Unsere Studie untersuchte strukturelle Veränderungen des Gehirns im Zusammenhang mit der Verwendung typischer oder atypischer Antipsychotika in einer epidemiologisch basierten Stichprobe von Patienten in ihrer ersten psychotischen Episode., Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Behandlung mit typischen Antipsychotika im Vergleich zu einer arzneimittelfreien Gruppe mit Gehirnveränderungen sowohl in Basalganglien als auch in kortikalen Bereichen (Lobulus paracentralis, anterior cingulate gyrus, superior und medial frontal gyri, superior und middle temporal gyri, Insula und Precuneus) verbunden sein kann Behandlung mit atypischen Antipsychotika kann mit einer Vergrößerung des Thalami verbunden sein., Die begrenzten Unterschiede im direkten Vergleich zwischen typischen und atypischen Gruppen deuten jedoch darauf hin, dass die beiden Klassen von Antipsychotika einige gemeinsame Auswirkungen auf die Gehirnstruktur haben können und dass die Unterschiede zwischen den Wirkungen typischer und atypischer Medikamente eher quantitativ als qualitativ sein können; Daher erscheinen diese Effekte nur dann als signifikant, wenn jede Art von Antipsychotika mit einer arzneimittelfreien Gruppe verglichen wird. Von all diesen Befunden scheint nur die Verringerung der zeitlichen Bereiche eindeutig mit der Behandlung mit Typikalien verbunden zu sein., Nach unserem Wissen handelt es sich hierbei um eine einzigartige strukturelle MRT-Untersuchung von Psychosen der ersten Episode, bei der die Wirkung verschiedener Antipsychotika auf das gesamte Gehirn mithilfe einer Voxel-basierten Analyse untersucht wurde.

Methodologische Fragen

Unsere Studie hat drei große Stärken., Erstens wurde es an einer epidemiologisch basierten Psychoseprobe für das Einzugsgebiet der ersten Episode durchgeführt; Dies verringerte die Wahrscheinlichkeit einer Selektionsverzerrung, da die Patienten in chronologischer Reihenfolge der Präsentation rekrutiert wurden (obwohl die Bedeutung dieser Stärke möglicherweise durch die Tatsache verringert wurde, dass die Stichprobengrößen relativ klein waren, und durch die Tatsache, dass unbekannte Faktoren die Bereitschaft unserer Probanden, sich einer MRT-Untersuchung zu unterziehen, beeinflusst haben könnten)., Zweitens, da die Patienten in ihrer ersten psychotischen Episode waren, waren sie für eine relativ kurze Zeit behandelt worden, und das Sammeln einer vollständigen lebenslangen antipsychotischen Medikamentenanamnese war nicht schwierig. Drittens haben wir eine Voxel-basierte Analyse verwendet, die nicht nur die Auswertung des gesamten Gehirns ermöglicht, sondern auch automatisiert und daher frei von den intra/interoperatorischen Zuverlässigkeitsproblemen im Zusammenhang mit manuellen Tracings ist., Die statistische Validität der von uns verwendeten Voxel-basierten Methode wurde ausgiebig getestet und der Validierungsprozess ausführlich beschrieben (Bullmore et al., 1999; Suckling et al., 1999a, 1999b). Obwohl es eine Debatte über die voxel-basierte Methodik (Bookstein, 2001), Studien mit diesem Ansatz, einschließlich der Methode, die wir hier produziert haben, konsistente Ergebnisse in der Beurteilung von Patienten mit Psychose (Ashburner und Friston, 2000; Job et al., 2002, 2003; Pantelis et al., 2003; Shapleske et al., 2002; Sigmundsson et al., 2001; Watkins et al., 2002)., Natürlich sind VBM-Analysen explorativer Natur, und wir glauben, dass die in dieser Studie erzielten Ergebnisse durch zukünftige hypothesengetriebene Studien bestätigt werden müssen.

Die Hauptbeschränkung dieser Studie ist ihr nicht randomisiertes Design. Da unsere Studie in intakten Gruppen durchgeführt wurde, möchten wir betonen, dass Grundlinienunterschiede zwischen den drei Gruppen die Ergebnisse beeinflusst haben könnten. Da beispielsweise die Entscheidung, mit einem bestimmten Antipsychotikum zu behandeln oder tatsächlich nicht zu behandeln, klinisch begründet war, können einige Krankheitsmerkmale die Behandlungsentscheidung beeinflusst haben., Die beobachteten Gehirnunterschiede könnten verschiedene pathologische Prozesse widerspiegeln, die verschiedenen Arten von Psychosen in den drei Gruppen zugrunde liegen, und nicht die Wirkung verschiedener Behandlungen. Zum Beispiel kann die Tatsache, dass Schizophrenie häufiger in der atypischen antipsychotischen Gruppe auftrat, eine Tendenz zur Verwendung atypischer Antipsychotika bei Patienten widerspiegeln, deren psychotische Symptome auf eine Diagnose von Schizophrenie hindeuten., Außerdem waren die prämorbiden IQ-Werte der atypischen antipsychotischen Gruppe signifikant niedriger als die anderen beiden Gruppen, was darauf hindeutet, dass Patienten mit einer schlechteren kognitiven Funktion möglicherweise eher atypische Antipsychotika verschrieben wurden. Es ist möglich, dass diejenigen Patienten, die drogenfrei gehalten werden konnten, eher Symptome hatten, die tolerierbar, weniger störend oder schwächend waren und dass diese mit einem Unterschied in der Gehirnstruktur verbunden waren., Daher könnten die Unterschiede, die wir beobachteten, eher auf die Pathophysiologie der Psychose und die damit verbundenen kognitiven Defizite als auf die Auswirkungen typischer oder atypischer antipsychotischer Medikamente an sich zurückzuführen sein. Wir sind jedoch der Meinung, dass unsere Ergebnisse die Vorstellung stützen, dass die beschriebenen Gehirnveränderungen zumindest teilweise mit den verschiedenen antipsychotischen Behandlungen zusammenhängen. Tatsächlich sind die meisten klinischen Unterschiede zwischen Patienten mit atypischen und arzneimittelfreien Patienten vorhanden, aber Patienten mit atypischen Patienten zeigen nur eine Vergrößerung des Thalami im Vergleich zu den arzneimittelfreien Patienten., Die meisten, wenn nicht alle, die Unterschiede, die wir beobachteten, sind zwischen der Gruppe auf typicals und der drogenfreien, die in Bezug auf Diagnose und kognitive Funktion ähnlich sind. Darüber hinaus wurden die Ergebnisse nicht beeinflusst, als wir die Wirkung von gruppenübergreifenden Faktoren wie dem prämorbiden IQ und den Bildungsjahren kontrollierten., Schließlich unterschieden sich die Gruppen nicht signifikant im Profil der Symptomdomänen, und dies macht es unwahrscheinlich, dass die strukturellen Hirnanomalien, die mit jeder Gruppe assoziiert sind, auf Unterschiede in verschiedenen klinischen Symptomdomänen zurückzuführen sind, die mit spezifischen Neurokreisen assoziiert sind.

Schließlich haben wir uns entschieden, keine Gruppe gesunder Kontrollen zu verwenden, da der Vergleich von Patienten und Kontrollen einen wichtigen potenziellen Konfounder mit sich bringen würde: die Tatsache, dass Patienten an Psychosen leiden, während die Kontrollen dies nicht tun., Diese Art von Vergleich könnte uns über die Unterschiede in der Gehirnstruktur zwischen Gruppen von Probanden mit einer Psychose und einer gesunden Bevölkerung informieren. Andererseits würde es schwierig sein zu unterscheiden, welche Gehirnveränderungen mit der Verwendung eines bestimmten Antipsychotikums zusammenhängen und welche mit Psychosen zusammenhängen. Unser Ansatz verwendet wurde, die zuvor in einer Reihe von Studien haben die Wirkung von Antipsychotika auf die Struktur des Gehirns (Braus et al., 2001, 2002; Corson et al., 1999; Miller et al., 1997a)., Um jedoch festzustellen, ob unsere drei Patientengruppen repräsentativ für eine Psychosepopulation mit der ersten Episode waren, haben wir eine parallele Reihe von VBM-Vergleichen für jede dieser drei Patientengruppen mit übereinstimmenden gesunden Kontrollen durchgeführt (unveröffentlichte Daten). Im Vergleich zu den Kontrollen zeigten alle drei Patientengruppen eine Verringerung der grauen Substanz in Bereichen, von denen zuvor berichtet wurde, dass sie von Schizophrenie betroffen waren (Frontallappen, oberer Temporalgyrus, Insula), zusammen mit einer Zunahme des Basalganglienvolumens (und im Fall der Atypikalien auch des Thalamus)., Wir sind daher zuversichtlich, dass unsere Patientengruppe repräsentativ für Psychosepatienten der ersten Episode ist.

Vorgeschlagene Wirkungen typischer und atypischer Antipsychotika auf die Gehirnstruktur

Wir haben festgestellt, dass Probanden, die Typicals einnehmen, ein signifikant größeres Basalganglienvolumen aufweisen als drogenfreie Probanden. Dieser Befund ist in Einklang mit einer großen Anzahl von Studien, die eine Zunahme der Größe und Durchblutung der diese subkortikalen Strukturen bei Patienten unter typischen Neuroleptika (Chakos et al., 1994; DeLisi et al., 1991; Gur et al., 1998b; Miller et al., 2001)., Dieser Volumenanstieg kann durch Suspension des Arzneimittels oder Umstellung auf Clozapin, ein atypisches Antipsychotikum, zurückgeführt werden (Chakos et al., 1995; Keshavan et al., 1994). Es bleibt unklar, welche Mechanismen dem Anstieg der Basalganglien zugrunde liegen. Strukturelle MRT-Studien können eine Veränderung des Gehirnvolumens hervorheben, aber jede Erklärung der pathophysiologischen Mechanismen, die diesen Volumenänderungen zugrunde liegen, kann nur spekulativ sein. Was als Volumenänderung erkannt wird, kann beispielsweise die Folge von Veränderungen der Gewebeperfusion, des Fett-oder Wassergehalts sein (Weinberger und McClure, 2002)., Dies ist besonders wichtig bei der Verwendung von Voxel-basierten Methoden der Bildanalyse und bei der Untersuchung der Wirkung einer pharmakologischen Behandlung, da unterschiedliche Expositionsdauer unterschiedliche Veränderungen hervorrufen kann. Wir glauben, dass diese Fragen bei der Interpretation unserer Ergebnisse berücksichtigt werden müssen. Dennoch wurden in der Literatur vorläufig einige Mechanismen vorgeschlagen, um den Anstieg des Basalganglienvolumens in Verbindung mit typischer Anwendung von Antipsychotika zu erklären., Zum Beispiel haben typische Antipsychotika eine antagonistische Wirkung auf D2-Rezeptoren, die Veränderungen in Strukturen erklären könnten, die reich an diesen Rezeptoren sind, wie die Basalganglien. Der chronische D2-Block kann zu einer Proliferation von D2-Rezeptoren führen, und der daraus resultierende erhöhte Stoffwechsel und Blutfluss können zu einer Vergrößerung der Ganglien führen (Miller et al., 1997a). Es ist auch möglich, dass diese D2-Proliferation Veränderungen im dendritischen Baum induziert, die dann zu einer Volumenzunahme führen (Miller et al., 1997a)., In der Tat binden atypische Arzneimittel auch an D2, und das Fehlen von Unterschieden im Basalganglienvolumen zwischen Probanden mit Typikalien und Probanden mit Atypikalien legt nahe, dass Basalganglien auch in Verbindung mit atypischer Anwendung vergrößert werden können, obwohl die Wirkung weniger ausgeprägt sein kann.

Interessanterweise zeigten Probanden, die atypische Antipsychotika einnahmen, im Vergleich zu drogenfreien Probanden eine signifikante Vergrößerung eines anderen subkortikalen Bereichs, des Thalamus., Dieser Befund ähnelt einem früheren Bericht unter Verwendung einer Region of Interest-Technik über eine Vergrößerung des Thalamusvolumens im Zusammenhang mit der Verwendung atypischer Antipsychotika (Gur et al., 1998b; Miller et al., 2001). Es unterstützt auch die Beschreibung der Thalamusvergrößerung in Verbindung mit einer Besserung der Symptome nach der Behandlung mit atypischen Antipsychotika (Strungas et al., 2003). Der Thalamus ist Teil von Gehirnkreisläufen, die Wahrnehmung, Emotion und Denken modulieren (Crosson und Hughes, 1987), und sein Volumen scheint bei Patienten mit Schizophrenie reduziert zu sein (Andreasen et al., 1994)., Aufgrund seiner Rolle bei der Integration von Gehirnfunktionen könnte der Thalamus an der Vermittlung der klinischen Wirkungen von Antipsychotika beteiligt sein und wurde als einer der Wirkungsorte sowohl typischer als auch atypischer Antipsychotika angezeigt (Cohen et al., 1998, 2003). Auch hier würde die Tatsache, dass sich die Thalamusvolumina zwischen typischen und atypischen Gruppen nicht unterschieden, unterstützen, dass beide Klassen von Arzneimitteln diese Region beeinflussen können, jedoch in unterschiedlichem Maße., Zum Beispiel wurden Unterschiede zwischen den Wirkungen typischer und atypischer Arzneimittel in der thalamischen GABA-vermittelten neuronalen Übertragung (Sakai et al., 2001), im Monoaminstoffwechsel (Kikumoto et al., 1993), im thalamischen zerebralen Blutvolumen (Cohen und Yurgelun-Todd, 2001) und in der Expression des Proteins Fos, das ein Marker für die zelluläre Aktivierung ist, beschrieben (Cohen et al., 2003). Es ist möglich, dass sich die limbische Selektivität der D2/D3-Rezeptorbelegung atypischer Antipsychotika auf verschiedene Wirkungen auf den Thalamus auswirkt.,

Wir fanden heraus, dass typische Antipsychotika mit einer Verringerung des Volumens der frontalen Bereiche (Parazentrallappen, anteriores Cingulat, superior und mediales frontales Gyri), temporal-insuläre Bereiche und Precuneus verbunden sind. Eine Volumenreduktion des Frontallappens wurde von Gur et al (1998a) in einer Region of Interest-Studie in Korrelation mit einer höheren typischen antipsychotischen Dosis beschrieben. Unseres Wissens ist unser erster Bericht, der auf eine regionale Verringerung des Frontallappens bei psychotischen Patienten der ersten Episode hinweist, die typische Antipsychotika einnehmen, im Vergleich zu drogenfreien Probanden., Diese kortikalen Veränderungen sind schwer zu interpretieren und können wiederum als Unterschiede in der Gewebehydratation oder im Stoffwechsel interpretiert werden. Tatsächlich wurde die Anwendung von Haloperidol (einem typischen Antipsychotikum) im Vergleich zu Risperidon mit einem verminderten frontalen zerebralen Blutfluss (möglicherweise mit einer Verringerung der Größe) in Verbindung gebracht (Bartlett et al., 1991; Miller et al., 2001)., Verschiedene Wirkungen typischer und atypischer Antipsychotika auf das N-Acetylaspartat (NAA) – Signal (ein Maß für die neuronale Lebensfähigkeit) in frontalen Bereichen wurden in spektroskopischen Studien berichtet, wobei Typikalien mit einer NAA-Signalreduktion im Vergleich zu atypischen assoziiert sind (Ende et al., 2000; Heimberg et al., 1998). Eine Zunahme der funktionellen Aktivierung des Frontallappens nach Substitution eines Arzneimittels durch ein atypisches Antipsychotikum wurde ebenfalls unter Verwendung von fMRI berichtet (Honey et al., 1999)., Auch hier kann der Mangel an Unterschieden zwischen Fächern in Typikalien und Fächern in Atypikalien so interpretiert werden, dass er einige, wenn auch kleinere Auswirkungen von Atypikalien auf diese Strukturen zeigt.

In unserer Studie scheint eine Verringerung der zeitlichen Bereiche spezifisch mit der Behandlung mit typischen Antipsychotika verbunden zu sein, da sie sowohl in der arzneimittelfreien als auch in der atypischen Gruppe vorhanden ist., Der Temporallappen wurde als eine Stelle identifiziert, die reich an extrastriatalen kortikalen D2-Rezeptoren ist, die pathophysiologische Bedeutung für Schizophrenie haben und daher mögliche Wirkungsorte für Antipsychotika sein können (Okubo et al., 1999). Unser Befund eines Defizits an grauer Substanz in der Insula kann die strukturelle Manifestation eines Insulinhypometabolismus bei behandelten oder zuvor mit Haloperidol behandelten Personen sein (Desco et al., 2003; Kim et al., 2000). Es wurde auch berichtet, dass die Insularaktivität nach dem Wechsel von Haloperidol zu Risperidon verbessert wurde (Molina et al., 2003)., Andere Studien zur Wirkung von Haloperidol zeigten jedoch keine selektive Abnahme der Insularaktivität (Bartlett et al., 1994; Holcomb et al., 1996).

Schließlich beobachteten wir eine Reduktion des Kortex des Precuneus, der wiederum überwiegend mit Typicals assoziiert war. Dies ist ein Bereich, der mit Aufmerksamkeit, Bildern und Gedächtnisprozessen verbunden ist, und es wurde berichtet, dass das Volumen reduziert ist (Shapleske et al., 2002) und die Funktion verändert ist (Kumari et al., 2002; Shapleske et al., 2002) bei Schizophrenie., Der Precuneus kann an der Psychopathologie der Schizophrenie beteiligt sein und als solcher ein potenzieller Wirkort für Antipsychotika sein.

Schlussfolgerung

Auf der Grundlage unserer Ergebnisse möchten wir vorschlagen, dass auch nach einer Kurzzeitbehandlung sowohl typische als auch atypische Antipsychotika die Gehirnstruktur beeinflussen. Obwohl diese beiden Klassen von Arzneimitteln einige gemeinsame Auswirkungen auf die Gehirnstruktur haben können, scheint es wichtige quantitative Unterschiede im Ausmaß dieser Wirkungen zu geben, die einige der Unterschiede in ihrem klinischen Profil und ihren Nebenwirkungen erklären können., Die in diesem Beitrag vorgeschlagenen Hypothesen müssen in zukünftigen Ad-hoc-Studien unter Verwendung eines randomisierten Designs getestet werden.