von englischen Eltern, und mit möglichen schottischen Vorfahren, geboren wurde, in Caroline County (Virginia), und seine Familie zog nach Louisville, Kentucky, im Jahr 1786, aber nicht eine gute Ausbildung haben. Nachdem sein Bruder George in die kontinentale Armee eingetreten war, die Marine, die von den dreizehn amerikanischen Kolonien gegründet wurde, um die Engländer im Unabhängigkeitskrieg zu bekämpfen, schloss sich William Clark der örtlichen Miliz an und nahm an mehreren Kampagnen teil., 1792 wurde er zum Leutnant der regulären Armee ernannt und der sogenannten United States Legion unter dem Kommando von Anthony Wayne zugewiesen.

Clark verließ 1796 die Armee, verbrachte die meiste Zeit mit seinem großen Freund Meriwether Lewis in Louisville und reiste. 1803 schlug Lewis vor, das Kommando über die Expedition zu übernehmen, die er unter der Schirmherrschaft von Präsident Thomas Jefferson, dem sogenannten „Corps of Discovery“, gründete., Die Expedition dauerte drei Jahre, und obwohl technisch ein Untergebener und unter Lewis ‚Kommando, in der Praxis teilten beide das Kommando auf Lewis‘ Beharren. Clark konzentrierte sich in erster Linie auf die Kartierung, Logistik und Supply Management sowie die Identifizierung und Klassifizierung einheimischer Pflanzen und Tiere.

Clark war Bauer und Sklave.