17 Aug 2018

Nach jahrelangen Anfällen und Starts treffen Anti-Amyloid-Immuntherapien endlich ihr Ziel effektiv. Mindestens vier Medikamente haben jetzt die Fähigkeit gezeigt, Plaques aus dem Gehirn zu entfernen: Aducanumab, Gantenerumab, Lilly ‚ s LY3002813 und BAN2401 (Jul 2018 Conference News). Auf der internationalen Konferenz der Alzheimer ‚ s Association vom 22. bis 26. Juli in Chicago präsentierten Forscher neue Daten von Gantenerumab und LY3002813, auch bekannt als N3pG/donanemab., Es ist der Fall, dass diese Antikörper das Amyloid im Gehirn abwischen können, was viele Menschen mit einer frühen symptomatischen Alzheimer-Krankheit unter die Schwelle für die Amyloid-Positivität bringt. Mit ein bis zwei Jahren hat diese Freigabe lange gedauert. Aber dennoch: Gregory Klein von Roche behauptete, dass eine zweijährige Behandlung mit hochdosiertem Gantenerumab im Wesentlichen den Verlauf der Amyloidakkumulation einer Person zurücksetzt. „Wir stellen die Uhr um 15 Jahre zurück“, sagte Klein dem Publikum.

  • Nach zwei Jahren wird die Hälfte der AD-Patienten, die Gantenerumab einnehmen, Amyloid-negativ.,
  • Ein Drittel entwickelt ARIA-E, meist ohne Symptome.
  • Lilly ‚ s N3pG, gegen Pyroglutamat Aß gerichtet, löscht Plaques in sechs Monaten.

Um diese Clearance-Raten zu erreichen, mussten die Forscher die Antikörperdosis stark erhöhen und in vielen Fällen die in früheren, erfolglosen Studien verwendeten Mengen vervierfachen. Das gleiche wurde für zwei zusätzliche Anti-Amyloid-Antikörper getan, die nicht auf Amyloid-Entfernung auf EINMAL berichten., Die Dosis von Crenezumab wurde in der kolumbianischen ADAD-Studie in der Mitte des Blutkreislaufs erhöht und ist im laufenden CREAD Phase 3-Programm in KOLUMBIEN hoch; Die Dosis von Solanezumab wurde in DIAN und A4, zwei laufenden Sekundärpräventionsstudien, erhöht (Jun 2017 News).

Diese hohen Dosen bergen ein höheres Risiko für Reaktionen an der Infusionsstelle und ARIA-E, das Auftreten von undichten Blutgefäßen, die Ödeme im Gehirn verursachen. In Chicago argumentierten Wissenschaftler, dass diese Nebenwirkungen bei sorgfältiger Überwachung der Patienten beherrschbar sind. Darüber hinaus kann ARIA-E verringert werden, indem die Antikörperdosis schrittweise titriert wird.,

Andere Forscher fanden die Daten ermutigend. „Es ist beeindruckend, dass es jetzt vier Medikamente gibt, die Amyloid-Plaques aus dem Gehirn entfernen können“, schrieb Randall Bateman von der Washington University in St. Louis an Alzheimer. Kliniker stellten jedoch fest, dass die Jury noch nicht entschieden hat, wie sehr dies AD-Patienten helfen wird. „Einige der Antikörper sehen gut aus, um Amyloid zu entfernen, aber die klinische Wirksamkeit muss noch nachgewiesen werden“, sagte Ron Petersen von der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota.

„Brain Drain“.,

Amyloid-Scans von drei Patienten mit Gantenerumab zu Studienbeginn (obere Reihe), ein Jahr (Mitte) und zwei Jahre (unten). Reduktion in Centiloiden gezeigt.

Zuvor präsentierten Roche – Wissenschaftler auf der CTAD-Konferenz 2017 sechs-bis neunmonatige Gantenerumab-Daten aus laufenden Open-Label-Erweiterungen von zwei Phase-3-Studien., Die Teilnehmer wurden von 105 oder 225 mg subkutanem Gantenerumab auf 1.200 mg titriert, und nach neun Monaten war ihr Amyloid um 15 Prozent zurückgegangen, wobei ein Drittel der Teilnehmer unter die Schwelle der hirnweiten Amyloid-Positivität fiel (Dec 2017 Conference News).

In Chicago fügte Klein Daten aus den Ein – und Zweijahreszeitpunkten hinzu. Die Forscher transformierten SUVR-PET-Daten auf die Centiloid-Skala, nach einer neuen Konvention, die Vergleiche zwischen Daten erleichtert, die mit verschiedenen Tracern erhalten wurden (Feb 2013 Conference News; Nov 2014 News)., Bei der Einjahresmarke hatten 61 Teilnehmer Amyloid-PET-Scans; 43 von ihnen hatten mindestens sechs Dosen von 900 oder 1.200 mg erhalten. Insgesamt war ihre Amyloidreduktion mit neun Monaten immer noch ähnlich, zeigte Klein. Die 15 Teilnehmer aus dem Streckenabschnitt Scharlachrote Kerbe Tropfen von 24 centiloid bei neun Monaten und 29 bei einem Jahr. Die 46 Teilnehmer aus der Marguerite RoAD blieben bei beiden Zeitpunkten konstant bei etwa 45 Zentimetern. (Warum der Unterschied? Scarlet RoAD registrierte Prodromal AD zu Studienbeginn im Vergleich zu leichter bis mäßiger AD für Marguerite RoAD., Ersteres hatte zu Studienbeginn weniger Amyloid und hatte um ein Jahr weniger hohe Dosen von Gantenerumab erhalten, erklärte Klein.)

Nach zwei Jahren änderten sich die Dinge jedoch dramatisch. Die 28 Teilnehmer, die sich zu diesem Zeitpunkt einem PET unterzogen hatten, hatten im Durchschnitt 18 bis 20 Dosen von 900 mg oder höher erhalten. Scarlet RoAD-Teilnehmer verloren 46 Centiloids im Wert von Amyloid, während Marguerite RoAD-Teilnehmer, die mit Placebo begonnen hatten und zu Gantenerumab wechselten, satte 78 Centiloids verloren., Teilnehmer, die zuvor im aktiven Arm der Marguerite RoAD waren, sahen, dass ihre Scans um 48 schrumpften, weil diese Gruppe wenig Amyloid mehr zu verlieren hatte, bemerkte Klein. Adam Fleisher von Lilly bestätigte, dass auch mit dem neuen Antikörper seines Unternehmens die Amyloid-Reduktion tendenziell zunahm, je höher der Basis-SUVR einer Person war (siehe unten).

Für alle Gruppen betrug der Centiloid-Ausgangswert 80 und die Reduktion nach zwei Jahren 59. Ein Centiloid von 24, das einem SUVR von 1.4 entspricht, ist die Schwelle für die Amyloidpositivität bei diesen Florbetapir-Scans, sagte Klein., Bis zur Zweijahresmarke war die Hälfte der Kohorte darunter gefallen, und der Rest befand sich auf einer Flugbahn zum Amyloidboden negativer 50-Centiloide, sagte Klein. Amyloid sank am schnellsten bei Menschen mit schweren Lasten und langsamer, als sich die Menschen dem Boden näherten, fügte er hinzu.

Aber wird dies Menschen mit ihrer Wahrnehmung und Funktion helfen? „Wir sind sehr optimistisch, dass diese großen Kürzungen einem klinischen Nutzen entsprechen werden“, sagte Klein.

Und wie sicher sind diese hohen Dosen?, In Chicago präsentierten Danielle Abi-Saab von Roche Sicherheitsergebnisse aus dem Marguerite RoAD Extension mit 219 Teilnehmern und Mirjana Andjelkovic aus dem Scarlet RoAD Extension mit 154 Teilnehmern. In beiden Fällen brachten die höheren Dosen mehr ARIA-E. Ein Drittel der Teilnehmer an der Marguerite RoAD Extension entwickelte es, verglichen mit 12 Prozent in der ursprünglichen Studie. Im Straßenausbau waren es 28 Prozent. APOE4-Carrier hatten die höchsten Raten und lagen mit 38 Prozent in der Marguerite RoAD Extension an der Spitze., Ohne Titration hätten 58 Prozent der APOE4-Träger erwartet, dass sie ARIA-E in diesen Dosen entwickeln würden, stellte Abi-Saab fest, was darauf hindeutet, dass die Titration zu einer geringeren Inzidenz führte.

Die Mehrzahl der ARIA-E-Instanzen war nur bei MRT-Scans nachweisbar. Das heißt, ein Viertel der Teilnehmer mit ARIA-E in beiden Kohorten berichtete über Symptome, typischerweise Kopfschmerzen. Vier Teilnehmer an der Marguerite RoAD Extension und drei an der Scarlet RoAD hatten schwerwiegendere Reaktionen, darunter Anfälle, Verwirrung, ischämischer Schlaganfall und neurologische Symptome auf einer Körperseite., Nach dem Absetzen der Droge, alle diese Bedingungen geklärt, die Sprecher sagten. Jeder mit ARIA-E hatte einen MRT-Scan pro Monat, und im Durchschnitt, ARIA-E vollständig über drei Monate aufgelöst. Die Mehrheit der Teilnehmer mit ARIA-E waren in der Lage, weiter in der Studie.

<a name=“Instanzen“></a>Die Forscher sahen weniger Fälle von ARIA-H oder Mikrohämorrhagien. Diese traten in 9 Prozent der Marguerite RoAD und 6.5 Prozent der Scarlet RoAD Extension-Teilnehmer auf., Das Protokoll erzwang bei der Mehrheit dieser Teilnehmer ein Ende der Behandlung.

In beiden Studien entwickelte etwa ein Drittel der Teilnehmer Hautausschläge an der Infusionsstelle. Diese waren typischerweise mild, obwohl eine Person aufgrund dieser Reaktion ausfiel.

Bei hohen Dosen von Gantenerumab bleibt die Sicherheit günstig und ARIA-Ereignisse sind überschaubar, folgerten die Sprecher. Daten aus diesen Verlängerungsstudien wurden verwendet, um die Phase-3 -, 1-und 2-Studien mit subkutanem Gantenerumab zu entwerfen, das bis zu hohen Dosen titriert wurde. Beide Prozesse haben begonnen.,

Lilly ‚ s Anti-Pyroglutamate Aß-Antikörper Entfernt Plaque Schnell

Schnelle Entfernung.

– Amyloid-scans von drei Patienten, die N3pG. Baseline (obere Reihe), drei Monate (Mitte) und sechs Monate (unten). Messwerte in SUVR/centiloids gegeben; rote Zahlen sind unter cutoff für Positivität.

Die Ergebnisse für Eli Lilly ‚ s N3pG ähnlich sind. Dieser neuere Antikörper zielt auf eine Pyroglutamatform von Aß ab, die besonders aggregierungsanfällig ist und hauptsächlich in Plaques vorkommt., Wie bei anderen Antikörpern erwies sich Lilly ‚ s anfängliche Dosierung als zu schüchtern. In Phase 1 führte nur die höchste Dosis, 10 mg/kg, zu einer signifikanten Hirnexposition. Bei dieser Dosis sank das Gehirnamyloid um etwa 44 Centiloid, fast ohne ARIE. Aber es gab einen Haken. Die meisten Teilnehmer stellten Anti-Drogen-Antikörper her, und sechs von 37 hatten eine Infusionsreaktion (Aug 2016 Conference News).

Dies veranlasste Lilly, die Sicherheit und Immunogenität höherer Dosen zu untersuchen, und in Chicago präsentierte Fleisher vorläufige Daten aus dieser laufenden Phase-1b-Studie., Die 58 Teilnehmer haben prodromale bis moderate AD und sind etwa 73 Jahre alt mit einem MMSE-Score von 21. Etwa drei Viertel tragen ein APOE4-Allel, und ihr durchschnittlicher Basis-Centiloid war 104.

Die Studie testet drei Dosierungsschemata. In einem erhalten die Teilnehmer eine Einzeldosis von 10, 20 oder 40 mg/kg. In der zweiten erhalten sie 24 Wochen lang jede zweite Woche 10 mg/kg. Der dritte ist ein chronischer Dosierungszeitplan von 10 oder 20 mg / kg pro Monat für 16 Monate oder bis der Amyloid-Scan des Teilnehmers negativ wird., Jedes Dosierungsschema umfasst neun bis 12 Teilnehmer randomisiert 3:1 zu Medikament oder Placebo, mit Ausnahme der 40 mg/kg Einzeldosis, die nur zwei Teilnehmer hat. Neben der regelmäßigen Beurteilung von Antikörpern gegen Medikamente finden vierteljährlich Amyloid-und MRT-Scans sowie alle sechs Monate kognitive Tests statt.

Fleisher berichtete dem AAIC-Publikum, dass die Plaquelastung bereits nach einer Einzeldosis des Antikörpers abnimmt und sich während der Nachsorge auf dem neuen Niveau stabilisiert. Höhere Dosen bewirken eine stärkere Reduktion, wobei die höchste bisher ein durchschnittlicher Tropfen von 70 Centiloid mit sechs Monaten von 20 mg/kg war., In dieser Gruppe mit der höchsten Dosis sind drei von sechs Patienten bisher Amyloid-negativ geworden, sagte Fleisher. Er fügte hinzu, dass nicht jeder auf 10 mg/kg chronische Dosierung ansprach, aber alle reagierten auf 20 mg/kg.

Leider sah Lilly auch bei höheren Dosen mehr ARIE. Etwa ein Viertel der dosierten Teilnehmer entwickelte ARIA-E. Zwei Personen berichteten über Symptome wie Kopfschmerzen, Verwirrung und Schläfrigkeit, die nach Beendigung der Dosierung verschwanden. Im Gegensatz zur ersten Studie hatte nur ein Teilnehmer einen Ausschlag an der Infusionsstelle und nur bei der ersten Dosis., Nach wie vor stellten jedoch fast alle Patienten antimedikamentöse Antikörper her. Diese haben bisher keine offensichtlichen Nebenwirkungen verursacht. Sie beeinflussten auch nicht die Wirksamkeit von Np3G, außer bei einem Patienten, dessen B-Zellen massive Mengen an Antikörpern pumpten, mehr als 100.000 pro Arzneimittelmolekül. Die Forscher stoppten die Behandlung bei diesem Teilnehmer sowie bei einem anderen mit einer Mikroblutung und bei 11 mit ARIA-E. Lilly überwacht alle Teilnehmer 18 Monate lang genau.,

Während diese Studie läuft, hat Lilly N3pG in Phase 2 fortgeschritten, wo es in Kombination mit Lilly BACE-Inhibitor LY3202626 getestet wird. Diese als TRAILBLAZER bezeichnete Studie ist die erste, die eine Kombination krankheitsmodifizierender Therapien auf AD testet, sagte Michael Irizarry von Lilly auf einer Konferenz. Die Studie ist derzeit eingeschrieben und zielt auf 375 Teilnehmer mit früher symptomatischer AD ab. Sie werden gleichmäßig auf drei Arme aufgeteilt. Ein Arm erhält Placebo, ein anderer N3pG und der dritte sowohl N3pG als auch den BACE-Inhibitor., Der primäre Endpunkt wird die von Lilly entwickelte integrierte Alzheimer-Bewertungsskala (Integrated Alzheimer ‚ s Disease Rating Scale, iADRS) mit ADAS-Cog, CDR, MMSE und ADCS iADL als sekundäre Ergebnisse sein. Die Forscher werden sich auch mit volumetrischer MRT, Amyloid PET und Tau PET sowie mit Sicherheit und Verträglichkeit befassen.

Insbesondere wird die Studie nur Personen einschreiben, deren neurofibrillärer Verwicklungsaufbau in einen niedrigen bis mittleren Bereich fällt, der von Flortaucipir PET als SUVR von 1.15 bis 1.36 definiert wird., Dies liegt daran, dass Menschen mit weniger Tau als dem unteren Cutoff über ein bis zwei Jahre einen geringen kognitiven Rückgang aufweisen, während sich Menschen mit mehr Tau als dem oberen Cutoff möglicherweise in einem zu fortgeschrittenen Stadium befinden, um immer noch von einer Anti-Amyloid-Behandlung zu profitieren. Die Schichtung der Teilnehmer an früheren Studien anhand ihres Tau-PET-Signals hat eine enge Übereinstimmung zwischen der Tau-Pathologie zu Studienbeginn und der nachfolgenden Rate des kognitiven Rückgangs gezeigt, stellte Irizarry fest.—Madolyn Bowman Rogers.,iterationen

  1. Gantenerumab
  2. Donanemab
  3. LY3202626

Andere Zitate

  1. N3pG

Externe Zitate

  4. 2
  5. TRAILBLAZER

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