för KLINISK FARMAKOLOGI
verkningsmekanism
Astma Och näspolyper
Omalizumab hämmar bindningen av IgE till hög affinitet IgE-receptorn (FceRI) på ytan av mastceller, basofiler, och dendritiska celler, vilket resulterar i FceRI ner-förordning på dessa celler. Vid allergiska astmatiker hämmar behandling med omalizumab IgE-medierad inflammation, vilket framgår av minskat blod och vävnadseosinofiler och reducerade inflammatoriska mediatorer, inklusive IL-4, IL-5 och IL-13.,
kronisk idiopatisk urtikaria
Omalizumab binder till IgE och sänker fria IgE-nivåer. Därefter reglerar IgE-receptorer (FceRI) på celler nedåt. Den mekanism genom vilken dessa effekter av omalizumab resulterar i en förbättring av CIU-symtomen är okänd.
farmakodynamik
astma
i kliniska studier reducerades serumfria IgE-nivåer på ett dosberoende sätt inom 1 timme efter den första dosen och bibehölls mellan doserna. Den genomsnittliga minskningen av Serumfri IgE var större än 96% vid användning av rekommenderade doser. Serum totalt IgE-nivåer (dvs,, bundet och obundet) ökade efter den första dosen på grund av bildandet av omalizumab:IgE-komplex, som har en långsammare elimineringshastighet jämfört med fri IgE. Vid 16 veckor efter den första dosen var de genomsnittliga serumnivåerna av IgE fem gånger högre jämfört med tidigare behandling vid användning av standardtester. Efter avbrytande av Xolair-doseringen var den Xolair-inducerade ökningen av Total IgE och minskningen av fri IgE reversibel, utan någon observerad återhämtning av IgE-nivåerna efter drogvaskning. De totala IgE-nivåerna återgick inte till pre-treatment nivåer för upp till ett år efter utsättande av XOLAIR.,
näspolyper
i kliniska studier på patienter med näspolyper ledde omalizumab-behandling till en minskning av serumfri IgE och en ökning av de totala IgE-nivåerna i serum, liknande observationerna hos astmapatienter. De genomsnittliga totala IgE-koncentrationerna vid baslinjen var 168 IE / mL och 218 IE / mL i nasal Polyp-studie 1 respektive 2. Efter upprepad dosering varannan eller var fjärde vecka, med dosering och frekvens enligt Tabell 3, var de genomsnittliga predosfria IgE-koncentrationerna vid vecka 16 10, 0 IE / mL i studie 1 och 11, 7 IE / mL i studie 2 och förblev stabila vid 24 veckors behandling., Totala IgE-nivåer i serum ökade på grund av bildandet av omalizumab-IgE-komplex, som har en långsammare elimineringshastighet jämfört med fri IgE. Efter upprepad dosering var 2 eller 4 veckor, med dosering och frekvens enligt Tabell 3, var medel-och medianpredosnivåerna i serum vid vecka 16 3-till 4-faldigt högre jämfört med nivåerna före behandlingen och förblev stabila mellan 16 och 24 veckors behandling.,
kronisk idiopatisk urtikaria
i kliniska studier på patienter med CIU ledde XOLAIR-behandling till en dosberoende minskning av serumfri IgE och en ökning av serum totalt IgE-nivåer, liknande observationerna hos astmapatienter. Maximal hämning av fritt IgE observerades 3 dagar efter den första subkutana dosen. Efter upprepad dosering en gång var fjärde vecka förblev predose serumfria IgE-nivåer stabila mellan 12 och 24 veckors behandling., De totala IgE-nivåerna i serum ökade efter den första dosen på grund av bildandet av omalizumab-IgE-komplex som har en långsammare elimineringshastighet jämfört med fritt IgE. Efter upprepad dosering en gång var fjärde vecka med 75 mg upp till 300 mg var de genomsnittliga predoserummängden i serum vid vecka 12 två till tre gånger högre jämfört med nivåerna före behandlingen och förblev stabil mellan 12 och 24 veckors behandling. Efter avslutad behandling med Xolair ökade de fria IgE-nivåerna och de totala IgE-nivåerna minskade mot nivåer före behandling under en 16-veckors uppföljningsperiod.,
farmakokinetik
efter SC-administrering absorberades omalizumab med en genomsnittlig absolut biotillgänglighet på 62%. Efter en engångsdos av SC hos vuxna och ungdomar med astma absorberades omalizumab långsamt och nådde maximala serumkoncentrationer efter i genomsnitt 7€” 8 dagar. Hos patienter med CIU uppnåddes maximal serumkoncentration vid en liknande tidpunkt efter en enkel SC-dos. Farmakokinetiken för omalizumab var linjär vid doser större än 0, 5 mg/kg., Hos patienter med astma, efter upprepade doser av XOLAIR, var områden under serumkoncentration-tidskurvan från dag 0 till dag 14 vid steady state upp till 6-faldigt av dem efter den första dosen. Hos patienter med CIU uppvisade omalizumab linjär farmakokinetik över dosintervallet 75 mg till 600 mg givet som en subkutan engångsdos. Efter upprepad dosering från 75 till 300 mg var 4: e vecka ökade dalvärdena i serum för omalizumab proportionellt med dosnivåerna.
in vitro bildade omalizumab komplex av begränsad storlek med IgE., Utfällande komplex och komplex större än 1 miljon Dalton i molekylvikt observerades inte in vitro eller in vivo. Vävnadsfördelningsstudier på cynomolgusapor visade inget specifikt upptag av 125I-omalizumab av något organ eller vävnad. Den skenbara distributionsvolymen för omalizumab hos patienter med astma efter administrering av SC var 78 ± 32 mL / kg. Hos patienter med CIU, baserat på populationsfarmakokinetiken, var distributionen av omalizumab likartad den hos patienter med astma.,
Clearance av omalizumab involverade IgG-clearance processer samt clearance via specifik bindning och komplex bildning med sin målligand, IgE. Eliminering av IgG i levern inkluderade nedbrytning i leverretikuloendoteliala systemet (RES) och endotelceller. Intakt IgG utsöndrades också i gallan. I studier med möss och apor eliminerades omalizumab:IgE-komplex genom interaktioner med Fcy-receptorer inom RES vid hastigheter som i allmänhet var snabbare än IgG-clearance., Hos astmapatienter omalizumab halveringstid i serum i genomsnitt 26 dagar, med skenbar clearance i genomsnitt 2, 4 ± 1, 1 mL/kg/dag. En fördubbling av kroppsvikten fördubblades ungefär den skenbara clearance. Hos CIU-patienter, vid steady state, baserat på populationsfarmakokinetiken, var halveringstiden för elimination av omalizumab i serum i genomsnitt 24 dagar och skenbar clearance i genomsnitt 240 mL/dag (motsvarande 3, 0 mL/kg/dag för en 80 kg patient).,
specifika populationer
astma
populationens farmakokinetik för omalizumab analyserades för att utvärdera effekterna av demografiska egenskaper hos patienter med astma. Analyser av dessa data tyder på att ingen dosjustering är nödvändig för ålder (6 till 76 år), ras, etnisk tillhörighet eller kön.
näspolyper
populationsfarmakokinetiska analyser av omalizumab tyder på att farmakokinetiken för omalizumab vid näspolyper överensstämde med den vid astma., Grafiska kovariatanalyser utfördes för att utvärdera effekterna av demografiska egenskaper och andra faktorer på omalizumabs exponering och kliniska svar. Dessa analyser visar att ingen dosjustering är nödvändig för ålder (18 till 75 år) eller kön. Ras-och etnicitetsdata är för begränsade i näspolypsstudier för att informera dosjustering.
kronisk idiopatisk urtikaria
populationsfarmakokinetiken för omalizumab analyserades för att utvärdera effekterna av demografiska egenskaper och andra faktorer på omalizumabs exponering hos patienter med CIU., Kovariat effekter utvärderades genom att analysera förhållandet mellan omalizumab koncentrationer och kliniska svar. Dessa analyser visar att ingen dosjustering är nödvändig för ålder (12 till 75 år), ras/etnisk tillhörighet, kön, kroppsvikt, kroppsmasseindex eller IgE-nivå vid studiens början.
kliniska studier
astma
vuxna och ungdomar som är 12 år och äldre
säkerheten och effekten av XOLAIR utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, multicenterstudier.,
studierna inkluderade patienter 12 till 76 år, med måttlig till svår persistent (NHLBI-kriterier) astma i minst ett år och en positiv hudtestreaktion mot en flerårig aeroallergen. I alla studier baserades doseringen av XOLAIR på kroppsvikt och serumkoncentrationen av IgE vid studiens början. Alla patienter krävdes ha ett IgE-utgångsvärde mellan 30 och 700 IE / mL och kroppsvikt högst 150 kg. Patienterna behandlades enligt ett doseringstabell för att administrera minst 0, 016 mg/kg/IE (IgE / mL) XOLAIR eller en matchande placebovolym under varje 4-veckorsperiod., Maximal dos XOLAIR per 4 veckor var 750 mg.
i alla tre studierna definierades en exacerbation som en försämring av astma som krävde behandling med systemiska kortikosteroider eller en fördubbling av baslinjen ICS-dosen. De flesta exacerbationer hanterades i polikliniken och majoriteten behandlades med systemiska steroider. Sjukhusvistelse var inte signifikant olika mellan Xolair och placebobehandlade patienter; den totala sjukhusvistelse var dock liten., Bland de patienter som upplevde en exacerbation var fördelningen av förvärringens svårighetsgrad likartad mellan behandlingsgrupperna.
Astmastudier 1 och 2
vid screening hade patienter i Astmastudier 1 och 2 en forcerad expiratorisk volym på en sekund (FEV1) mellan 40% och 80% förutsagd. Alla patienter hade en FEV1-förbättring på minst 12% efter administrering av beta2-agonist. Alla patienter var symptomatiska och behandlades med inhalerade kortikosteroider (ICs) och kortverkande beta2-agonister., Patienter som fick andra samtidiga kontrollmediciner exkluderades, och initiering av ytterligare kontrollmedicin under studien var förbjuden. Patienter som för närvarande röker exkluderades.
varje studie bestod av en inkörningsperiod för att uppnå en stabil omvandling till en vanlig ICS (beklometasondipropionat), följt av randomisering till Xolair eller placebo. Patienterna fick XOLAIR i 16 veckor med oförändrad kortikosteroiddos om inte en akut exacerbation krävde en ökning., Patienterna gick sedan in i en ICS-reduktionsfas på 12 veckor under vilken ICS-dosreduktion försöktes på ett stegvis sätt.
fördelningen av antalet astmaexacerbationer per patient i varje grupp under en studie analyserades separat för de stabila steroid-och steroidreduceringsperioderna.
i båda Astmastudierna 1 och 2 minskades antalet exacerbationer per patient hos patienter som behandlades med XOLAIR jämfört med placebo (Tabell 9).
mätningar av luftflöde (FEV1) och astmasymtom utvärderades också i dessa studier., Den kliniska relevansen av de behandlingsrelaterade skillnaderna är okänd. Resultat från den stabila Steroidfasen astma Trial 1 visas i Tabell 10. Resultaten från den stabila steroidfasen i Astmaprov 2 och steroidreduceringsfaserna i båda Astmaprov 1 och 2 liknade de som presenterades i Tabell 10.,
tabell 9: frekvens av astmaexacerbationer per Patient efter fas i försök 1 och 2
tabell 10: astmasymtom och lungfunktion under stabil Steroidfas i försök 1
Astmastudie 3
i Astmastudie 3 var det ingen begränsning av screening FEV1, och till skillnad från Astmastudier 1 och 2 tilläts långverkande beta2-agonister. Patienterna fick minst 1000 µg/dag flutikasonpropionat och en undergrupp fick även orala kortikosteroider., Patienter som fick andra samtidiga kontrollmediciner exkluderades, och initiering av ytterligare kontrollmedicin under studien var förbjuden. Patienter som för närvarande röker exkluderades.
studien bestod av en inkörningsperiod för att uppnå en stabil omvandling till en vanlig ICS (flutikasonpropionat), följt av randomisering till Xolair eller placebo. Patienterna stratifierades genom användning av ICS-only eller ICS med samtidig användning av orala steroider. Patienterna fick XOLAIR i 16 veckor med oförändrad kortikosteroiddos om inte en akut exacerbation krävde en ökning., Patienterna gick sedan in i en ICS-reduktionsfas på 16 veckor under vilken ICS eller oral steroiddosreduktion försöktes på ett stegvis sätt.
antalet exacerbationer hos patienter som behandlades med XOLAIR liknade antalet hos placebobehandlade patienter (Tabell 11). Frånvaron av en observerad behandlingseffekt kan relateras till skillnader i patientpopulationen jämfört med Astmastudier 1 och 2, studieprovstorlek eller andra faktorer.,
tabell 11: procentandel patienter med astmaexacerbationer efter subgrupp och fas I studie 3
i alla tre studierna observerades inte en minskning av astmaexacerbationer hos de xolairbehandlade patienter som hade FEV1>80% vid tidpunkten för randomiseringen. Minskningar av exacerbationer sågs inte hos patienter som behövde orala steroider som underhållsbehandling.,
pediatriska patienter 6 till<12 år
säkerheten och effekten av XOLAIR hos pediatriska patienter 6 till<12 år med måttlig till svår astma baseras på en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenterstudie (studie 4) och en ytterligare stödjande studie (studie 5).,
Rättegång 4 var en 52-veckors studie som utvärderade säkerhet och effekt av XOLAIR som en add-on behandling i 628 pediatriska patienter i åldrarna 6 till <12 år med måttlig till svår astma bristfälligt kontrollerad trots användning av inhalerade kortikosteroider (fluticasone propionate DPI ≥200 mikrogram/dag eller motsvarande), med eller utan annat controller astma mediciner., Berättigade patienter var de med diagnos av astma >1 år, ett positivt hudpricktest till minst en flerårig aeroallergen och en historia av kliniska egenskaper som dagtid och/eller nattliga symtom och exacerbationer inom året före studiestart. Under de första 24 veckorna av behandlingen förblev steroiddoserna konstanta från utgångsvärdet. Detta följdes av en 28-veckorsperiod under vilken inhalerad kortikosteroidjustering var tillåten.
den primära effektvariabeln var frekvensen av astmaexacerbationer under den 24 veckor långa fasta steroidbehandlingsfasen., En astmaexacerbering definierades som en försämring av astmasymtom som bedöms kliniskt av prövaren, vilket krävde en fördubbling av inhalationssteroiddosen vid studiens början i minst 3 dagar och/eller behandling med rescue systemiska (orala eller IV) kortikosteroider i minst 3 dagar. Vid 24 veckor hade Xolair-gruppen en statistiskt signifikant lägre frekvens av astmaexacerbationer (0, 45 jämfört med 0, 64) med ett uppskattat frekvensförhållande på 0, 69 (95% ki: 0, 53, 0, 90).,
Xolair-gruppen hade också en lägre frekvens av astmaexacerbationer jämfört med placebo under hela 52-veckors dubbelblind behandlingsperiod (0, 78 mot 1, 36; frekvensförhållande: 0, 57; 95% CI: 0, 45, 0, 72). Andra effektvariabler såsom Nocturnal symptom scores, beta-agonist användning, och åtgärder för luftflöde (FEV1) var inte signifikant olika hos Xolair-behandlade patienter jämfört med placebo.,
studie 5 var en 28-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som primärt utvärderade säkerheten hos 334 pediatriska patienter, varav 298 var 6 till<12 år, med måttlig till svår astma som var välkontrollerade med inhalerade kortikosteroider (beklometasondipropionat 168-420 mikrogram/dag). En 16-veckors steroidbehandling följdes av en 12-veckors steroiddosreduceringsperiod. Patienter som behandlades med XOLAIR hade färre astmaexacerbationer jämfört med placebo under både den fasta steroidbehandlingsperioden på 16 veckor (0, 18 mot 0, 32; frekvensförhållande: 0.,58; 95% CI: 0, 35, 0, 96) och behandlingsperioden på 28 veckor (0, 38 mot 0, 76; frekvenskvot: 0, 50; 95% CI: 0, 36, 0, 71).
näspolyper
vuxna patienter 18 år och äldre
säkerheten och effekten av XOLAIR utvärderades i två, randomiserade, multicenter, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studier där patienter med näspolyper inkluderades med otillräckligt svar på nasala kortikosteroider (Näspolypsstudie 1, N = 138; Näspolypsstudie 2, n=127)., Patienterna fick Xolair eller placebo SC var 2: e eller 4: e vecka, med Xolair dosering och frekvens enligt Tabell 3, i 24 veckor följt av en 4-veckors uppföljningsperiod. Alla patienter fick bakgrundsbehandling med nasal mometason under både behandlingsperioden och under en 5-veckors inkörningsperiod. Före randomisering krävdes att patienterna hade bevis på bilaterala polyper som bestämdes med en nasal polyp-poäng (NPS) ≥ 5 med NPS ≥ 2 i varje näsborre, trots användning av nasal mometason under inkörningsperioden., NPS mättes via endoskopi och gjorde (intervall 0-4 per näsborre: 0= inga polyper; 1=små polyper i mitten meatus inte når under den nedre gränsen för den mellersta turbinate; 2=polyper når under den nedre gränsen av den mellersta turbinate; 3=stora polyper når den nedre gränsen av den sämre turbinate eller polyper mediala till mitten turbinate; 4=stora polyper orsakar fullständig obstruktion av den sämre näshålan) för en total NPS (intervall 0-8)., Patienterna var dessutom tvungna att ha ETT veckogenomsnitt av nasal congestion score  (NCS) > 1 före randomisering, trots användning av nasal mometason. Nästäppa mättes genom en daglig bedömning på en 0 till 3 punkt svårighetsgrad skala (0=Ingen, 1=mild, 2=måttlig, 3=svår). Tidigare sino-nasal kirurgi eller tidigare systemisk kortikosteroid användning krävdes inte för att ingå i studierna och sinus CT skannar utfördes inte för att utvärdera för sinus opacification. Demografi och baslinjeegenskaper, inklusive allergiska comorbiditeter, beskrivs i tabell 12.,
tabell 12: demografi och Baslinjeegenskaper hos Näspolypsstudier 1 och 2
de primära endpoints i studierna 1 och 2 var NPS och genomsnittliga dagliga NCS vid vecka 24. I båda studierna hade patienter som fick XOLAIR en statistiskt signifikant större förbättring jämfört med utgångsvärdet vid vecka 24 hos NPS och veckogenomsnittliga NCS än patienter som fick placebo. Resultat från nasala Polyps prövningar 1 och 2 visas i tabell 13.,
de större förbättringarna av NPS och NCS i Xolair-gruppen jämfört med placebogruppen observerades redan vid den första bedömningen vid vecka 4 i båda studierna, vilket framgår av Figur 1.
tabell 13: förändring från Baseline vid vecka 24 i nasal Polyp-poäng och 7-dagars genomsnitt av daglig nasal Congestion i nasal Polyps-prövningar 1 och 2
medelvärdet för NPS och NCS vid varje studievecka per behandlingsgrupp visas i Figur 1.,
Figur 1: genomsnittlig förändring från Baseline i nasal Congestion Score och genomsnittlig förändring från Baseline i nasal Polyp Score efter behandlingsgrupp i nasal Polyps Trials 1 och 2
i en fördefinierad poolad analys av systemisk kortikosteroidanvändning under behandling.under den 24 veckor långa behandlingsperioden sågs ingen signifikant minskning av Systemanvändningen av kortikosteroider mellan behandlingsarmarna. Andelen patienter som fick systemisk kortikosteroid hos Xolair var 2, 3% jämfört med 6, 2% för placebo., Oddsförhållandet för systemisk kortikosteroidbehandling med XOLAIR jämfört med placebo var 0, 4 (95% CI: 0, 1, 5).
inga sino-nasala operationer rapporterades, varken i placebo-eller XOLAIR-armar, i någon av studierna.
kronisk idiopatisk urtikaria
vuxna och ungdomar som är 12 år och äldre
säkerheten och effekten av XOLAIR vid behandling av CIU utvärderades i två placebokontrollerade kliniska studier med flera doser på 24 veckorâ € ™ duration (CIU-studie 1; n = 319) och 12 veckor’ duration (CIU-studie 2; n=322)., Patienterna fick Xolair 75 mg, 150 mg eller 300 mg eller placebo genom SC-injektion var fjärde vecka utöver sin baseline – nivå av H1-antihistaminbehandling i 24 eller 12 veckor, följt av en 16-veckors washout-observationsperiod. Totalt 640 patienter (165 män, 475 kvinnor) inkluderades för effektanalyserna. De flesta patienterna var vita (84%) och medianåldern var 42 år (intervall 12—72).,
sjukdomens svårighetsgrad mättes med ett veckovis urticaria-aktivitetspoäng (UAS7, intervall 0—42), vilket är en sammansatt av veckans svårighetsgrad av klåda (intervall 0€”21) och veckans hive count-poäng (intervall 0€”21). Alla patienter var skyldiga att ha ett UAS7 ≥16, och en vecka kliar svårighetsgrad poäng ≥8 för 7 dagar före randomisering, trots att ha använt en H1 antihistamin i minst 2 veckor.
medelvärdena för svårighetsgrad av klåda per vecka vid baslinjen var ganska balanserade mellan behandlingsgrupperna och varierade mellan 13, 7 och 14, 5 trots användning av en H1-antihistamin vid en godkänd dos., De rapporterade medianhalterna av CIU vid inskrivning över behandlingsgrupper var mellan 2, 5 och 3, 9 år (med ett totalt ämnesnivåområde på 0, 5 till 66, 4 år).
I både FONDFÖRETAGET Försök 1 och 2, patienter som fick XOLAIR 150 mg eller 300 mg hade större minskningar från baseline i vecka kliar svårighetsgrad poäng och varje vecka kupan räkna poäng än placebo vid Vecka 12. Representativa resultat från studie 1 i CIU visas( tabell 14); liknande resultat observerades i studie 2 i CIU. Dosen 75 mg visade inga konsekventa bevis på effekt och är inte godkänd för användning.,
tabell 14: förändring från Baseline till Vecka 12 i Weekly comprehensive Score och Weekly Hive Count Score i ciu Trial 1 *
medelvärdet för Weekly comprehensive Score vid varje studievecka av behandlingsgrupper visas i Figur 2. Representativa resultat från FONDFÖRETAGET Rättegång 1 visas liknande resultat observerades i FONDBOLAG försök 2. Lämplig behandlingstid för CIU med XOLAIR har inte fastställts.,
Figur 2: Genomsnittlig Vecka Kliar Svårighetsgrad Värdering av Behandling Grupp Modifierade Avsikt att Behandla Patienter i FONDBOLAG Rättegång 1
I FONDBOLAG Rättegång 1, en större andel av de patienter som behandlats med XOLAIR 300 mg (36%) rapporterade ingen kliar och inga nässelutslag (UAS7=0) vid Vecka 12 jämfört med patienter som behandlats med XOLAIR 150 mg (15%), XOLAIR 75 mg (12%) och placebogruppen (9%). Liknande resultat observerades i CIU-studie 2.