vår studie undersökte hjärnans strukturella förändringar i samband med användningen av typiska eller atypiska antipsykotika i ett epidemiologiskt baserat prov av patienter vid deras första psykotiska episod., Våra resultat tyder på att, i jämförelse med en drog-fri grupp, behandling med typiska antipsykotika kan vara förknippade med förändringar i hjärnan på både basala ganglierna och kortikala områden (lobulus paracentralis, anterior cingulate gyrus, superior och mediala frontala gyri, superior och mitt timliga gyri, insula, och precuneus), medan behandling med atypiska antipsykotika kan vara i samband med utvidgningen av thalami., De begränsade skillnaderna i den direkta jämförelsen mellan typiska och atypiska grupper tyder dock på att de två klasserna av antipsykotika kan dela några vanliga effekter på hjärnstrukturen, och att skillnaderna mellan effekterna av typiska och atypiska läkemedel kan vara mestadels kvantitativa, snarare än kvalitativa. därför skulle dessa effekter endast framstå som signifikanta när varje typ av antipsykotisk jämförs med en drogfri grupp. Av alla dessa fynd verkar endast minskningen av de tidsmässiga områdena vara tydligt förknippad med behandling med typicals., Enligt vår kunskap är detta en unik strukturell MR-studie av första episodpsykoser, som har utforskat effekten av olika antipsykotika på hela hjärnan med hjälp av en voxel-baserad analys.

metodfrågor

vår studie har tre stora styrkor., För det första genomfördes det på ett epidemiologiskt baserat avrinningsområde första episodpsykosprov; detta minskade risken för urvalsfördomar, eftersom patienterna rekryterades i kronologisk ordning för presentation (även om betydelsen av denna styrka kan ha minskat av det faktum att provstorlekarna var relativt små och av det faktum att okända faktorer kan ha påverkat viljan hos våra försökspersoner att genomgå MR-skanning)., För det andra, som patienter var vid deras första psykotiska episod, hade de behandlats under en relativt kort tid, och det var inte svårt att samla in en fullständig liv-antipsykotisk medicinhistoria. För det tredje använde vi voxel – baserad analys, som inte bara tillåter utvärdering av hela hjärnan, men det är också automatiserat och därför fri från intra/interoperator reliabiliteter problem i samband med manuella spårningar., Den statistiska giltigheten av den voxel-baserade metoden vi använde har testats i stor utsträckning och valideringsprocessen har beskrivits i detalj (Bullmore et al, 1999; diande et al, 1999a, 1999b). Även om det har förekommit en viss debatt om voxel-baserad metodik (Bookstein, 2001), har studier som använder denna metod, inklusive den metod vi använde här, givit konsekventa resultat i utvärderingen av patienter med psykos (Ashburner och Friston, 2000; Job et al., 2002, 2003; Pantelis et al., 2003; Shapleske et al., 2002; Sigmundsson et al., 2001; Watkins et al., 2002)., Naturligtvis är VBM-analyser utforskande i naturen, och vi tror att de resultat som erhållits i denna studie måste bekräftas av framtida hypotesdrivna studier.

den huvudsakliga begränsningen av denna studie är dess icke-randomiserade design. När Vår studie genomfördes i intakta grupper vill vi betona att baslinjeskillnaderna mellan de tre grupperna kan ha påverkat resultaten. Till exempel, eftersom beslutet att behandla med en specifik antipsykotisk, eller faktiskt inte att behandla, var kliniskt baserat, kan vissa sjukdomsegenskaper ha påverkat behandlingsbeslutet., De observerade hjärnskillnaderna kan återspegla olika patologiska processer som ligger bakom olika typer av psykos i de tre grupperna, snarare än effekten av olika behandlingar. Till exempel kan det faktum att schizofreni inträffade oftare i den atypiska antipsykotiska gruppen återspegla en bias att använda atypiska antipsykotika hos de patienter vars psykotiska symptom indikerar en diagnos av schizofreni., Premorbida IQ-poäng hos den atypiska antipsykotiska gruppen var också signifikant lägre än de andra två grupperna, vilket tyder på att patienter med sämre kognitiv funktion var mer benägna att ordineras atypiska antipsykotika. Det är möjligt att de patienter som kunde upprätthållas drogfria var mer benägna att få symtom som var tolerabla, mindre störande eller försvagande och att dessa var förknippade med en skillnad i hjärnstruktur., Således kan skillnaderna vi observerade ha berott på psykos patofysiologi och dess associerade kognitiva underskott, snarare än effekterna av typiska eller atypiska antipsykotiska läkemedel i sig. Vi anser dock att våra resultat stöder uppfattningen att de beskrivna hjärnförändringarna är kopplade, åtminstone delvis, till de olika antipsykotiska behandlingarna. Faktum är att de flesta kliniska skillnaderna är närvarande mellan patienter på atypikala och läkemedelsfria patienter, men ämnen på atypikala visar bara utvidgning av thalami jämfört med läkemedelsfri., De flesta, om inte alla, skillnaderna vi observerade är mellan gruppen på typicals och den drogfria, som liknar när det gäller diagnos och kognitiv funktion. Dessutom, när vi kontrollerade för effekten av faktorer som skilde sig över grupperna, såsom premorbid IQ och år av utbildning, påverkades resultaten inte., Slutligen skiljer sig grupperna inte signifikant i profilen för symptomdomäner, vilket gör det osannolikt att de strukturella hjärnavvikelserna som är associerade med varje grupp kan bero på skillnader i distinkta kliniska symptomdomäner associerade med specifika neurocircuits.

slutligen valde vi att inte använda en grupp hälsosamma kontroller, för att jämföra patienter och kontroller skulle införa en viktig potentiell konfounder: det faktum att patienter lider av psykos, medan kontrollerna inte gör det., Denna typ av jämförelse kan informera oss om skillnaderna i hjärnstruktur mellan grupper av ämnen med psykos och en hälsosam befolkning. Å andra sidan skulle det göra det svårt att skilja vilka hjärnförändringar som är relaterade till användningen av en viss antipsykotisk och som är relaterade till psykos. Vårt tillvägagångssätt har tidigare använts i ett antal studier som har tittat på effekten av antipsykotika på hjärnstrukturen (Braus et al, 2001, 2002; Corson et al, 1999; Miller et al, 1997a)., Men för att fastställa om våra tre patientgrupper var representativa för en första episod psykos population, vi har kört en parallell serie VBM jämförelser av var och en av dessa tre patientgrupper med matchade friska kontroller (opublicerade data). I jämförelse med kontroller visade alla tre patientgrupperna en minskning av grå substans i områden som tidigare rapporterats som drabbade vid schizofreni (frontallob, överlägsen temporal gyrus, insula), tillsammans med ökning av den basala ganglivolymen (och i fallet med atypicals, även av thalamus)., Vi är därför övertygade om att vår patientgrupp är representativ för första episodpsykospatienter.

föreslagna effekter av typiska och atypiska antipsykotika på hjärnstrukturen

Vi har funnit att patienter som tar typicals har signifikant större basal ganglivolym än läkemedelsfria försökspersoner. Detta fynd är i enlighet med ett stort antal studier som har rapporterat en ökning i storlek och blodflöde av dessa subkortiska strukturer hos patienter som tar typiska antipsykotika(Chakos et al, 1994; DeLisi et al, 1991; Gur et al, 1998b; Miller et al, 2001)., Denna volymökning kan återställas genom suspension av läkemedlet eller byte till klozapin, en atypisk antipsykotisk (Chakos et al, 1995; Keshavan et al, 1994). Det är fortfarande oklart vilka mekanismer som ligger till grund för de basala ganglierna ökar. Strukturella MR-studier kan lyfta fram en förändring i hjärnvolymen, men någon förklaring av de patofysiologiska mekanismer som ligger till grund för dessa volymförändringar kan bara vara spekulativa. Faktum är att det som detekteras som en volymförändring kan vara till exempel konsekvensen av förändringar i vävnadsperfusion, fett eller vattenhalt (Weinberger och McClure, 2002)., Detta är särskilt viktigt vid användning av voxel-baserade metoder för bildanalys och vid studier av effekten av farmakologisk behandling, eftersom olika exponeringstid kan inducera olika förändringar. Vi anser att dessa frågor måste beaktas vid tolkningen av våra resultat. Fortfarande har vissa mekanismer preliminärt lagts fram i litteraturen för att försöka förklara ökningen av basal ganglivolymen i samband med typisk antipsykotisk användning., Typiska antipsykotika har till exempel en antagonistisk effekt på D2-receptorer som kan förklara förändringar i strukturer som är rika på dessa receptorer, såsom de basala ganglierna. Det kroniska blocket av D2 kan leda till en proliferation av D2-receptorer, och den resulterande ökade metabolismen och blodflödet kan leda till en ökning av gangliernas storlek (Miller et al, 1997a). Det är också möjligt att denna D2-proliferation inducerar förändringar i dendritiska trädet som sedan leder till en volymökning (Miller et al, 1997a)., I själva verket binder atypiska droger också till D2, och bristen på skillnader i basal ganglivolym mellan ämnen på typicals och ämnen på atypicals tyder på att basal ganglia också kan förstoras i samband med atypicals användning, även om effekten kan vara mindre markerad.

intressant visade försökspersoner som tog atypiska antipsykotika en signifikant utvidgning av ett annat subkortikalt område, thalamus, jämfört med läkemedelsfria försökspersoner., Detta fynd liknar en tidigare rapport, med hjälp av en region av intresseteknik, av en utvidgning av talamisk volym i samband med användning av atypiska antipsykotika (Gur et al, 1998b; Miller et al, 2001). Det stöder också beskrivningen av thalamisk utvidgning i samband med symtomförbättring efter behandling med atypiska antipsykotika (Strungas et al, 2003). Thalamus är en del av hjärnkretsar som modulerar uppfattning, känslor och tänkande (Crosson och Hughes, 1987) och dess volym verkar minskas hos patienter med schizofreni (Andreasen et al, 1994)., På grund av sin roll i att integrera hjärnfunktioner kan thalamus vara involverad i att mediera de kliniska effekterna av antipsykotiska läkemedel, och det har indikerats som ett av verkningsställena för både typiska och atypiska antipsykotiska läkemedel (Cohen et al, 1998, 2003). Återigen skulle det faktum att thalamusvolymerna inte var olika mellan typicals och atypicals grupper stödja att båda klasserna av droger kan påverka denna region, men i annan utsträckning., Till exempel har skillnader mellan effekterna av typiska och atypiska läkemedel beskrivits i thalamisk GABA-medierad neural transmission (Sakai et al, 2001), monoaminmetabolism (Kikumoto et al, 1993), i talamisk cerebral blodvolym (Cohen och Yurgelun-Todd, 2001) och i uttrycket av protein Fos, som är en markör för cellulär aktivering (Cohen et al, 2003). Det är möjligt att den limbiska selektiviteten hos D2/D3-receptorns närvaro av atypiska antipsykotika återspeglas på olika effekter på thalamus.,

Vi fann att typiska antipsykotika är förknippade med en minskning av volymen av frontala områden (paracentral lobule, främre cingulat, överlägsen och medial frontal gyri), temporal-insulära områden och precuneus. En volymminskning av frontalloben har beskrivits av Gur et al (1998a) i en intresseregionstudie, i samband med högre typisk antipsykotisk dos. Enligt vår vetskap är vår första rapport att indikera regionala minskningar av frontalloben i första episoden psykotiska patienter som tar typiska antipsykotika i jämförelse med drogfria ämnen., Dessa kortikala förändringar är svåra att tolka och igen kan de tolkas som återspeglar skillnader i vävnadshydrering eller metabolism. Faktum är att användningen av haloperidol (en typisk antipsykotisk) har associerats med minskat främre cerebralt blodflöde (eventuellt med en minskning i storlek) i jämförelse med risperidon (Bartlett et al, 1991; Miller et al, 2001)., Olika effekter av typiska och atypiska antipsykotika på N-acetylaspartat (NAA) signal (ett mått på neuronal viabilitet) i frontala områden har rapporterats av spektroskopi studier, med typicals som är associerade med Naa signalreduktion i jämförelse med atypicals (ende et al., 2000; Heimberg et al., 1998). En ökning av funktionell aktivering av frontalloben efter substitution av en typisk med en atypisk antipsykotisk har också rapporterats med fMRI (Honey et al, 1999)., Återigen kan bristen på skillnad mellan ämnen på typicals och ämne på atypicals tolkas som att visa några, om än mindre, effekter av atypicals på dessa strukturer.

i vår studie verkar en minskning av temporala områden vara specifikt associerad med behandling med typisk antipsykotisk, eftersom den är närvarande i jämförelse med både läkemedelsfri och atypicals-gruppen., Den temporala loben har identifierats som en plats rik på extrastriatala kortikala D2-receptorer, som kan ha patofysiologisk betydelse för schizofreni och därför vara möjliga verkningsställen för antipsykotika (Okubo et al, 1999). Vår upptäckt av ett grått underskott i insula kan vara den strukturella manifestationen av insulär hypometabolism hos personer som behandlas eller tidigare behandlats med haloperidol (Desco et al, 2003; Kim et al, 2000). Dessutom har insulär aktivitet rapporterats som förbättrad efter byte från haloperidol till risperidon (Molina et al, 2003)., Andra studier av effekten av haloperidol visade emellertid ingen selektiv minskning av insulär aktivitet (Bartlett et al, 1994; Holcomb et al, 1996).

slutligen observerade vi en minskning av precuneus cortex, återigen övervägande associerad med typicals. Detta är ett område som är involverat i uppmärksamhet, bilder och minnesprocesser, och det har rapporterats som minskat i volym (Shapleske et al, 2002) och förändrat i funktion (Kumari et al, 2002; Shapleske et al, 2002) vid schizofreni., Precuneus kan vara involverat i schizofreni-psykopatologin och kan därför vara ett potentiellt verkningsområde för antipsykotika.

slutsats

på grundval av våra resultat vill vi föreslå att även efter korttidsbehandling påverkar både typiska och atypiska antipsykotika hjärnstrukturen. Även om dessa två klasser av läkemedel kan dela några vanliga effekter på hjärnans struktur, verkar det finnas viktiga kvantitativa skillnader i omfattningen av dessa effekter, vilket kan förklara några av skillnaderna i deras kliniska profil och biverkningar., De hypoteser som föreslås i detta dokument måste testas i framtida ad hoc-studier med hjälp av en randomiserad design.