1Introduction
Cronică activă cu virus Epstein-Barr infecție (CAEBV) este un termen clinic inițial definit de Straus ca o boală legată de cronică sau persistentă infecție cu EBV., Criterii sugerate pentru diagnosticarea cronică severă infecție EBV include următoarele: 1) boli grave de >6 luni care a început ca primar de infecție EBV și este asociat cu extrem de anormale EBV titruri de anticorpi ; (2) cantități crescute de ADN EBV sau extrem de niveluri anormale de anticorpi EBV, de exemplu, detectarea ADN EBV în țesuturi sau sânge periferic prin Southern blot hibridizare; EBV-codat mici de ARN-1-celule pozitive în țesuturi afectate sau sânge periferic, >102.,5 copii ale ADN-ului EBV / µg de ADN al celulelor mononucleare din sângele periferic; și niveluri extrem de anormale ale anticorpilor EBV (titruri IgG anti-VCA ≥5120 sau titruri IgG anti-ea ≥640) și (3) nu există dovezi ale anomaliilor imunologice anterioare sau ale altor infecții recente care ar putea explica starea observată.,4
pe Baza datelor acumulate, CAEBV de celule T sau NK-celule de tip recent a fost definit ca un sistemice EBV+ policlonali, oligoclonal sau de multe ori monoclonali afecțiuni limfoproliferative (LPD), caracterizată prin febră persistentă, hepatită, hepatosplenomegalie și limfadenopatie, care prezinta diferite grade de severitate clinică, în funcție de răspunsul imun al gazdei și EBV încărcăturii virale.5,6
CAEBV este adesea însoțită de leziuni cutanate severe, cum ar fi muscatura de tantar alergie și hydroa-vacciniforme (HV)-ca T-celule boli limfoproliferative., Muscatura de tantar (hipersensibilitate sau alergie la muscatura de tantar, MBH) este un unic cutanate manifestare a CAEBV infecție caracterizată prin anormal de intensă reacție locală la artropode muscatura de suprafață asociat cu simptome sistemice și semne precum febra, limfadenopatie și disfuncție hepatică. Genomul EBV se găsește în principal în celulele NK din sângele periferic al pacienților cu MBH care prezintă adesea limfocitoză cu celule NK.,7-10
HV-ca LPD este un EBV-asociat policlonali, oligoclonal, sau monoclonali cutanat cu celule T limfoproliferative boală caracterizată prin recurente vesiculopapular erupții, în special pe față și brațe. Acesta prezintă un spectru larg de agresivitate clinică și, de obicei, un curs clinic lung cu risc de a dezvolta limfom sistemic. Pe măsură ce boala progresează, pacienții dezvoltă leziuni cutanate severe și extinse, cu simptome sistemice, inclusiv febră, hepatosplenomegalie și limfadenopatie., Limfomul cu celule T HV clasice, HV severe și HV-like constituie un spectru continuu de LPD HV-like asociat cu EBV.5,11-14
Recent, trei tulburări indicate mai sus au fost recunoscute ca reprezentând spectrul de EBV-asociate cu celule T și NK-celule LPD cu diferite prezentări clinice; una sistemică și două afecțiuni cutanate, inclusiv HV-ca T-celule LPD și MBH.14
2Case rapoarte
pacienții descrise în următoarele două rapoarte de caz descrie tipice manifestări clinice de CAEBV cu MBH la copii. Cazul 2 a fost raportat anterior.15
2.,1cazul 1
un băiat coreean de 15 ani a fost internat la spital cu simptome și semne dermatologice cronice intermitente și diverse sistemice de la vârsta de 5 ani. Greutatea la naștere a fost normală și adecvată pentru vârsta gestațională. La o vizită recentă la un departament de Pediatrie, el a arătat o înălțime adecvată de 163, 7 cm pentru vârsta sa, dar o greutate corporală mică de 39, 6 kg.la 5 ani, febra, tusea și distensia abdominală s-au dezvoltat brusc. Numărul globulelor albe a fost de 12, 1 × 103/µl (limfocite 70%, neutrofile segmentate 21%, eozinofile 1% și monocite 8%)., Anticorpul antinuclear fluorescent calitativ a fost negativ. În urma unui diagnostic clinic de perforație intestinală, a suferit o colectomie subtotală și ileostomie. La o lună după operație, subset de limfocite contează prin citometrie în flux a arătat un număr redus de B și T-celule, cu o creștere marcată a celulelor NK (CD16 + CD56+ = 68%, intervalul normal 5.6-31%); 1,579/µl (intervalul normal 100-430/µl).,ulterior, a fost internat de cinci ori în 3 ani din cauza faringotonsilitei acute, a infecției respiratorii superioare, a bronșiolitei și a pneumoniei și a prezentat febră recurentă de două sau trei ori pe lună. La vârsta de 10 ani, a fost internat din cauza infecției tractului respirator superior. Splenomegalie de 10,76 cm a fost găsit întâmplător în timpul workup. De la vârsta de 10 ani, reacțiile intense ale pielii s – au manifestat la locurile mușcate de țânțari sau alte insecte care s-au caracterizat printr-o schimbare buloasă inițială urmată de ulcerații, formare de crustă și cicatrizare cu pigmentare (Fig. 1)., Majoritatea leziunilor au avut
cm în diametru și au fost frecvent însoțite de febră. Astfel de leziuni cutanate au avut tendința să apară în timpul verii și pe extremitățile superioare și inferioare. Testele de laborator efectuate în momentul alergiei severe la mușcăturile de țânțari au arătat o creștere ușoară a aspartat transaminazei / alanin transaminazei (AST/ALT) cu o creștere semnificativă a fosfatazei alcaline (200U/l) și a globinei (4,5 până la 4,8 g/dl).
o biopsie cutanată obținută dintr-o leziune a fost raportată ca indicând o posibilitate de sindrom Sweet. Sonografia abdominală a indicat splenomegalie., Numărul diferențial de sânge periferic a arătat populații scăzute de celule B și T și limfocitoză cu celule NK . Nivelul IgE seric a fost crescut la 20370 U/ml, deși nu a fost identificat un răspuns specific la diverși stimuli alergenici. În ciuda lipsei de istoric familial dovedit, o impresie clinică a sindromului hiper-IgE a fost făcută ca primul diagnostic diferențial. A fost efectuat un studiu genetic care a inclus secvențierea STAT3, dar nu a reușit să găsească mutația așteptată., Luând în considerare evoluția clinică și limfocitoza NK, boala limfoproliferativă asociată cu CAEBV sau EBV a fost considerată ca fiind alte diagnostice diferențiale și au fost stabilite teste relevante.testele serologice au arătat pozitivitatea EBV VCA-IgG, EBV-antigenul timpuriu și negativitatea EBV VCA IgM. Folosind o probă de sânge integral, real-time PCR pentru ADN EBV a fost efectuat pentru a determina încărcătura virală din sânge (11,450 copii/5µl de sânge). Ulterior, el a suferit un control regulat al numărului de copie a genomului viral, care sa dovedit a fi constant ridicat, variind de la 212.,5 copii / µl până la 1562 copii/µl de sânge integral. Problema sa de piele asociată cu țânțarii sau bug-urile au apărut intermitent de atunci, în timp ce episoadele intermitente de boală febrilă lipsite de leziuni ale pielii au persistat, de asemenea. Problema nespecifică a pielii a persistat timp de 15 luni. Examenul fizic a relevat pete eritematoase până la solzoase maronii, cu cruste gălbui pe față, gât, scalp, piept superior și partea superioară a spatelui. El a fost tratat cu steroizi topici și antihistaminice orale sub impresia dermatitei seboreice timp de 11 luni (Fig. 1)., Cu două luni înainte de examinare, simptomele sale s-au agravat și a vizitat o clinică de Dermatologie. Au fost prelevate două biopsii cutanate de pe față și gât și s-a efectuat hibridizarea EBV in situ. Biopsiile au prezentat celule limfoplasme crescute în derma superficială și profundă, cu distribuție ocazională periadnexală. Nu a existat o atipie clară în majoritatea celulelor limfoide. Imunohistochimia a arătat multe celule limfoide CD56+. Au existat numeroase limfocite care prezintă o reacție nucleară pozitivă la hibridizarea in situ a EBER., Retrospectiv, hibridizarea EBER in situ a fost aplicată atât la biopsia cutanată a piciorului inferior luată pentru alergia severă la mușcăturile de țânțari, cât și la cea a intestinului perforat rezecat acum 10 ani (Fig. 2). Multe celule limfoide cu o reacție pozitivă au fost identificate, nu numai pielea, ci, de asemenea, în peretele intestinal și sinusoide ale ficatului și a ganglionilor limfatici, care a confirmat CAEBV infecție cu muscatura de tantar alergie și NK limfocitoză. Pacientul a fost tratat conservator. Doi ani mai târziu a fost readmis din cauza limfohistiocitozei hemofagocitare (HLH)., El a fost tratat în conformitate cu ghidul de tratament HLH-200416 și a răspuns tranzitoriu, dar mai târziu a dezvoltat perforarea intestinului și a murit de sepsis.
cazul 1. (A) colonul perforat la vârsta de 5 ani. (B) rezultatele microscopice arată inflamația acută și cronică cu țesutul de granulare. (C) hibridizarea EBER in situ dezvăluie limfocite EBV-pozitive. (D) limfocitele EBV pozitive sunt pozitive pentru CD3.
2.,2caz 2
un băiat coreean de 10 ani s-a prezentat Departamentului de Dermatologie plângându-se de reacții cutanate intense la locurile de mușcături de țânțari. El a prezentat multiple ulcerații împrăștiate, punctate pe extremitățile inferioare bilaterale. În plus față de reacția cutanată marcată, el a aprobat, de asemenea, simptome sistemice, inclusiv febră în urma mușcăturilor de insecte de-a lungul copilăriei. A fost efectuată o biopsie cutanată și tratamentul local pentru leziune a fost administrat fără o evaluare sistemică suplimentară. La vârsta de 16 ani, pacientul a admis cu o masă palpabilă situată pe gâtul stâng de 2-3 săptămâni., La examinarea fizică, un conglomerat de ganglioni limfatici mari a fost prezent în gâtul stâng, dintre care cel mai mare a măsurat 7 × 5cm. Datorită istoricului său de leziuni ale pielii, a fost efectuată o inspecție atentă a picioarelor, dezvăluind multiple ulcere superficiale cu cicatrici vindecătoare. Tomografia computerizată și tomografia cu emisie de pozitroni au arătat multiple ganglioni limfatici omogeni de dimensiuni reduse și variabile care implică regiunea cervicală stângă și zonele inghinale bilaterale., În plus, au existat leziuni multifocale care au demonstrat o creștere a captării 2-deoxi-2 – fluoro-d-glucozei în piele și în stratul subcutanat al obrajilor și feselor bilaterale. La examenul hematologic, numărul de celule sanguine și nivelul acidului lactic dehidrogenazei au fost în limite normale. IgG Anti-VCA, anti-EA și anti-EBNA IgG au fost pozitive, iar IgM anti-VCA a fost negativ. Numărul de copie a ADN-ului EBV a fost de 529,8 copii / µl de sânge integral.,s-a efectuat biopsia ganglionilor limfatici, dezvăluind lărgirea paracortexului cu infiltrarea celulelor inflamatorii eterogene, incluzând limfocite mici, histiocite și multe eozinofile. Infiltratul inflamator a fost punctat de celule atipice mononucleare sau multinucleare Reed-Sternberg (RS), care aveau nucleoli eozinofili mari și membrană nucleară groasă., Folosind studiul imunohistochimic, celulele asemănătoare RS au demonstrat o pată membranoasă puternică pentru CD30 și colorarea perinucleară pentru CD15 și au fost pozitive pentru PAX-5 și LMP-1, dar negative pentru CD20, CD3 și EBNA-2. Celulele atipice mononucleare și multinucleare asemănătoare RS au arătat un semnal pozitiv prin hibridizarea in situ a EBER. În afară de celulele asemănătoare RS, multe limfocite mici împrăștiate în fundal au fost, de asemenea, pozitive pentru hibridizarea in situ a EBER. Nu s-au observat rezultate anormale în biopsia măduvei osoase, cu excepția câtorva limfocite mici EBV pozitive., Biopsia cutanată din regiunea alergiei la mușcături de țânțari în 2002 a fost revizuită retrospectiv, dezvăluind necroza severă a epidermei și a dermei superioare. A existat infiltrarea limfocitelor mici, a histiocitelor și a multor eozinofile în jurul vaselor de sânge și a foliculilor de păr, iar lumenul vaselor de sânge a fost adesea șters de globulele roșii (RBC) și de fibrină. Analiza imunohistochimică a arătat că celulele infiltrate au fost eterogene în descendența lor; unele au fost pozitive la CD3 și CD4 sau CD8 helper sau celule T citotoxice, în timp ce altele au fost celule NK pozitive pentru CD56., Multe celule EBV-pozitive au fost documentate prin hibridizarea EBER in situ. S-a efectuat diagnosticul infecției cronice active cu EBV cu hipersensibilitate la mușcăturile de țânțari și limfoproliferare polimorfă care simulează limfomul Hodgkin. Pacientul a fost tratat cu ABVD (adriamicină, bleomicină, vinblastină și dacarbazină) timp de șase cicluri cu remisiune completă. În prezent, el rămâne liber de boală timp de 7 ani după tratament.,
3Discussion
La clinica de CAEBV pacienții depinde de echilibrul dintre EBV-factori legați de gazdă și de funcția imunitar și poate fi mocnit, progresiv, sau agresiv. Unii pacienți dezvoltă limfom/leucemie cu celule EBV+ T/NK.4,17 Din 1998 până în 2014, 13 pacienți cu vârsta de 10-58 ani (cu o medie de vârstă de 22 de ani, nouă bărbați și patru femei) au fost diagnosticați cu CAEBV boala la Centrul Medical Samsung, Coreea (Tabelul 1). Constatările clinice frecvente au inclus febră (13/13), hepatosplenomegalie (9/12), limfadenopatie (7/11), limfocitoză NK (3/4), MBH (4/13) și LPD asemănătoare HV (2/13)., Unii pacienți au prezentat perforație intestinală, coree sau infarct cerebral. În perioada mediană de urmărire de 36 de luni, șapte pacienți (54%) au decedat din cauza bolii, doi pacienți (15%) au avut boală persistentă și doi pacienți (17%) au fost lipsiți de boală. Doi pacienți au fost pierduți pentru urmărire. Cauzele decesului au fost sindromul hemofagocitar și insuficiența organelor la patru pacienți, limfomul cu celule T EBV pozitiv la un pacient și leucemia agresivă cu celule NK la un pacient. Limfoproliferarea liniei B care imită limfomul Hodgkin, așa cum se observă în cazul 2, este rară, dar a fost raportată anterior.,Infecția cu CAEBV este aproape întotdeauna însoțită de diferite grade de limfoproliferare. Clonalitatea celulelor T sau NK infectate cu EBV și EBV variază și poate fi policlonală, oligoclonală sau monoclonală. Pe măsură ce boala progresează de la limfoproliferarea policlonală la boala monoclonală, atypia histologică crește. Ohshima și colab. a propus clasificarea CAEBV în trei grupe-polimorf și policlonal, polimorf și monoclonal, sau monomorf și monoclonal-pe baza clonalității și a modificărilor histologice.19 în seria raportată de Ohshima și colab.,, 8/48 pacienții cu CAEBV infecție au fost policlonal pentru gene TCR rearanjare și infiltrat cu celule afișate polimorfă histomorphology; 15 pacienți a arătat polimorfă morfologia și biclonal sau monoclonali TCR gene reorganizare; și 25 de pacienți au arătat monomorfe histomorphology și monoclonali TCR gene rearanjare. Pacienții cu infecție monomorfă și monoclonală de tip CAEBV au avut prognoze mai slabe decât cei cu boală policlonală polimorfă sau monoclonală polimorfă. Supraviețuirea grupurilor polimorfe/policlonale și polimorfe/monoclonale nu a fost semnificativ diferită., Grupuri monomorfe / monoclonale de CAEBV de Ohshima și colab. poate corespunde LPD sistemic cu celule T conform clasificării OMS din 2008.20
în rezumat, CAEBV este un LPD rar asociat cu EBV, cu descendență predominant cu celule T sau NK, cu un spectru larg de prezentare clinică. Recunoașterea bolii este importantă pentru gestionarea adecvată a pacientului. EBV analiza prin real-time PCR de o probă de sânge sau EBV hibridizare in situ în țesutul afectat este important să se evite vedere la acești pacienți și ar trebui să fie incluse în principal teste de diagnostic pentru febrile copii.,
dezvăluirea etică
protecția subiecților umani și animale. Autorii declară că nu au fost efectuate experimente pe oameni sau animale pentru acest studiu.confidențialitatea datelor. Autorii declară că au urmat protocoalele Centrului lor de lucru privind publicarea datelor pacientului.
dreptul la confidențialitate și consimțământul informat. Autorii declară că în acest articol nu apar date despre pacienți.
conflictul de interese
autorii nu declară niciun conflict de interese de orice natură.