diskussion
den markerade variationen i det kliniska förloppet och symptomatologin av depression tyder på att detta syndrom kan uppstå från heterogena etiologier. Denna observation har motiverat en växande litteratur av studier med hjälp av datadriven analys för att identifiera depression subtyper från beteendemässiga symptomprofiler (till exempel, Se (7, 8, 24)., Det finns dock för närvarande få exempel på differentiella neurala svar bland undergrupper av deprimerade patienter som definieras a priori av deras beteendemässiga symptom (men se (20, 21)). Depressionsrelaterade ökningar och minskad aptit och vikt har länge kodifierats som antipodala diagnostiska markörer i den diagnostiska och Statistiska Handboken (t.ex. DSM-5)., Men medan aptitförändringar länge har erkänts som vanliga diagnostiska egenskaper hos depression, och mer nyligen som några av de mest diskriminerande depressiva symptomen i latenta klassanalyser av depressiva subtyper (6-8), finns det inga data om differentiell hjärnaktivitet bland deprimerade ämnen som uppvisar ökad kontra minskad aptit. Den aktuella studien undersökte således om depressionsrelaterade ökningar och minskad aptit är förknippade med differentiell neural aktivitet som svar på matstimuli.,
inom regioner som är involverade i neurotypiska reaktioner på livsmedelsstimuli (enligt definitionen av livsmedelsresponsiva regioner som kartläggs i friska kontrollpersoner) uppvisade den deprimerade aptitökningsgruppen större svar på matbilder än den deprimerade aptitminskningsgruppen i vänster orbitofrontal cortex och bilateral insula., I andra områden uppvisade de deprimerade försökspersonerna med ökad aptit också förhöjd aktivitet i förhållande till både friska kontroller och deprimerade försökspersoner med minskad aptit i ventral striatum, putamen, ventral pallidum och ytterligare regioner i orbitofrontal cortex. Oväntat observerade vi inte skillnader i hemodynamisk aktivitet mellan de deprimerade aptitminskningarna och friska kontrollpersoner i dessa regioner., Snarare uppvisade den deprimerade aptitminskningsgruppen minskad aktivitet i förhållande till den deprimerade aptitökningsgruppen i den bilaterala anterior-och mid – insula. De mest framträdande effekterna var placerade bilateralt i Mid-insula, där den deprimerade aptitminskningsgruppen uppvisade signifikant mindre aktivitet än både de deprimerade aptitökningen och friska kontrollgrupperna, varav ingen skilde sig från varandra.,
i överensstämmelse med våra resultat av större aktivitet i den deprimerade aptitökningsgruppen visar neurovetenskaplig litteratur att orbitofrontal cortex, ventral striatum och ventral pallidum bidrar till olika aspekter av belöningsbehandling, inklusive stimulansvärdering, motivation och hedonisk erfarenhet (11, 15, 17, 25, 26). Var och en av dessa regioner har tidigare varit inblandade både i appetitiva svar på mat stimuli och i patofysiologin av depression., Till exempel visar en stor mänsklig och icke-mänsklig primatforskningslitteratur att orbitofrontal cortex dynamiskt kodar värdet av stimuli i förhållande till individens homeostatiska behov (för recensioner, se (25, 26)). Detta kan ses både i APA och mänskliga studier av stimulus specifik mättnad, där orbitofrontal cortex-aktivitet potentieras för stimuli som är nya och/eller uppfyller omedelbara homeostatiska behov, men minskar när stimulansen upprepade gånger presenteras och det fysiologiska behovet reduceras (27)., Nya mänskliga neuroimaging bevis visar att främre orbitofrontal cortex kan vara särskilt känsliga för sekundära förstärkare, medan bakre orbitofrontal cortex kan vara specifika för primära förstärkare (28). I denna studie framkallade fotografier (sekundära förstärkare) av mat (en primär reinforcer) hyperaktivering i den deprimerade ökade aptitgruppen i regioner som motsvarar ungefär båda Brodmann-området 11 (främre orbitofrontal cortex) och Brodmann-området 13 (bakre orbitofrontal cortex)., Detta tyder på att de deprimerade ökade aptitämnena är alltför lyhörda för både matköer och matkvitto, en möjlighet som motiverar ytterligare forskning. Viktigt, orbitofrontal cortex har också ofta varit inblandad i egentlig depression, som deprimerade patienter uppvisar onormal orbitofrontal cortex volym och blodflöde, och orbitofrontal cortex lesioner ökar risken för att utveckla depression (29, 30)., Dessa neuroanatomiska och funktionella skillnader i depression kan associeras med histologiska abnormiteter, som har visats genom postmortem neuropatologiska studier av orbitofrontal cortex i deprimerade prover (31, 32). På samma sätt är både onormalt belöningslärande och anhedonia i depression associerade med försvagad aktivitet och dopaminbindning i ventral striatum (18), en region som är känd för att ligga till grund för både matmotivation (dvs ”vilja”) och hedonisk uppfattning (”smak”) (11)., Slutligen visar de senaste bevisen från rodentelektrofysiologi och Human neuroimaging att ventral pallidum är en nyckelkomponent i både erfarenhet och förväntan på mathedonik (15) och är inblandad i depression (33) (Se kompletterande material för en diskussion om förhållandet mellan resultaten i den nuvarande studien och försökspersonernas kliniska betyg av anhedonia).,
den främre insula uppvisade ett mönster där den deprimerade gruppen med ökad aptit uppvisade signifikant större aktivitet på matbilder än den minskade aptitgruppen, medan det hemodynamiska svaret hos den friska gruppen var mellan de två deprimerade grupperna (Figur 3). Detta mönster kan tänkas återspegla den främre insula roll som ett centrum för att integrera aktivitet inom belöning och interoceptiva kretsar., Detta konto verkar överensstämma med den främre insula funktionella anslutningen till flera inneboende nätverk i hjärnan, inklusive belöning och interoceptiva regioner (34). Som sådan är mönstret av fynd i den främre insula i allmänhet förenligt med tidigare experimentella bevis på förändrad främre insula-aktivitet vid depression., Till exempel, både aldrig deprimerade ungdomar med hög familjär risk för depression och för närvarande remitterade vuxna med en historia av egentlig depression uppvisade svagare aktivitet i främre insula och bakre orbitofrontal cortex till synen och smaken av choklad (35, 36)., Likaså har den främre insula framkommit som en lovande kandidat för en imaging biomarkör av behandlingssvar i depression, med hypometabolism i denna region i samband med lyhördhet för kognitiv beteendeterapi, och hypermetabolism i samband med lyhördhet för farmakoterapi med escitalopram (20, 21)., I den nuvarande datauppsättningen finner vi också att aktiviteten i denna region skiljer subgrupper av deprimerade patienter definierade enligt en beteendefenotyp (se tillägg för diskussion av dessa fynd i förhållande till de melankoliska och atypiska specifierare för stor depressiv sjukdom).
i motsats till både friska kontroller och deltagare med depressionsrelaterade ökningar i aptit, minskar försökspersonerna med depressionsrelaterad aptit uppvisade onormal aktivitet i interoceptiv cortex., De mest uttalade skillnaderna observerades bilateralt i dorsala Mid-insula, nära platsen tros vara primär gustatory cortex i den mänskliga (37) och där vagala nerv afferenta utsprång från viscera första synaps i cortex via anslutningar i hjärnstammen och thalamus (38). Mid-insula har upprepade gånger visat sig spela en roll i interoception (dvs en term som i stort sett hänvisar till uppfattningen och integrationen av autonoma, humorala och immunsignaler relaterade till det homeostatiska tillståndet)., Intressant nog uppvisade samma region i dorsal mid insula här också homeostatiskt känsliga kategorispecifika svar på matbilder i en tidigare studie (16). Specifikt uppvisade denna region starka reaktioner på matbilder när cirkulerande perifera glukosnivåer var låga, men svaga svar när glukosnivåerna var höga. Detta fynd implicerar mid-insula både i interoception och i övervakning av kroppens homeostatiska energibehov., Dessa länkar till den normativa funktionen hos den dorsala mitten av insula, när de tas tillsammans med de resultat som observerats här hos deprimerade personer med förändrad aptit, överensstämmer väl med de senaste rapporterna som visar att depression är förknippad med både förändrad interoceptiv aktivitet i dorsala mitten av insula och onormal funktionell anslutning mellan denna region och andra regioner som är involverade i depressionens patofysiologi (t.ex. amygdala) (39)., Eftersom de flesta viscerala interoceptiva signaler når hjärnan via vagusnerven, verkar dessa fynd också överensstämma med bevis för förändrad vagalfunktion vid depression och effekten av vagal nervstimulering för behandling av stor depressiv sjukdom (40). De ackumulerade bevisen att interoception äventyras hos vissa deprimerade patienter har lett till nya teoretiska konton som pekar på sin roll som en central bidragsgivare i depression och ångest (41, 42)., Framtida forskning behövs för att undersöka endokrin och perifer vagal funktion i depression med aptitförlust, samt bedöma dessa ämnen för förändrad interoceptiv behandling av homeostatiska signaler. Denna interoceptiva region är också känslig för oral somatosensation (43) och stöder överlappande gustatory-interoceptive representationer (44). Dessutom observerades ett liknande aktivitetsmönster över grupperna i den kaudala främre insula, nära en region inblandad i både smakrepresentation och multimodal olfaktorisk smakintegration (45, 46).,
viktigt är att aktiviteten hos dorsal mid-insula inte var inblandad endast i depression med aptitförlust. Jämfört med de andra två grupperna drog de deprimerade ämnena med ökad aptit slutsatsen att livsmedel som avbildas i fotografier skulle vara trevligare att äta, och aktiviteten hos både vänster och höger dorsal mid-insula till matbilder i de deprimerade ökade aptitämnena var negativt korrelerade med dessa matbestämningar (Figur 4)., Denna negativa förening föreslår den intressanta möjligheten att interoceptiva signaler om kroppens tillstånd som representeras av ökad aktivitet hos Mid-insula kan fungera som en broms på matförväntning hos dem med överaktiva matbelöningssignaler (dvs den deprimerade ökade aptitgruppen i den nuvarande studien).
resultaten här tyder på att om, på grund av insula-patologi, interoceptiva representationer är avvikande, kan en deprimerad individ misslyckas med att göra lämpliga interoceptiva förutsägelser om de homeostatiska konsekvenserna av påträffade stimuli (t. ex., mat), vilket resulterar i val av beteenden som inte upprätthåller homeostatisk balans (dvs. antingen ökad eller minskad ätning). Dessa konton skulle således förutsäga att depression-relaterade aptitförlust resulterar från ett misslyckande att integrera afferenta viscerala interoceptiva signaler om kroppens tillstånd med externa livsmedels signaler., Omvänt kan depressionsrelaterade aptitökningar bero på en dysregulering av balansen mellan ökad belöningskretsaktivitet (som också observeras i den nuvarande studien) och interoceptiva inferenser i insula om de homeostatiska konsekvenserna av uppfattade livsmedel.
ett implicit antagande i denna belöningsinteroception dysregulationshypotes är tanken att en eller flera hjärnregioner integrerar både belöning och interoceptiv information. Baserat på resultaten av både den nuvarande studien och tidigare forskning verkar ventral medial prefrontal cortex vara en bra kandidat., Både vänster och höger dorsal Mid-insula fröregioner uppvisade funktionell anslutning till den ventrala mediala prefrontala cortexen som var positivt korrelerad med härledd mat pleasantness. Således tenderade individer med den starkaste funktionella anslutningen mellan den ventrala mediala prefrontala cortexen och mid-insula att rapportera att de livsmedel som avbildas i fotografier skulle vara trevligare att äta, vilket tyder på att den integrerade aktiviteten i de två regionerna påverkar matbedömningar., Dessutom har den ventrala mediala prefrontala cortexregionen observerad häri stark anatomisk anslutning till ventral striatum (47) (som också uppvisade rätt Mid-insula funktionell anslutning som var korrelerad med pleasantness ratings) och har varit inblandad i integrationen av hedonisk och icke-hedonisk information i beräkningen av matvärde (48).
vissa styrkor och begränsningar i studiedesignen förtjänar kommentar., Även om urvalsstorlekarna var relativt låga, vilket minskar sannolikheten för att upptäcka mindre robusta gruppskillnader, bestod de deprimerade grupperna av unmedicated deltagare, och de deprimerade undergrupperna av intresse skilde sig inte åt på BMI, depression svårighetsgrad betyg eller ångest betyg., Dessutom skilde de sig inte på Snaith-Hamilton Pleasure Scale när matrelaterade föremål togs bort, vilket indikerar att den deprimerade aptitökningsgruppen var på samma sätt anhedonisk som den deprimerade aptitminskningsgruppen (se kompletterande material för resultat efter kontroll för depression svårighetsgrad, ångest svårighetsgrad och anhedonia). En begränsning var dock att grupperna definierades baserat på självrapporterade aptitförändringar, utan att bekräfta bevis på associerad viktförändring., Ett viktigt nästa steg är att undersöka om och hur dessa aptitförändringar översätter till förändrat ätbeteende i sig. Relatedly, baserat på minskad aptit deprimerad grupps genomsnittliga kroppsmassindex och uteslutning av ämnen med oupphörligt lågt BMI, var dessa ämnen inte undernärda i betydelsen av alltför lågt kaloriintag, och därmed är de observerade funktionella förändringarna osannolikt att redovisas av undernäring., Men i framtida forskning kommer det att vara viktigt att avgöra om aptitförändringar i depression förändrar det specifika makro – och mikronäringsinnehållet i deprimerade individers dieter. Det kommer också att vara viktigt i framtida studier att försöka rekrytera måttligt / allvarligt deprimerade personer som inte uppvisar aptitförändringar och undersöka deras neurala svar på matkänslor, i förhållande till de andra tre grupperna som beskrivs i den nuvarande studien., Slutligen kan det också vara viktigt i terminsstudier för att avgöra om de aktiveringar som observerats i gustatory / interoceptive insula cortex rapporterade här kan bero på autonoma förändringar eller gustatory recall i samband med att se matstimuli.
här rapporterar vi inte bara den första neuroimagingstudien för att undersöka svaren från närvarande deprimerade ämnen till matstimuli, men också den första som undersöker differentiell hjärnaktivitet hos dem som rapporterar depressionsrelaterade aptitökningar jämfört med minskningar., Våra resultat visar att mat ledtrådar framkalla potentierad aktivitet i belöning kretsar hos individer vars depression är associerad med ökad aptit. Däremot mat ledtrådar framkalla dämpad aktivitet i interoceptive kretsar hos individer vars depression är associerad med minskad aptit., Dessa skillnader i hjärnaktivitet till mat ledtrådar kan således fungera som nya fenotypiska biomarkörer av depression undergrupper med distinkta patofysiologier, och potentiellt belysa vägen mot nya insatser som riktar sig till utvecklingen av depression relaterade fetma, och dess samtidiga sjukdomar.