de pacienți cu controale sănătoase potrivite (date nepublicate). În comparație cu controalele, toate cele trei grupuri de pacienți au arătat o reducere a materiei cenușii în zonele raportate anterior ca fiind afectate în schizofrenie (lobul frontal, girusul temporal superior, insula), împreună cu creșterea de volum a ganglionilor bazali (și în cazul de analiză, de asemenea, de la talamus)., Prin urmare, suntem încrezători că grupul nostru de pacienți este reprezentativ pentru pacienții cu psihoză din primul episod.efectele propuse ale antipsihoticelor tipice și atipice asupra structurii creierului
am constatat că subiecții care iau tipicuri au un volum semnificativ mai mare al ganglionilor bazali decât subiecții fără medicamente. Această constatare este în conformitate cu un număr mare de studii care au raportat o creștere în dimensiune și fluxul de sânge din aceste structuri subcorticale, la pacienții tratați cu antipsihotice tipice (Chakos et al, 1994; DeLisi et al, 1991; Gur et al, 1998b; Miller et al, 2001)., Această creștere a volumului pot fi inversate prin suspendarea de droguri sau trecerea la clozapină, un antipsihotic atipic (Chakos et al, 1995; Keshavan et al, 1994). Rămâne neclar ce mecanisme stau la baza creșterii ganglionilor bazali. Studiile RMN structurale pot evidenția o modificare a volumului creierului, dar orice explicație a mecanismelor fiziopatologice care stau la baza acestor modificări de volum poate fi doar speculativă. De fapt, ceea ce este detectat ca o modificare a volumului ar putea fi, de exemplu, consecința modificărilor perfuziei tisulare, a grăsimii sau a conținutului de apă (Weinberger și McClure, 2002)., Acest lucru este deosebit de important atunci când se utilizează metode bazate pe voxel de analiză a imaginii și atunci când se studiază efectul tratamentului farmacologic, deoarece durata diferită a expunerii poate induce modificări diferite. Considerăm că aceste aspecte trebuie luate în considerare la interpretarea constatărilor noastre. Totuși, unele mecanisme au fost prezentate în mod provizoriu în literatura de specialitate pentru a încerca să explice creșterea volumului ganglionilor bazali în asociere cu utilizarea antipsihoticelor tipice., De exemplu, antipsihoticele tipice au un efect antagonist asupra receptorilor D2 care ar putea explica modificările structurilor bogate în acești receptori, cum ar fi ganglionii bazali. Blocul cronic al D2 poate duce la o proliferare a receptorilor D2, iar metabolismul crescut și fluxul sanguin rezultat pot duce la o creștere a dimensiunii ganglionilor (Miller et al, 1997a). De asemenea, este posibil ca această proliferare D2 să inducă modificări ale arborelui dendritic care apoi să conducă la o creștere a volumului (Miller et al, 1997a)., Într-adevăr, medicamentele atipice se leagă și de D2, iar lipsa diferențelor în volumul ganglionilor bazali între subiecții tipici și subiecții atipici sugerează că ganglionii bazali pot fi, de asemenea, măriți în asociere cu utilizarea atipică, deși efectul poate fi mai puțin marcat.interesant este că subiecții care au luat antipsihotice atipice au arătat o extindere semnificativă a unei alte zone subcortice, talamusul, în comparație cu subiecții fără medicamente., Această constatare este similară cu un raport anterior, folosind o tehnică de regiune de interes, a unei măriri a volumului talamic asociat cu utilizarea antipsihoticelor atipice (Gur et al, 1998b; Miller et al, 2001). De asemenea, susține descrierea măririi talamice în asociere cu ameliorarea simptomelor după tratamentul cu antipsihotice atipice (Strungas et al, 2003). Talamusul face parte din circuitele creierului care modulează percepția, emoția și gândirea (Crosson și Hughes, 1987), iar volumul său pare să fie redus la pacienții cu schizofrenie (Andreasen et al, 1994)., Datorită rolului său în Integrarea funcțiilor cerebrale, talamusul ar putea fi implicat în medierea efectelor clinice ale medicamentelor antipsihotice și a fost indicat ca unul dintre locurile de acțiune ale medicamentelor antipsihotice tipice și atipice (Cohen et al, 1998, 2003). Din nou, faptul că volumele talamusului nu au fost diferite între grupurile tipicale și atipice ar susține că ambele clase de medicamente pot afecta această regiune, dar într-o măsură diferită., De exemplu, diferențele între efectele tipice și atipice de droguri au fost descrise în talamic GABA-mediate neural transmission (Sakai et al, 2001), inhibitori de metabolism (Kikumoto et al, 1993), în talamic cerebral volumul de sânge (Cohen și Yurgelun-Todd, 2001), și în expresia proteinei Fos, care este un marker de activare celulară (Cohen et al, 2003). Este posibil ca selectivitatea limbică a ocupării receptorului D2 / D3 a antipsihoticelor atipice să se reflecte asupra diferitelor efecte asupra talamusului.,am constatat că antipsihoticele tipice sunt asociate cu o reducere a volumului zonelor frontale (lobul paracentral, cingulat anterior, gyri frontal superior și medial), zonele temporal-insulare și precuneus. O reducere a volumului lobului frontal a fost descrisă de Gur et al (1998a) într-un studiu de regiune de interes, în corelație cu doza antipsihotică tipică mai mare. Din cunoștințele noastre, al nostru este primul raport care indică reduceri regionale ale lobului frontal la pacienții psihotici din primul episod care iau antipsihotice tipice în comparație cu subiecții fără medicamente., Aceste modificări corticale sunt dificil de interpretat și, din nou, pot fi interpretate ca reflectând diferențele de hidratare sau metabolism tisular. De fapt, utilizarea haloperidolului (un antipsihotic tipic) a fost asociată cu scăderea fluxului sanguin cerebral frontal (eventual aducând o reducere a dimensiunii) în comparație cu risperidona (Bartlett et al, 1991; Miller et al, 2001)., Diferite efecte de antipsihotice tipice si atipice pe N-acetylaspartate (ANA) de semnal (o măsură a viabilității neuronale) în zonele frontale a fost raportat de către spectroscopie de studii, cu typicals fiind asociate cu ANA semnal de reducere în comparație cu cele atipice (Ende et al, 2000; Heimberg et al, 1998). O creștere a activării funcționale a lobului frontal după înlocuirea unui antipsihotic tipic cu un antipsihotic atipic a fost, de asemenea, raportată utilizând fMRI (Honey et al, 1999)., Încă o dată, lipsa diferenței dintre subiecții tipici și subiectul atipicilor poate fi interpretată ca prezentând unele, deși mai mici, efecte ale atipicilor asupra acestor structuri.în studiul nostru, o reducere a zonelor temporale pare să fie asociată în mod specific cu tratamentul cu antipsihotic tipic, deoarece este prezent în comparație atât cu grupul fără medicamente, cât și cu grupul atipic., Lobul temporal a fost identificat ca un site bogat în extrastriatal corticale receptorii D2, care pot avea fiziopatologice semnificație pentru schizofrenie și, prin urmare, să fie posibilă site-uri de acțiune pentru antipsihotice (Okubo et al, 1999). Constatarea unui deficit de materie cenușie în insulă poate fi manifestarea structurală a hipometabolismului insular la subiecții tratați sau tratați anterior cu haloperidol (Desco et al, 2003; Kim et al, 2000). De asemenea, activitatea insulară a fost raportată ca fiind îmbunătățită după trecerea de la haloperidol la risperidonă (Molina et al, 2003)., Cu toate acestea, alte studii privind efectul haloperidolului nu au evidențiat o scădere selectivă a activității insulare (Bartlett et al, 1994; Holcomb et al, 1996).în cele din urmă, am observat o reducere a cortexului precuneului, din nou asociată predominant cu tipicele. Aceasta este o zonă implicat cu atenție, imagini, și proceselor de memorie, și s-a raportat ca a redus în volum (Shapleske et al, 2002) și modificat în funcție (Kumari et al, 2002; Shapleske et al, 2002) în schizofrenie., Precuneul poate fi implicat în psihopatologia schizofreniei și, ca atare, ar putea fi un potențial loc de acțiune pentru antipsihotice.pe baza constatărilor noastre, am dori să sugerăm că, chiar și după tratamentul pe termen scurt, atât antipsihoticele tipice, cât și cele atipice afectează structura creierului. Deși aceste două clase de medicamente pot avea unele efecte comune asupra structurii creierului, se pare că există diferențe cantitative importante în ceea ce privește amploarea acestor efecte, ceea ce poate explica unele dintre diferențele dintre profilul lor clinic și efectele secundare., Ipotezele propuse în această lucrare vor trebui testate în viitoarele studii ad-hoc folosind un design randomizat.