ABSTRACT
Fundal: efectul de consumul de cafea asupra sistemului cardiovascular este în conflict. Inflamația este importantă pentru dezvoltarea bolilor cardiovasculare (BCV) și se consideră că mai mulți factori alimentari exercită efecte semnificative asupra inflamației și, astfel, asupra riscului de BCV.,
obiectiv: ne-am propus să investigăm asocierile dintre consumul de cafea și markerii inflamatori.
Proiectare: sondajul transversal a înscris 1514 bărbați (x ± SD Vârstă: 46 ± 13 ani; Interval: 18-87 ani) și 1528 femei (în vârstă de 45 ± 13 ani; Interval: 18-89 ani). Cinci procente dintre bărbați și 3% dintre femei au fost excluse pentru antecedente de BCV. Au fost colectate probe de sânge De Post. Obiceiurile alimentare (inclusiv consumul de diferite tipuri de cafea) au fost evaluate utilizând un chestionar validat pentru frecvența alimentelor.,
concluzii: există o relație între consumul moderat până la ridicat de cafea și creșterea procesului de inflamație. Această relație ar putea explica, în parte, efectul creșterii aportului de cafea asupra sistemului cardiovascular.studiile au sugerat că inflamația sistemică de grad scăzut participă la fiziopatologia obezității, a rezistenței la insulină, a bolii cardiace ischemice, a sindromului metabolic X și a procesului de coagulare anormal (1-6)., Un număr extins de dovezi științifice sugerează, de asemenea, că factorii alimentari își exercită influența în mare măsură prin efectele lor asupra tensiunii arteriale, lipidelor și lipoproteinelor, precum și asupra markerilor inflamației și coagulării (7, 8). Aceste dovezi implică faptul că intervențiile dietetice concepute pentru a reduce procesul inflamator ar putea fi benefice în reducerea riscului de boli cardiovasculare (BCV). Mai mult, informațiile despre efectele consumului de cafea asupra sistemului cardiovascular sunt contradictorii., Unii au raportat o asociere pozitivă între aportul de cafea și boala cardiacă ischemică (9-11), în timp ce alții nu au raportat nicio relație (12-14). Deoarece efectul consumului de cafea asupra diferiților markeri inflamatori a fost rareori investigat, ne-am propus să testăm ipoteza că există o relație doză-răspuns între mai mulți markeri inflamatori și consumul de cafea, după ce am luat în considerare efectul mai multor potențiali confounders.,
subiecte și metode
Populația studiului
studiul ATTICA (15) este un studiu de sănătate și nutriție care se desfășoară în provincia Greacă Attica (o zonă care este 78% urbană și 22% rurală), unde se află Atena. Eșantionarea a fost aleatorie și în mai multe etape și s-a bazat pe distribuția pe vârstă și sex în provincia Attica, astfel cum a fost furnizată de Serviciul Național de Statistică (recensământul din 2001). Studiul nostru a fost realizat din mai 2001 până în decembrie 2002. Un total de 4056 de locuitori din regiunea geografică Attica au fost identificați aleatoriu pentru o potențială includere., Criteriile de includere au impus ca participanții să nu prezinte dovezi clinice de BCV, boală aterosclerotică sau infecții virale cronice. În plus, subiecții nu au avut răceală sau gripă, infecții respiratorii acute sau probleme dentare; nici nu au suferit vreun tip de intervenție chirurgicală în săptămâna anterioară studiului. Un total de 1514 bărbați (x ± SD vârsta: 46 ± 13 y; gama: 18-87 y) și 1528 femei (cu vârste între 45 ± 13 y; gama: 18-89 y) a fost de acord să participe (75% rata de participare), dar 5% din acei bărbați și 3% dintre aceste femei au fost excluse din analiza de față din cauza unui istoric de BCV., Participanții au fost intervievați de personal instruit (cardiologi, medici generaliști, dieteticieni și asistente medicale) care au folosit un chestionar standard. Eșantionul selectat poate fi considerat reprezentativ, deoarece s-au constatat doar diferențe minore, nesemnificative în distribuțiile de sex și vârstă între populația studiată și populația țintă. Puterea de analiza a arătat că numărul de participanți înscriși a fost adecvat pentru a evalua diferențele de >20% dintre variabile investigate, realizând o putere statistică de >0.,80 la p < 0,05. Proiectul studiului a fost aprobat de Comitetul de etică al Departamentului de Cardiologie al școlii medicale universitare din Atena, iar toți subiecții au oferit consimțământul informat în scris.evaluarea dietetică s-a bazat pe un chestionar de frecvență alimentară (FFQ), care a fost validat de unitatea de nutriție a școlii Medicale din Atena., Validarea FFQ s-a bazat pe 42 de bărbați și 38 femei, în vârstă de 25-67 y, care au finalizat 2 auto-administrat semicantitative FFQs termen de 1 y și finalizat un interviu administrat de 24 de ore de dieta amintesc chestionar. FFQ a inclus, de asemenea, validarea pentru aportul de cafea (16).consumul de cereale și produse nerafinate, legume, leguminoase, fructe, ulei de măsline, produse lactate, pește, nuci, cartofi, ouă, dulciuri, păsări de curte, carne roșie și produse din carne, cafea și alcool a fost măsurat ca medie pe săptămână în ultimul an., Frecvența consumului a fost cuantificată în funcție de numărul de ori pe lună a fost consumat un aliment.pe baza FFQ, toți participanții au fost întrebați despre frecvența obișnuită (medie) a consumului zilnic de cafea. În funcție de distribuția consumului de cafea, am clasificat consumul zilnic de cafea obișnuit ca niciunul, rar (≤100 mL/d), moderat (200-400 mL/d) și greu (>400 mL/d)., Toate tipurile de cafea raportate (cafea instant, cafea preparată, cafea de tip grecesc, cappuccino sau cafea filtrată) au fost ajustate pentru 1 cană de cafea (150 mL) și concentrații de cofeină de 28 mg/cană. Astfel, măsurarea a 1 cană de cafea a fost echivalentă cu 450 mL cafea preparată sau 300 mL cafea instant (17). În analiză au fost incluse următoarele variabile fictive: consumul de cafea decofeinizată, băuturi care conțin ceai și cofeină (Cola) și ciocolată., Încetarea consumului de cafea în cursul anului precedent (în luni de abstinență) a fost înregistrată și considerată covariată în toate analizele care au evaluat asocierea dintre aportul de cafea și markerii inflamatori. Conform datelor auto-raportate, niciunul dintre participanți nu a luat medicamente (prescrise sau peste tejghea) care conțin cafeină. Consumul de alcool a fost înregistrat ca aport zilnic de etanol de 100 mL pahare de vin ajustate pentru concentrația de etanol 12%).,
analize biochimice
în timpul înrolării, probele de sânge din vena antecubitală a fiecărui participant au fost colectate între 0800 și 1000 și după un post de 12 ore peste noapte. Subiecții au fost în clinostatism timp de 10 minute înainte de recoltarea sângelui. Toate probele au fost colectate fără ocluzie. Tuburile de colectare au fost înghețate până la analiză, apoi centrifugate în 2-4 ore de colectare la 3000 rpm timp de 10 min la 4°c (Eppendorf Multipurpose Centrifuge 5810; Eppendorf, Westbury, NY)., Evaluările biochimice au fost efectuate în același laborator în conformitate cu criteriile laboratoarelor de referință lipidice ale Organizației Mondiale a sănătății.
proteinei C-reactive (CRP) și ale amiloidului seric A (SAA) au fost testate de particule îmbunătățite immunonephelometry (N Latex; Dade Behring Marburg GmbH, Marburg, Germania) cu o serie de 0.175 la 1100 mg/L și 0,75 la 1000 mg/L, respectiv. Interleukina 6 (IL-6) a fost măsurată utilizând o înaltă sensibilitate enzyme-linked immunoassay (R & D Systems Europe Ltd, Abingdon, Marea Britanie) cu o serie de 0,156 și la 10 pg/mL., La intraassay și interassay CV-ul a fost <5% pentru CRP și ASA și <10% pentru IL-6. Am folosit enzyme-linked immunosorbent assay metodă pentru determinarea cantitativă a omului factorul de necroză tumorală α (TNF-α) în duplicat în probe de ser de la participanți prin utilizarea unui Quantikine HS/uman TNF-α imunologie kit (R & D Systems Inc, Minneapolis). De asemenea, am măsurat numărul de celule albe din sânge (WBC) folosind un analizor Medicon (Medicon Ltd, Atena)., Total și HDL-colesterol, glucoză din sânge, și triacilglicerol concentrațiile au fost, de asemenea, măsurată la toți participanții, prin utilizarea unui cromatografice enzymic metodă într-un Technicon analizor automat (RA-1000; Dade Behring Marburg GmbH). Colesterolul LDL a fost calculat folosind formula Friedewald: colesterol total − colesterol HDL-1/5 × (triacilgliceroli). A fost instituit un control intern al calității pentru evaluarea validității metodelor de colesterol, triacilglicerol și HDL. CV-urile intra-test și inter-test ale concentrațiilor de colesterol nu au depășit 4%, triacilgliceroli 4% și HDL 4%.,chestionarul studiului a inclus, de asemenea, caracteristici demografice, cum ar fi vârsta, sexul, situația financiară (venitul mediu anual în ultimii 3 ani) și nivelul de educație (în anii școlari). Mai mult, fumătorii actuali au fost definiți ca cei care au fumat ≥1 țigară/d, niciodată fumătorii nu au fost definiți ca cei care nu au fumat niciodată o țigară, iar foștii fumători au fost definiți ca cei care au încetat fumatul ≥1 y înainte de începerea studiului., Pentru analizele statistice multivariate, fumatul a fost cuantificat în numărul de țigări fumate pe zi și ajustat pentru un conținut de nicotină de 0,8 mg/țigară. Activitatea fizică a fost definită ca timpul liber o activitate de o anumită intensitate și durată, realizat ≥1 dată/săpt anul trecut, și a fost clasificate din punct de vedere calitativ, cum ar fi lumina (consumat calorii: < 4 kcal/min), moderată (consumat calorii: 4-7 kcal/min), și viguroase (consumat calorii: > 7 kcal/min). Restul subiecților au fost definiți ca fiind inactivi fizic., Indicele de masă corporală (IMC) a fost calculat ca greutate (în kg) împărțită la înălțimea în picioare (în m2). Obezitatea a fost definită ca IMC > 29, 9.tensiunea arterială a fost măsurată de 3 ori folosind brațul drept (Elka aneroid Sphygmomanometru; Von Schlieben Co, Munchen, Germania). Toate măsurătorile au fost efectuate la sfârșitul examenului fizic, în timp ce subiecții se aflau într-o poziție așezată timp de cel puțin 30 de minute. Pacienții a căror tensiune arterială medie a fost ≥140/90 mm Hg sau cei sub medicamente antihipertensive au fost clasificați ca hipertensivi., Hipercolesterolemia a fost definită ca concentrații totale de colesterol seric > 200 mg/dL sau utilizarea agenților de scădere a lipidelor. Diabetul zaharat a fost definit ca o glucoză din sânge > 125 mg/dL sau utilizarea medicamentelor antidiabetice.
analiza statistică
variabilele continue sunt prezentate ca mijloace ± SDS, în timp ce variabilele calitative sunt prezentate ca frecvențe absolute și relative. Asociațiile dintre variabilele categorice au fost testate prin utilizarea tabelelor de urgență și a testului chi-pătrat., Corelațiile dintre biomarkerii inflamatori și alți cofactori au fost evaluate prin calcularea coeficientului de corelație al lui Pearson pentru variabilele distribuite în mod normal și a coeficientului de corelație al lui Spearman pentru variabilele înclinate., Comparații între variabile continue normal distribuite și cafea consumatoare de grupuri a fost realizată prin analiză de covarianță sau multiway analiza de covarianță, după testarea egalității varianțelor (homoscedacity), și luând în considerare efectul de vârstă, sex, IMC, obiceiurile de fumat, activitate fizică, educație statut, produse alimentare consumate, și utilizarea de medicamente. Testul Kolmogorov-Smirnov a fost aplicat pentru a evalua normalitatea. Valorile CRP au fost transformate în jurnal din cauza distribuției lor înclinate., În cazul educației (ani de școlarizare care nu au putut fi transformați în distribuții normale), a fost utilizat testul neparametric sugerat de Kruskal și Wallis. Diferențele markerilor inflamației între anumite subgrupuri în funcție de consumul de cafea au fost testate prin utilizarea analizei post-hoc, după corectarea valorii P pentru comparații multiple prin utilizarea corecției Bonferroni.,
modelele de regresie au fost aplicate pentru toți markerii inflamatori (variabile dependente) la consumul de cafea (variabilă independentă) după ajustarea pentru confounders potențiali, în timp ce interacțiunea cafelei cu factorii identificați anterior a fost evaluată prin utilizarea testelor raportului de probabilitate. Datorită distribuției lor înclinate a concentrațiilor de CRP, aceste date au fost transformate în jurnal.
toate valorile P raportate s-au bazat pe teste bidirecționale. Software-ul statistic SPSS (versiunea 11.0; SPSS Inc, Chicago) a fost utilizat pentru toate calculele statistice.,majoritatea participanților (91% dintre bărbați și 76% dintre femei) au raportat că au băut ≥1 ceașcă de cafea/d. dintre participanții care au băut cafea, 12% dintre bărbați și 8% dintre femei au raportat că au băut doar cafea filtrată; 9% dintre bărbați și 5% dintre femei au băut doar cafea nefiltrată; iar restul (79% dintre bărbați și 87% dintre femei) au raportat că au băut doar cafea filtrată; a băut ambele tipuri de cafea. Diferite caracteristici demografice, clinice și comportamentale ale participanților sunt prezentate în tabelul 1., Datele sunt prezentate separat pentru bărbați și femei, deoarece au existat interacțiuni semnificative între sex și ani de școală, activitate fizică, obezitate, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie și istoric familial, dar nu între sex și fumat și diabet. Prin urmare, datele privind fumatul și diabetul nu au fost analizate separat la bărbați și femei, ci au fost analizate numai după ajustarea pentru sex (Tabelul 1).rețineți că a fost observată o asociere variantă între aportul de cafea și tensiunea arterială., În special, consumul moderat a fost asociat cu valori mai mari ale tensiunii arteriale la bărbați decât la bărbații care nu au consumat cafea sau cantități mai mari de cafea, în timp ce aportul moderat a fost asociat cu valori mai scăzute ale tensiunii arteriale la femei (Tabelul 1). De asemenea, am găsit o asociere pozitivă între consumul de cafea și de înaltă colesterol total concentrații, prin care un 100-mL crește în fiecare zi consumul de cafea a fost asociat cu 14 mg/dL (sau 0,36 mmol/L) totală mai mare concentrațiile de colesterol (unui coeficient = 0.141, P < 0.01) la bărbați și cu 10 mg/dL (sau 0.,25 mmol/l) concentrații mai mari de colesterol total la femei (coeficientul ā = 0, 09, p < 0, 01).
consumul de cafea și markerii inflamatori
concentrațiile medii ale markerilor investigați prin consumul de cafea sunt prezentate în tabelul 2. Datele sunt raportate separat pentru bărbați și femei, deoarece au existat interacțiuni semnificative între sex și toți markerii inflamatori, cu excepția WBC. Prin urmare, datele pentru WBC au fost analizate după ajustarea pentru sex. Toți markerii inflamatori au prezentat o relație liniară doză-răspuns (P < 0.,01) cu consumul de cafea. Comparativ cu cafea nondrinking oameni, acei oameni care au consumat >200 mL de cafea/d au avut, în medie cu 30% mai mare CRP, cu 50% mai mare IL-6, cu 12% mai mare ASA, si cu 28% mai mare TNF-α concentrații și doar 3% mai mare numărul de LEUCOCITE (NS). În mod similar, femeile care au consumat >200 mL de cafea/d au avut, în medie 38% mai mare CRP, 54% mai mare IL-6, cu 28% mai mare ASA, si cu 28% mai mare TNF-α concentrații și doar 4% mai mare numărul de LEUCOCITE (NS) decât de făcut cafea nondrinkers., Toate asociațiile anterioare au fost, de asemenea, testate după ajustarea pentru efectele potențiale de confuzie ale vârstei, diverse obiceiuri de viață (de exemplu, fumatul), activitatea fizică și IMC, precum și prezența sau absența hipertensiunii, hipercolesterolemiei și diabetului și frecvența consumului participanților de grupuri alimentare majore.analiza Post-hoc a evidențiat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește aportul de cafea atât la bărbați, cât și la femei., În special, în comparație cu nedrinkarea cafelei, consumul de cafea ≥200 mL a fost asociat cu creșteri substanțiale ale CRP, SAA, IL-6 și TNF-α (Tabelul 2). În ceea ce privește numărul de LEUCOCITE, diferențele au fost semnificative atunci când am comparat consumul ridicat de cafea (de exemplu, >400 mL/zi) cu nr de admisie dar nu atunci când am comparat redus consumul de cafea (de exemplu, <200 mL/zi) cu nr de admisie (Tabelul 2).
IMC a fost corelat pozitiv cu toți markerii inflamatori (P < 0, 05)., În schimb, IMC a fost invers corelat cu aportul zilnic de cafea (r = -0, 04, P = 0, 03). Cu toate acestea, nu s-au observat diferențe în ceea ce privește efectul consumului de cafea asupra biomarkerilor investigați atunci când datele au fost stratificate și analizate prin starea obezității.asocierile dintre markerii inflamatori și cantitățile de cafea consumate, după ajustarea pentru mai mulți potențiali confounderi, sunt prezentate în tabelul 3. Pentru a arăta cât de multă variabilitate a fost explicată numai prin aportul de cafea și, în consecință, cât de multă variabilitate ar putea fi atribuită covariatelor, sunt incluse valorile R2 ajustate., Nu s-au observat diferențe semnificative în acești biomarkeri atunci când ne-am stratificat analiza pe tipuri de cafea consumată (adică filtrată sau nefiltrată).
discuție
efectul consumului de cafea asupra concentrațiilor marker de inflamație a fost investigat la 3042 de bărbați și femei selectate aleatoriu din regiunea Attica din Grecia., Consumul de cafea a fost asociat cu o creștere în toate markeri inflamatorii investigate, dar diferența a fost semnificativă doar atunci când participanții care au consumat >200 mL de cafea/d au fost, comparativ cu participanții care nu au baut cafea. De asemenea, a fost observată o asociere variantă a aportului de cafea cu nivelurile tensiunii arteriale. Sa constatat o asociere pozitivă între consumul de cafea și prezența hipercolesterolemiei la ambele sexe. Spre deosebire de aceste constatări, am observat o asociere inversă cu obezitatea numai la femei., Cu toate acestea, după ajustarea variabilelor confuze, asociațiile dintre consumul de cafea și markerii inflamatori au rămas aceleași.în ultimii ani, studiile clinice și observaționale au raportat că consumul de cafea a fost asociat cu aritmie cardiacă, ritm cardiac, colesterol seric, tensiune arterială și, în consecință, risc cardiovascular (18). Cu toate acestea, niciun studiu metabolic nu a investigat efectele consumului de cafea asupra markerilor inflamatori nici la participanții sănătoși la om, nici la pacienții cu boală arterială ischemică., Un studiu pe animale a sugerat că dietele de cafea nu sunt asociate cu diferențe în concentrațiile IL-6 și TNF-α (19). Cu toate acestea, în acest studiu specific, cele 2 grupuri de cafea-dietă de șobolani Wistar au consumat echivalentul (pentru consumul uman) de 9 și respectiv 20 de cești de cafea instant/d, ceea ce reprezintă un model zilnic nerealist pentru oameni. În schimb, un studiu in vitro a sugerat că inducerea cofeinei CRP în liniile celulare hepatomice umane ar putea necesita IL-6 și IL-1α, dar modificările sintezei SAA au fost afectate minim de cafeină (20)., Cu toate acestea, alții au sugerat că IL-6 controlează nu numai CRP, ci și sinteza hepatică SAA (21, 22).în lucrarea de față, raportăm o asociere pozitivă între consumul de cafea și concentrațiile de IL-6. S-ar putea presupune că cafeaua crește sinteza IL-6, care afectează apoi producția de CRP și SAA în ficat. TNF este, de asemenea, implicat în sinteza proteinelor în fază acută, dar sa sugerat că numai IL-6 poate stimula sinteza tuturor proteinelor de fază acută implicate în răspunsul inflamator-și anume CRP, SAA, fibrinogen și altele (23)., Deși s-a sugerat anterior că producția de TNF-α, IL-1 și IL-6 ar putea fi benefică ca răspuns la infecție, supraproducția care poate apărea ca urmare a unui răspuns inflamator ar putea avea implicații patologice (24).rețineți că asocierea observată în studiul de față între consumul de cafea și markerii inflamatori a fost liniară, atingând o semnificație statistică numai atunci când >200 mL cafea/d a fost consumată., Ratia de cafea de 200 mL reprezintă ≈1 ceasca; prin urmare, rezultatele prezentate aici sugerează că creșterea markerilor inflamatori ar putea fi evident chiar și cu 2 cani cafea/d.
În studiul de față, numărul mic de participanți la categoriile de filtrat și nefiltrat de cafea nu ne-a permis să facă în continuare statistice comparații între tipurile de cafea. Cu toate acestea, trebuie menționat că unii investigatori au raportat că consumul de cafea nefiltrată, dar nu filtrată, are un efect hipercolesterolemic (25)., O posibilă explicație pentru această diferență este că 2 din substanțe din cafea nefiltrate—cafestol si kahweol, care sunt cunoscute de a avea hipercolesterolemie efecte (26, 27)—sunt, în mare măsură, prins în timpul filtrării. De asemenea, am observat că consumul de cafea a fost asociat cu probabilitatea crescută de hipercolesterolemie, dar nu am putut ține cont de diferențele din cauza diferitelor tipuri de cafea consumate., Concentrațiile plasmatice crescute de homocisteină sunt, de asemenea, observate la consumul de cafea nefiltrată (28), dar un posibil efect proinflamator al acestor substanțe rămâne de elucidat.
trebuie remarcate mai multe limitări în studiul de față. Proiectul nostru de studiu a fost transversal; prin urmare, ipotezele pentru relațiile cauzale nu pot fi trase. Prelevarea de sânge a fost efectuată la o singură vizită. Consumul de cafea a fost evaluat prin auto-rapoarte prin FFQs. Astfel, informațiile preluate despre cantitatea de cafea consumată ar putea fi supraestimate sau subestimate., O altă limitare potențială este că efectele diferitelor simptome psihologice sau alte caracteristici comportamentale ale participanților asupra relațiilor dintre consumul de cafea și markerii inflamatori nu au fost evaluate. Cu toate acestea, rezultatele privind consumul de cafea și comportamentul uman sau procesul de inflamație prezentat în literatura de specialitate sunt controversate și nu oferă dovezi pentru relații puternice (18)., O altă limitare a prezentului studiu a fost numărul mic de subiecți care au băut >400 mL cafea, mai ales atunci când acest număr a fost utilizat în analiza multivariată.cofeina ar putea fi cea mai frecvent ingerată substanță farmacologic activă la nivel global. Datorită consumului său larg în cantități diferite de către majoritatea segmentelor populației, evaluarea efectului consumului de cafea asupra diferiților markeri cardiovasculari ar trebui să aibă o importanță deosebită din perspectiva sănătății publice., Am observat aici că chiar și consumul moderat de cafea nefiltrată crește cantitățile de markeri proinflamatori ai bolii cardiace ischemice. Aceste constatări ar putea sugera un alt mecanism patobiologic prin care consumul de cafea ar putea influența riscul coronarian. Studiile metabolice sunt necesare pentru a confirma constatările noastre, rezultatul fiind un mesaj mai puternic de sănătate publică.,
vă mulțumim domeniul anchetatorii din ATTICA studiu: Natasa Katinioti (examen), Akis Zeimbekis (examen), Spiros Vella (examen), Efi Tsetsekou (fizic și psihologic), Dina Masoura (examen), și Lambros Papadimitriou (examen)., Mulțumim, de asemenea, echipei tehnice: Marina Toutouza (investigator principal și analize biochimice), Carmen Vasiliadou (analiza genetica), Manolis Kambaxis (evaluare nutrițională), Konstadina Palliou (evaluare nutrițională), Constadina Tselika (biochimice de evaluare), Sia Poulopoulou (biochimice de evaluare), și Maria Toutouza de date (database management).,contribuțiile autorilor au fost următoarele: AZ a dezvoltat ideea inițială și a redactat manuscrisul; DP a proiectat studiul, a efectuat analiza datelor și a interpretat rezultatele; CP și CC au proiectat studiul și au elaborat manuscrisul; și CS a elaborat manuscrisul. Autorii nu au avut conflicte de interese.
,
,
, et al.
.,
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.,
.
;
:
–
.
.
;
:
–
.
.,
.
;
:
–
.
,
,
, et al.
.
;
:
–
.,
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al.
.
;
:
–
.,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.,
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
;
:
–
.,
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.,
,
,
,
.
;
:
–
.
,
,
,
.,
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.,
.
;
(
):
–
.
,
.
.
;
:
–
.,
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al.,
.
;
:
–
.
,
,
, et al.
.
;
:
–
.,
,
.
.
;
:
–
.
.
.,
;
:
–
.
,
,
, et al.
.
;
:
–
.
.,
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.,
,
,
, et al.
.
;
:
–
.,
NOTE
Susținut de granturi de cercetare de la Elenă de Cardiologie Societatea (HCS2002) și Hellenic Ateroscleroza Societate (HAS2003) pentru ATTICA studiu.