trots deras inneboende missbrukspotential kan gabapentinoider vara säkrare än förmodade och erbjuda förskrivare en effektiv opioid-alternativ behandling för vissa typer av neuropatisk smärta.,

Uppdatering: den 19 juli 2019 godkände FDA flera ansökningar om pregabalins första generika för hantering av neuropatisk smärta i samband med diabetisk perifer neuropati, för hantering av postherpetisk neuralgi, som tilläggsbehandling för behandling av partiella anfall hos patienter 17 år och äldre, för hantering av fibromyalgi och för hantering av neuropatisk smärta i samband med ryggmärgsskada.,

i ett försök att minska bruket av opioid overprescribing och potentialen för efterföljande opioid missbruk eller missbruk, har gabapentinoider använts som en alternativ behandling i fall där smärttypen överensstämmer med en neuropati. Gabapentinoider inkluderar gabapentin och pregabalin. Båda läkemedlen har FDA-godkända indikationer för postherpetisk neuralgi (PHN) och som ett tillägg för partiella anfall.,1,2 Pregabalin har ytterligare FDA-godkända indikationer, inklusive för fibromyalgi, nedsatt njurfunktion, och för hantering av neuropatisk smärta i samband med diabetisk perifer neuropati och ryggmärgsskada.2 i Europeiska unionen har pregabalin också visats för generaliserat ångestsyndrom.

från 2012 till 2016 i USA ökade gabapentin-förskrivningen med 64%.3 år 2017 gavs 68 miljoner recept av gabapentin, vilket gjorde gabapentin till den 10: e mest förskrivna medicinen. Trots detta har gabapentinoider sin egen inneboende missbrukspotential.,4 Pregabalin har klassificerats som ett Schema V kontrollerat ämne eftersom den släpptes till marknaden under 2005, vilket tyder på att det har potential för missbruk. Den första marknadsförda medicinen i denna klass, gabapentin, klassificeras för närvarande inte som en kontrollerad substans i de flesta stater, men dess missbrukspotential undersöks fortfarande. Faktum är att Kentucky, Michigan och Tennessee har omklassificerat gabapentin som ett schema V-kontrollerat ämne.,5,6

förutom deras godkända indikationer är både pregabalin och gabapentin ofta förskrivna off-label för restless legs syndrom och diabetisk neuropati.3,7 Gabapentinoid användning för patienter med dessa indikationer stöds för närvarande endast av små studier.3 Gabapentin har också visat sig avsevärt minska antalet alkoholhaltiga drycker en person har i en vecka, vilket leder till dess off-label användning i alkoholanvändningsstörning.8 de begränsade uppgifterna om användningen av gabapentinoider för dessa förhållanden bör dock vägas mot risken för missbruk.,

Millennium Health, ett speciallaboratorium, rapporterade om samlingen av urindrogtester tagna mellan 2014 och 2018 som tittade specifikt på gabapentin och pregabalin-användning.9 medan graden av recept för båda dessa läkemedel ökade under denna fyraårsperiod minskade frekvensen av urinläkemedelstester positiva för icke-föreskrivna gabapentin från 11% i 2014 till 10% i 2018. Frekvensen av positiva för icke-föreskrivna gabapentinoider varierade kraftigt efter stat. (Läs hela rapporten ”Nationella Narkotikamissbruk och Missbruk Trender” i April/Maj 2019 frågan om PPM).,

farmakologin för Gabapentinoider

Gabapentinoider liknar strukturellt gamma-aminosmörsyror (GABA), men de verkar inte på GABA-receptorer och har ingen effekt på GABA-syntes eller metabolism.10 gabapentin och pregabalin verkar på alfa-2-delta-1-subenheten av kalciumkanaler i centrala nervsystemet (CNS). Bindning till dessa kalciumkanaler, som ligger på de presynaptiska neuronerna, minskar kalcium efflux och minskar slutligen frisättningen av excitatoriska neurotransmittorer i synapsen., Detta förklarar användningen av gabapentinoider vid blockering av nervsmärta och behandling av anfall. Terapeutiska doser av gabapentinoider har en måttlig dosberoende ökning av GABA extracellulära koncentrationer, varför vissa individer upplever Avslappning och eufori när de tar medicinen.4

det finns skillnader mellan gabapentin och pregabalin också. Pregabalin har visat sig ha en mycket högre bindningsaffinitet för alfa-2-delta-1-subenheten jämfört med gabapentin, ungefär sex gånger.4 dessutom skiljer sig absorptionen mellan de två gabapentinoiderna., Gabapentin är mätbart när det gäller absorption, varför det följer icke-linjär farmakokinetik. Dessutom finns det två varumärkesnamn utökade versioner av gabapentin-Horizant och Gralise – som kan tas endast en eller två gånger dagligen.11, 12 Pregabalin följer däremot linjär farmakokinetik, vilket innebär att absorptionen ökar proportionellt när dosen ökar. Biotillgängligheten av gabapentin är 60% för en 300 mg dos och 35% för en 1600 mg dos.1 i jämförelse är biotillgängligheten för pregabalin 90% oavsett vilken dos som används.,2 för neuropatisk smärta initieras gabapentin vanligtvis vid 300 mg givet i munnen tre gånger dagligen.1 Detta kan titreras upp till 600 mg givet genom munnen tre gånger dagligen om smärta inte kontrolleras vid lägre doser. Å andra sidan initieras pregabalin vanligen med 50 mg givet genom munnen tre gånger dagligen; denna dos kan titreras upp till 200 mg givet genom munnen tre gånger dagligen.,2

missbrukspotential
Varför, hur Gabapentinoider kan missbrukas

Gabapentin och pregabalin missbruk har setts främst hos patienter med en historia av missbruk (Sud), särskilt hos dem som missbrukar opioider.10 effekter från gabapentinoid missbruk kan inkludera eufori, dissociation, avkoppling, sedering och ibland psykedeliska effekter., Gabapentinoider missbrukas vanligen med hjälp av supraterapeutiska doser i kombination med alkohol, cannabis, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), amfetaminer, LSD, gamma-hydroxibutyrat (GHB, eller ”flytande ecstasy”) och heroin.13

Gabapentinoidmissbruk kan också användas för att minska effekterna av opioidabstinens och för att potentiera opioidinducerade ”toppar.”13 Det spekuleras om att gabapentinoids” GABA-mimetiska ” egenskaper orsakar dessa effekter vid doser långt över de som föreskrivs.,13 en annan anledning till att gabapentin specifikt kan missbrukas är att det är relativt lätt att få stora mängder oupptäckta.eftersom läkemedlet inte är ett kontrollerat ämne behöver det inte rapporteras till ett receptbelagt läkemedelsövervakningsprogram (PDMP) i de flesta stater i USA. Dessutom är gatuvärdena för gabapentin och pregabalin ganska låga, med gabapentin som löper runt $1 per 100 mg kapsel och pregabalin runt $5 per kapsel.14

är Gabapentinoider faktiskt beroendeframkallande?,

Snellgrove, et al, genomförde ansikte mot ansikte intervjuer om pregabalin användning i en avdelning för kvalificerad avgiftning.15 teamet fann att 7% av patienterna (n = 253) hade en 24 månaders prevalens av pregabalinberoende. Beroende definierades som andelen patienter som hade tagit pregabalin under de senaste 24 månaderna. Av de totala deltagarna uppfyllde 6% av dem som rapporterade pregabalin-användning också diagnostiska och statistiska Manual of Mental Disorders (DSM-IV) beroendekriterier., DSM-IV kriterier används för att bestämma missbruk eller beroende baserat på beteendemässiga och fysiologiska effekter. Inkluderad i beroendekriterierna är: tolerans mot det missbrukade läkemedlet, förekomst av abstinenssymptom och fortsatt användning trots kunskap om negativa konsekvenser bland andra faktorer. Alla patienter befanns emellertid också vara beroende av minst en annan substans, inklusive opioider eller bensodiazepiner. (Se även: ”Gabapentin och självmordstankar”).

i en systematisk granskning av Bonnet, et al, utvärderades symptom på beroende.,16 med hjälp av PubMed och Scopus elektroniska databaser sökte granskarna efter artiklar med inriktning på gabapentinoider och deras förhållande till missbruk, missbruk och överdosering. De sökte efter artiklar med startdatum för när varje läkemedel introducerades på marknaden (runt 1994 för gabapentin och runt 2005 för pregabalin) fram till 31 mars 2017. Artiklar inkluderades i översynen om de rapporterade givande beteende av gabapentinoider, självadministration av gabapentinoider, överdoser av och död på grund av gabapentinoider. Författarna letade efter kliniska studier samt fallrapporter.,

totalt sett identifierades 36 fallpresentationer avseende gabapentin och 19 studier avseende pregabalin och bedömdes utifrån kriterierna för ICD-10-beroende (International Classification of Diseases). Beroende syndrom definieras i ICD-10 baserat på beteendemässiga, fysiologiska och kognitiva effekter. Forskare fann att tolerans och abstinenssymtom inträffade vanligen med gabapentin (75%, 27 av 36) och pregabalin (84%, 16 av 19). Abstinenssymtom liknade de som observerades för bensodiazepiner, inklusive abstinensbesvär, sömnlöshet och ångest., Beteendeberoende symptom mättes också mellan de två gabapentinoiderna, som vanligtvis inkluderar begär, förlust av kontroll och drogsökande beteende. Beteendemässiga beroendet var vanligare i pregabalin grupp (79 procent, 15 av 19) jämfört med gabapentin gruppen (8%, 3 av 36). Av alla fallstudier som granskades observerades endast fyra patienter som visade symptom på ett beteendeberoende utan en historia av beroende av ett annat ämne enligt ICD-10. Pregabalin var orsaken till beteendeberoende i alla fyra av dessa fall., Granskningen fann inga rapporter om någon som söker behandling för gabapentinoidmissbruk, vilket indikerar att orsaksfaktorn för missbruk kan vara starkare förknippad med andra missbruksstörningar.

hur farligt är Gabapentinoid missbruk?

gabapentinoidöverdoser kan sträcka sig från att uppvisa godartade symtom till att leda till dödsfall. En översyn av evoy, et al, observerade sex fall av överdosering av pregabalin och 31 fall av överdosering av gabapentin.,En patient som överdoserat pregabalin och lamotrigin fick kramper och sänkt medvetandegrad efter att ha tagit en dos på 11 500 mg pregabalin; patienten återhämtade sig slutligen. En annan patient som överdoserat gabapentin (en 91 000 mg dos) med samtidig intag av valproinsyra och alkohol upplevde symtom på sömnighet, yrsel och sluddrigt tal. Två fall av överdosering med pregabalin resulterade i dödsfall på grund av pregabalinförgiftning med samintagandemedel., I det första fallet hittades patienten död med förhöjda nivåer av pregabalin (110 mg/l) förutom terapeutiska nivåer av oxazepam (0,30 mg/l) och temazepam (0,15 mg/l), spår av quetiapin och levomepromazin och en alkoholnivå på 0,24%. På samma sätt hittades den andra patienten med förhöjda nivåer av pregabalin (48 mg/L) förutom terapeutiska nivåer av buprenorfin (0, 86 µg/l), norbuprenorfin (1, 2 µg/L), temazepam (0, 75 mg/l), nordazepam (0, 63 mg/l), diazepam (0, 17 mg/l), oxazepam (0, 17 mg/l) och spår av tetrahydrocannabinol.,

den främsta dödsorsaken för båda patienterna noterades som pregabalintoxicitet, men den dos som togs och den fastställda dödsorsaken rapporterades inte. När det gäller gabapentin berodde två av de tre registrerade dödliga överdoserna enbart på gabapentin. En av dessa patienter visade sig ha konsumerat upp till 15,6 gram gabapentin, medan mängden den andra patienten som konsumeras var okänd. Båda konstaterades inte svara på grund av kardiorespiratorisk kompromiss som ett resultat av gabapentin toxicitet.,

nya förordningar om Gabapentin

som noterat anses gabapentin, till skillnad från pregabalin, för närvarande inte vara ett federalt kontrollerat ämne i USA. Vissa stater har dock lagt till lagstiftning för att begränsa sitt missbruk.5 I tillägg till Kentucky och Tennessee omklassificering av alla gabapentinoid läkemedel som Schema V kontrolleras substances5,6 Minnesota, Ohio, Virginia, Wyoming, West Virginia, Massachusetts, North Dakota, Nebraska, New Jersey har lagt mandat att gabapentin recept rapporteras till deras tillstånd PDMP.,5,18 New York har föreslagit liknande lagstiftning, skapa ett schema VI klass för sådana kontrollerade ämnen.19 Detta skulle inte begränsa mängden gabapentin ett apotek kan dispensera utan snarare kräva utövare att rapportera det till sin PDMP.

viktiga Takeaways

Gabapentinoid missbruk kan stiga som förskrivning och användning av opioider minskar, men den största oro kan komma när dessa medel kombineras med andra föreskrivna läkemedel eller olagliga gatudroger. Gabapentinoid användning har associerats med en förstärkning av en ”hög” känsla när den används i kombination med opioider.,19 användningen av gabapentinoider i en population som redan får opioider kan därför leda till en större risk för missbruk för båda ämnena. Gabapentin och pregabalin kan användas säkrare som alternativ efter att en patient har rehabiliterats av opioider eller innan de börjar använda dem i första hand. Eftersom gabapentin har en högre risk för missbruk hos patienter med anamnes på SUD och patienter som samtidigt tar opioider är det klokt att vara försiktig när gabapentin eller pregabalin förskrivs till denna population.,

det finns några försiktighetsåtgärder som vårdgivare kan vidta för att identifiera eventuellt missbruk. Förskrivare kan övervaka patienter för förändringar i humör, frekventa förfrågningar om tidiga påfyllningar och förfrågningar om snabba doser.4 de kan också inkludera gabapentinoider i urinövervakning för att fastställa om deras patient faktiskt tar de föreskrivna medicinerna. Apotekare kan titta på för patienter som tar flera doser och/eller och ta emot recept från flera förskrivare, och råd patienter., Ett annat tecken att titta på är ofta tidig påfyllning förfrågningar och ber att betala ur fickan istället för fakturering försäkring. Att rapportera gabapentin till receptbelagda läkemedelsövervakningsprogram kan vara användbart för att identifiera patienter som kan missbruka eller avleda gabapentin. Genom att öka medvetenheten om missbrukspotential och rapportering till receptbelagda övervakningsprogram kan vårdgivare bidra till att förebygga och/eller minska övergripande missbruk av gabapentinoider.

se tidiga 2020 FDA varningar om gabapentinoider och andningsdepression.,

Fortsätt läsa

Fråga experten: bör beroendet av gabapentin / pregabalin vara begränsat?