MS are 4 subtipuri distincte: sindrom izolat clinic (CSI), SM recurent–remisivă (SMRR), SM secundar progresivă (SPMS) și SM primar progresivă (PPMS).5 definiții standardizate și coerente ale acestor subtipuri sunt critice pentru o varietate de motive—printre ei, pentru a defini parametrii pacientului pentru includerea în grupuri pentru studii demografice și studii clinice, precum și pentru a clarifica comunicările între clinicienii care trateaza pacientii cu SM.,6 Cele mai recente revizuiri ale definiții ale MS subtipuri, în 2013, a adăugat CSI, care este recunoscut ca primul clinic al MS demonstrând inflamatorii caracteristice demielinizare care nu a fost încă pentru a îndeplini criteriile de diagnostic al DNA. 6 Dacă CSI devine clinic activă și îndeplinește criteriile de diagnostic, pacientul este apoi diagnosticat cu RRMS, care se caracterizează prin deficite neurologice cunoscut sub numele de recidive, care pot dura zile sau săptămâni.,4 la pacienții cu SMRR, există adesea o progresie a dizabilității clinice de peste 10 până la 15 ani care devine proeminentă și este în cele din urmă diagnosticată ca SPMS.4,7 Aproximativ 5% până la 15% din toți pacienții cu SM vor fi clasificate ca având PPMS, inițial, formă progresivă de DNA în Loc distinct neurologice recidive, PPMS prezintă cu o progresie treptată de invaliditate neurologica, care implică adesea 1 dominantă sistem neuronale.Deși diagnosticul precoce și precis este critic, nu există un singur test de diagnostic pentru SM.,2 diagnosticul se bazează în schimb pe o multitudine de informații clinice, inclusiv istoricul clinic și prezentarea, RMN și analize ale sângelui și lichidului spinal cerebral (LCR).1,2 deoarece SM este o boală a SNC, simptomele nu sunt omogene și variază foarte mult în rândul pacienților. Simptomele sunt bazate neurologic și pot implica căile senzoriale, motorii, vizuale și ale trunchiului cerebral, în funcție de localizarea leziunii.3,4 când un pacient prezintă simptome care indică SM, se recomandă o evaluare completă a RMN, deoarece RMN este printre cele mai importante instrumente pentru diagnosticarea precoce a SM., Nu numai că RMN-ul poate ajuta la confirmarea diagnosticului, ci poate ajuta și la diferențierea de alte boli cu prezentări clinice similare.2,8
povara SM: comorbiditățile, calitatea vieții și considerațiile economice
comorbiditățile sunt mai răspândite în rândul pacienților cu SM comparativ cu populația generală.9 un număr tot mai mare de literatură sugerează că comorbiditățile afectează în mod semnificativ pacienții cu SM, afectând calitatea generală a vieții, întârzierea diagnosticului și riscul de spitalizare, printre alte dificultăți.,10 unele dintre cele mai frecvente comorbidități includ boala tiroidiană, artrita reumatoidă, psoriazisul, tulburările cardiovasculare, hipertensiunea, depresia, anxietatea, diabetul zaharat, boala pulmonară cronică și sindromul intestinului iritabil.9 unele comorbidități pot fi de natură autoimună, în timp ce altele nu sunt mediate imun.s-a sugerat că aceste comorbidități diverse pot ajuta la explicarea variabilității cursului clinic în rândul pacienților cu SM.,11,12 de exemplu, rezultatele unui studiu au constatat că pacienții cu SM cu comorbidități au prezentat leziuni cerebrale mai severe, în special acei pacienți cu psoriazis, diabet zaharat de tip 2 și boli tiroidiene.9 alte rezultate sugerează că pacienții cu 1 comorbiditate vasculară prezintă un risc cu 50% mai mare de incapacitate de mers precoce, în timp ce pacienții cu 2 comorbidități vasculare au prezentat un risc crescut cu 228%.12 când pacienții prezintă cel puțin 1 comorbiditate vasculară, aceștia prezintă un risc crescut de încărcare crescută a leziunilor și de atrofie cerebrală mai avansată.,13 afecțiunile vasculare care pun pacienții cu SM la cel mai mare risc de progresie a dizabilității includ diabetul, hipertensiunea, hipercolesterolemia și boala vasculară periferică.12 de asemenea, a fost investigat efectul comorbidităților asupra ratei recăderilor; rata recăderilor tinde să crească odată cu numărul de comorbidități. Rate mai mari de recidivă au fost, de asemenea, observate la pacienții care au migrenă sau hiperlipidemie în comparație cu alții care nu.Comorbiditățile psihice din SM au un impact major asupra calității vieții pacientului, dar pot fi trecute cu vederea în practica clinică., Rezultatele unui studiu amplu asupra pacienților cu SM au indicat că 60% dintre pacienți au raportat probleme de sănătate mintală, dar mai puțin de jumătate dintre acești pacienți au primit tratament.10 rata de depresie raportată la pacienții cu SM este variabilă; este în general între 20% și 40%, dar poate fi de până la 50% în funcție de definiție.14 deși rata de depresie raportată este foarte variabilă, Aceasta este în mod constant de aproximativ 2 până la 3 ori mai mare comparativ cu populația generală.,15 în plus, diagnosticul de depresie la pacienții cu SM este o provocare, deoarece multe simptome ale depresiei, cum ar fi oboseala și modelele de somn modificate, se aliniază, de asemenea, cu simptomele SM.10 depresia poate afecta pacienții în numeroase moduri, inclusiv în energie redusă, cunoaștere și percepția generală a sănătății. În plus, pacienții cu depresie pot avea rezultate mai grave pe termen lung din cauza scăderii aderenței la terapiile prescrise.,10 de asemenea, există o pierdere a identității sau a „sinelui” asociat cu SM din cauza modificărilor fizice și a limitărilor funcționale, care pot apărea în special atunci când pacientul nu mai poate efectua activități evaluate sau o ocupație.16 rezultate dintr-un studiu a constatat că rata șomajului în rândul pacienților cu SM a fost la fel de mare ca 75% în termen de 10 ani de la diagnostic.Sarcina economică a SM este, de asemenea, destul de semnificativă, deoarece este considerată a doua cea mai scumpă afecțiune cronică din spatele insuficienței cardiace congestive. Este de aproximativ 7, 5 ori mai scump în comparație cu lipsa unei afecțiuni cronice.,17 costurile medii totale estimate pentru pacienții cu SM sunt destul de variabile, dar o estimare le plasează între $8528 și $52,244 pe pacient pe an.17 în plus, costurile cresc la pacienții cu PPMS și pe măsură ce dizabilitatea se agravează pe tot parcursul bolii.Tratamentele curente pentru SM încearcă să modifice evoluția bolii, să gestioneze recidivele și să gestioneze simptomele în curs. Terapiile de modificare a bolii (DMT) au ca scop suprimarea inflamației SNC și reducerea ratelor de exacerbare; prin urmare, majoritatea sunt indicate în primul rând în tratamentul SMRR.,18 primele DMT, aprobate în 1993, au fost 3 preparate diferite de interferon-beta (IFNß). La scurt timp după aceea, glatiramer acetate (GA) a fost aprobat, de asemenea. Aceste aprobări au declanșat ulterior cercetări farmaceutice intense, ceea ce a dus la numeroasele opțiuni disponibile astăzi, care au diferite mecanisme de acțiune și livrare.Cea mai frecventă strategie de tratament pentru pacienții cu SMRR este o monoterapie injectabilă, cum ar fi IFNß sau GA.20 IFNß are mai multe formulări, inclusiv IFNß-1a, IFNß-1b, iar recent a aprobat pegilat IFNß-1a., Această ultimă formulare a IFNß este concepută pentru a fi mai convenabilă pentru pacienți, cu administrare doar o dată la 2 săptămâni și este asociată cu mai puține efecte adverse raportate (AEs).21 IFNß induce un efect antiinflamator prin inhibarea activării celulelor T și scăderea activității metaloproteinazelor matriceale.22 GA are efecte antiinflamatorii similare cu cele ale IFNß, deoarece induce celulele T antiinflamatorii în timp ce downregulează celulele T inflamatorii.,19,22 de la aprobarea inițială a GA, 2 versiuni generice suplimentare au devenit disponibile, inclusiv o formulare luată de 3 ori pe săptămână în loc de zi cu zi.Primul tratament oral, fingolimod, a fost introdus în 2010; este, de asemenea, singurul DMT aprobat pentru tratamentul SM la pacienții pediatrici cu vârsta peste 10 ani.19,22 Fingolimod este un analog al sfingozinei; acționează pentru a modifica migrarea și sechestrarea limfocitelor în ganglionii limfatici. Alte oral sphingosine modulatori au fost ulterior aprobate, inclusiv siponimod în 2019 și ozanimod în 2020.,22,23
Teriflunomidă, un medicament oral care inhibă biosinteza bazelor pirimidinice, care provoacă o perturbare în interacțiunea dintre celulele T și antigen-prezentarea celule, a fost introdus în 2012.22 fumarat de Dimetil (DMF) a fost introdus în 2013; activează factorului nuclear eritroide 2–legate de factorul 2 cai. DMF are o eficacitate ridicată, dar este asociat cu o rată ridicată de gastro-intestinale (GI) AEs. Aceasta a dus la dezvoltarea și aprobarea fumaratului de diroximel, care are același metabolit farmacologic activ ca și fumaratul de DMF—monometil (FPM)—dar mai puține GI ae asociate., Apoi, în 2020, FPM a fost aprobat, demonstrând, de asemenea, mai puține Gi AEs comparativ cu DMF.22,24,25
agentul oral final, cladribina, are efecte de suprimare a imunității derivate din inhibarea sintezei ADN; a fost aprobat de FDA în 2019. Datorită profilului său de siguranță, cladribina este recomandată numai pacienților care au avut un răspuns inadecvat la alte terapii. Cu toate acestea, cladribina este considerată extrem de eficace, un studiu demonstrând că 75% dintre pacienții care au luat-o au rămas fără recăderi timp de până la 2 ani după tratament.,Ultima categorie de opțiuni terapeutice include perfuzii intravenoase. Majoritatea acestor agenți sunt anticorpi monoclonali(mab) care suprimă sistemul imunitar acționând împotriva celulelor B. Aprobat în 2005, primul a fost natalizumab, un mAb care se leagă de o componentă celulară a limfocitelor și nu traversează bariera hemato-encefalică.19,22 Natalizumab a prezentat o creștere semnificativă a eficacității tratamentului în comparație cu medicamentele injectabile; cu toate acestea, a existat, de asemenea, o creștere substanțială a AEs, cum ar fi leucoencefalopatia multifocală progresivă, o infecție potențial mortală.,19 alți mab aprobați sunt alemtuzumab și ocrelizumab. Alemtuzumab vizează și epuizează celulele care exprimă CD52, incluzând diferite celule T și B, celule ucigașe naturale și monocite. Ocrelizumab vizează CD20, un marker al celulelor B, ceea ce duce la epuizarea celulelor B.22 mitoxantrona, o altă terapie intravenoasă, funcționează prin utilizarea mai multor mecanisme pentru a induce supresia imună, inclusiv inhibarea topoizomerazei, intercalarea ADN-ului și suprimarea secreției de citokine și a celulelor imune.,22 deși este disponibil pentru utilizare în SM, mitoxantrona este recomandată doar ca tratament „în ultimă instanță” datorită frecvenței ridicate a AEs asociate, inclusiv cardiomiopatie și malignitate.Una dintre cele mai pronunțate dificultăți în spectrul actual de tratament al SM este lipsa biomarkerilor fiabili pentru a identifica cele mai bune terapii pentru anumiți pacienți. Cu toate acestea, markerii noi găsiți în CSF și serul de sânge în studiile preliminare oferă promisiune., De exemplu, sa constatat că, atunci când apare dizabilitatea neurologică, multe proteine celulare structurale, inclusiv lanțurile ușoare de neurofilament (NFLs), sunt eliberate în LCR. S-a demonstrat că serul NFLs (sNFLs) sunt strâns corelate cu concentrațiile în LCR, ceea ce este important, având în vedere că prelevare de LCR trebuie să fie făcut cu puncție lombară, și repetate punctii lombare sunt nepractice.28 într-un studiu recent încheiat de 12 ani, nivelurile sNFL s-au dovedit a fi asociate cu vârsta, subtipul bolii, recidivele, atrofia creierului, activitatea bolii și starea tratamentului DMT.,Deși rezultatele timpurii pentru anumiți biomarkeri emergenți sunt convingătoare, peisajul SM este încă caracterizat în general de lipsa biomarkerilor dovediți. Prin urmare, decizia privind modul de tratare a unui anumit pacient se bazează pe caracteristicile bolii și preferințele pacientului și ale medicului.19 Având în vedere complexitatea de MS și dificultăți în tratament de luare a deciziilor atunci când se analizează DMTs, Academia Americana de Neurologie (AAN) a lansat liniile directoare în 2018, cuprinzând 30 de recomandări pentru a ajuta medicii atunci când începe, porniți și opriți DMTs pentru pacientii lor.,27 autorii orientărilor au recunoscut însă că recomandările au apărut din rezultatele pe termen scurt ale studiilor și că eterogenitatea populației SM din lumea reală nu este perfect replicată în grupul de pacienți în studiile randomizate.,27
AAN a furnizat, de asemenea, sugestii pentru cercetări viitoare pentru a îmbunătăți luarea deciziilor pentru DMT de selecție; sugestiile includ comparative DMT studii care includ transparent de raportare în diferite MS subpopulații; evaluarea DMT beneficiu la pacienții cu SPMS care sunt nonambulatory; compararea extrem de activ DMTs unul împotriva altuia pentru tratamentul SM; și compararea DMTs pentru CSI tratament.27
pe lângă provocările în selectarea tratamentului, persistă dificultăți în ceea ce privește terminologia clinică, în special atunci când vine vorba de spectrul terapeutic emergent pentru SPMS., Deși caracterizările fenotipului sunt utilizate pe scară largă, inconsecvența a crescut în ceea ce privește modul în care sunt aplicați acești termeni, în special de către autoritățile de reglementare, inclusiv termenii „activitate”, „progresie” și „înrăutățire.”Terminologia standardizată 29 ajută la facilitarea comunicării între clinicieni, la reducerea eterogenității populațiilor recrutate pentru studiile clinice și la aplicarea rezultatelor studiilor clinice la populația corectă de pacienți.,29 în 2020, Comitetul consultativ internațional pentru studiile clinice în SM a lansat o clarificare cu privire la definiția activității pentru SPMS, precizând că ar trebui utilizată definiția completă a activității și ar trebui să includă, de asemenea, recidivele sau caracteristicile imagistice ale activității inflamatorii. Anterior, multe agenții de reglementare, cum ar fi FDA, au limitat definiția „activității” la recăderi clinice și nu au menționat activitatea RMN. Pe lângă includerea activității RMN, autoritățile de reglementare ar trebui să specifice, de asemenea, un interval de timp pentru activitatea bolii, care este esențial pentru luarea eficientă a deciziilor.,29 deși definițiile inițiale ale SPMS nu au specificat niciodată un interval de timp definit, Comitetul a recomandat reafirmarea activității bolii anual (cel puțin) pentru a monitoriza modificările în timp.29 pe lângă definiția „activității”, Comitetul a recomandat clinicienilor să utilizeze termenul general ” înrăutățire „pentru a defini orice creștere a afectării sau dizabilității ca urmare a recidivelor și să rezerve termenul” progres ” pentru pacienții aflați în faza progresivă a SM.,29
deoarece caracterizările cursului bolii SM continuă să fie elucidate, îmbunătățirea tehnologiei poate ajuta, de asemenea, atât la identificarea, cât și la tratamentul ulterior al MS.instrumentele de Diagnostic au continuat să se îmbunătățească și vor identifica probabil biomarkeri promițători care ar putea ajuta la selectarea terapiei. RMN a fost instrumentul imagistic fundamental în diagnosticul, prognosticul și evaluarea răspunsului la tratament.,30 cercetările continuă să se extindă asupra utilizării RMN pentru a diferenția nu numai SM de alte tulburări neurologice, ci și pentru a identifica biomarkerii imagistici care reflectă procesele patologice care apar în SPMS.Pe măsură ce înțelegerea noastră despre debutul și progresia bolii SM continuă să se extindă, la fel și peisajul tratamentului: un scenariu optimist, dar care va duce la decizii din ce în ce mai dificile care trebuie luate de furnizori și pacienți în selectarea terapiilor optime., Cu toate acestea, prin continuarea îmbunătățirii tehnologiilor imagistice și de diagnostic și prin standardizarea definițiilor clinice și a procedurilor de trial clinic, pot apărea prognoze mai precise și mai clare la diagnostic, contribuind la dezvoltarea unor algoritmi de tratament mai fiabili.