MS har 4 olika subtyper: kliniskt isolerat syndrom (CIS), återfallande remitterande MS (RRMS), sekundär progressiv MS (SPMS) och primär progressiv MS (PPMS).5 standardiserade och konsekventa definitioner av dessa subtyper är kritiska av olika skäl—bland dem att definiera patientparametrar för inkludering i grupper för demografiska studier och kliniska prövningar samt att klargöra kommunikation mellan kliniker som behandlar patienter med MS.,6 de senaste revideringarna av definitionerna av MS-subtyper i 2013 lade CIS, som är erkänd som den första kliniska presentationen av MS visar karakteristiska inflammatorisk demyelinering som ännu inte uppfyller de diagnostiska kriterierna för MS.6 om CIS blir kliniskt aktiv och uppfyller de diagnostiska kriterierna, patienten sedan diagnostiseras med RRMS, som kännetecknas av neurologiska underskott som kallas återfall som kan pågå i dagar eller veckor.,4 hos patienter med RRMS är det ofta en progression av klinisk funktionsnedsättning över 10 till 15 år som blir framträdande och så småningom diagnostiseras som SPMS.4,7 cirka 5% till 15% av alla patienter med MS kommer att klassificeras som att ha PPMS, den initialt progressiva formen av MS. istället för distinkta neurologiska återfall presenterar PPMS med en gradvis progression av neurologisk funktionsnedsättning, som ofta involverar 1 dominerande neuronala systemet.7

även om tidig och korrekt diagnos är kritisk, finns det inget enda diagnostiskt test för MS.,2 diagnosen baseras i stället på en myriad av klinisk information inklusive klinisk historia och presentation, MRI, och blod och cerebral spinal fluid (CSF) analyser.1,2 eftersom MS är en sjukdom i CNS, är symtomen inte homogena och varierar mycket bland patienterna. Symtomen är neurologiskt baserade och kan involvera de sensoriska, motoriska, visuella och hjärnstammen, beroende på lesionsplatsen.3,4 När en patient uppvisar symtom som tyder på MS rekommenderas en fullständig Mr-utvärdering, eftersom MR är bland de viktigaste verktygen för tidig MS-diagnos., Inte bara kan MR hjälpa till att bekräfta diagnosen, det kan också hjälpa till att skilja sig från andra sjukdomar med liknande kliniska presentationer.2,8

belastningen av MS: Comorbidities, livskvalitet och ekonomiska överväganden

Comorbidities är vanligare bland patienter med MS jämfört med den allmänna befolkningen.9 en växande mängd litteratur tyder på att comorbiditeter signifikant påverkar patienter med MS, vilket påverkar deras totala livskvalitet, diagnostisk fördröjning och risk för sjukhusvistelse, bland andra svårigheter.,10 Några av de vanligaste sjukdomstillstånd inkluderar sköldkörtelsjukdom, reumatoid artrit, psoriasis, hjärt-kärlsjukdomar, högt blodtryck, depression, ångest, diabetes mellitus, kronisk lungsjukdom och colon irritabile.9 vissa sjukdomstillstånd kan vara autoimmuna i naturen, medan andra inte är immunmedierade.

det har föreslagits att dessa olika sjukdomstillstånd kan bidra till att förklara variationen i klinisk kurs bland patienter med MS.,11,12 till exempel fann fynd från en studie att patienter med MS med comorbidities uppvisade allvarligare hjärnskador, särskilt de patienter med psoriasis, typ 2 diabetes mellitus och sköldkörtelsjukdom.Andra resultat tyder på att patienter med 1 vaskulär komorbiditet löper en 50% högre risk för tidig gångstörning, medan patienter med 2 vaskulära comorbiditeter hade en 228% ökad risk.12 När patienter uppvisar minst 1 vaskulär komorbiditet har de ökad risk för ökad lesionsbörda och mer avancerad hjärnatrofi.,De vaskulära tillstånd som sätter patienter med MS på den högsta risken för funktionshinder progression inkluderar diabetes, högt blodtryck, hyperkolesterolemi och perifer kärlsjukdom.Effekten av comorbiditeter på återfallsfrekvensen har också undersökts; återfallsfrekvensen tenderar att öka med antalet comorbiditeter. Högre återfallsfrekvens har också noterats bland patienter som har migrän eller hyperlipidemi jämfört med andra som inte gör det.11

psykiatriska sjukdomstillstånd i MS har stor inverkan på patientens livskvalitet men kan förbises i klinisk praxis., Resultat från en stor undersökning av patienter med MS visade att 60% av patienterna rapporterade psykiska problem, men mindre än hälften av dessa patienter hade fått behandling.Den rapporterade graden av depression bland patienter med MS är variabel; den är i allmänhet mellan 20% och 40%, men den kan vara upp till 50% beroende på definitionen.14 även om den rapporterade graden av depression är mycket varierande, är det konsekvent ungefär 2 till 3 gånger högre jämfört med den allmänna befolkningen.,15 dessutom är diagnos av depression hos patienter med MS utmanande, eftersom många symptom på depression, såsom trötthet och förändrade sömnmönster, också överensstämmer med MS-symtom.10 Depression kan påverka patienter på många sätt, bland annat i sänkt energi, kognition och övergripande uppfattning om hälsa. Dessutom kan patienter med depression ha sämre långsiktiga resultat på grund av minskad vidhäftning till föreskrivna terapier.,10 Det finns också en förlust av identitet eller” själv ” i samband med MS på grund av fysiska förändringar och funktionella begränsningar, vilket kan uppstå särskilt när patienten inte längre kan utföra värderade aktiviteter eller ett yrke.16 resultat från en studie visade att arbetslösheten bland patienter med MS var så hög som 75% inom 10 års diagnos.16

den ekonomiska bördan för MS är också ganska signifikant, eftersom den anses vara det näst dyraste kroniska tillståndet bakom kongestivt hjärtsvikt. Det är ungefär 7,5 gånger dyrare jämfört med att ha något kroniskt tillstånd.,17 de beräknade totala genomsnittliga kostnaderna för patienter med MS är ganska varierande, men en uppskattning sätter dem på mellan $ 8528 och $ 52,244 per patient per år.17 dessutom ökar kostnaderna för patienter med ppm och eftersom funktionshinder förvärras under hela sjukdomsförloppet.17

Behandlingslandskap

nuvarande behandlingar för MS försöker ändra sjukdomskursen, hantera återfall och hantera pågående symtom. Sjukdomsmodifierande terapier (DMTs) syftar till att undertrycka CNS-inflammation och minska exacerbationsfrekvensen; de flesta är därför primärt indicerade vid behandling av RRMS.,18 De första DMTs, som godkändes 1993, var 3 olika beredningar av interferon-beta (IFNß). Kort därefter godkändes glatirameracetat (GA) också. Dessa godkännanden utlöste därefter intensiv farmaceutisk forskning, vilket ledde till de många alternativ som finns tillgängliga idag som har varierande verkningsmekanismer och leverans.Den vanligaste behandlingsstrategin för patienter med RRMS är en injicerbar monoterapi som IFNß eller GA.20 IFNß har flera formuleringar, inklusive IFNß-1a, IFNß-1b och den nyligen godkända pegylerade IFNß-1a., Denna senaste formulering av IFNß är utformad för att vara mer lämplig för patienter, med administrering bara en gång varannan vecka, och det är förknippat med färre rapporterade biverkningar (AEs).IFNß inducerar en antiinflammatorisk effekt genom att hämma t-cellsaktivering och minska aktiviteten hos matrismetalloproteinaser.22 GA har antiinflammatoriska effekter som liknar IFNß, eftersom det inducerar antiinflammatoriska T-celler medan nedreglerande inflammatoriska T-celler.,19,22 sedan GA: s första godkännande har ytterligare 2 generiska versioner blivit tillgängliga, inklusive en formulering som tagits 3 gånger per vecka istället för dagligen.19

den första orala behandlingen, fingolimod, introducerades 2010; Det är också den enda DMT som godkänts för behandling av MS hos pediatriska patienter över 10 år.19,22 Fingolimod är en analog av sphingosin; det fungerar för att förändra migration och kvarstad av lymfocyter i lymfkörtlarna. Andra orala sphingosinmodulatorer har därefter godkänts, inklusive siponimod i 2019 och ozanimod i 2020.,22,23

Teriflunomid, ett oralt läkemedel som hämmar biosyntesen av pyrimidin, vilket orsakar en störning i interaktionen mellan T-celler och antigenpresenterande celler, introducerades i 2012,22 dimetylfumarat (DMF) introducerades i 2013; det aktiverar kärnfaktorn erytroid 2-relaterade faktor 2–vägar. DMF har hög effekt men är associerad med en hög grad av gastrointestinal (GI) AEs. Detta ledde till utveckling och godkännande av diroximelfumarat, som har samma farmakologiskt aktiva metabolit som DMF—monometylfumarat (MMF)—men färre associerade GI AEs., Sedan godkändes mmf 2020, vilket också visade färre GI AEs jämfört med DMF.22,24,25

det slutliga orala medlet, kladribin, har immunsuppressiva effekter som härrör från att hämma DNA-syntes; det godkändes av FDA i 2019. På grund av dess säkerhetsprofil rekommenderas kladribin endast för patienter som har haft otillräckligt svar på andra terapier. Kladribin anses dock vara mycket effektivt, med en studie som visar att 75% av patienterna som tog det förblev återfallsfria i upp till 2 år efter behandlingen.,19,26

den sista kategorin av terapeutiska alternativ inkluderar intravenösa infusioner. De flesta av dessa medel är monoklonala antikroppar (mAbs) som undertrycker immunsystemet genom att verka mot B-celler. Godkänd i 2005 var den första natalizumab, en mAb som binder till en cellulär komponent av lymfocyter och korsar inte blod-hjärnbarriären.19,22 Natalizumab visade en signifikant ökning av behandlingseffekten jämfört med injicerbara ämnen; det fanns emellertid också en betydande ökning av AEs, såsom progressiv multifokal leukoencefalopati, en potentiellt dödlig infektion.,19 Andra godkända mAbs är alemtuzumab och ocrelizumab. Alemtuzumab mål och utarmar CD52-Uttryckande celler, inklusive olika T-och B-celler, naturliga mördarceller och monocyter. Ocrelizumab riktar CD20, en b-cellmarkör, vilket leder till utarmning av B-celler.Mitoxantron, en annan intravenös behandling, verkar genom att använda flera mekanismer för att inducera immunsuppression, inklusive inhibering av topoisomeras, interkalerande DNA och undertryckande av cytokinsekretion och immunceller.,Även om det är tillgängligt för användning i MS rekommenderas mitoxantron endast som en” sista utväg ” behandling på grund av den höga frekvensen av associerade AEs, inklusive kardiomyopati och malignitet.27

Behandlingsutmaningar och framtida riktningar

en av de mest uttalade svårigheterna i det nuvarande ms-behandlingsspektrumet är bristen på tillförlitliga biomarkörer för att identifiera de bästa terapierna för specifika patienter. Ändå erbjuder nya markörer som finns i CSF och blodserum i preliminära studier löfte., Det har till exempel visat sig att när neurologisk funktionsnedsättning uppstår släpps många strukturella cellulära proteiner, inklusive neurofilament lätta kedjor (NFLs), i CSF. Det har visats att serum NFLs (sNFLs) är nära korrelerade med CSF-nivåer, vilket är viktigt, med tanke på att provtagning av CSF måste göras med ländryggspunktur och upprepade ländryggspunkter är opraktiska.28 i en nyligen avslutad 12-årig studie visades sNFL-nivåer vara associerade med ålder, sjukdomsundertyp, återfall, hjärnatrofi, sjukdomsaktivitet och DMT-behandlingsstatus.,28

även om tidiga resultat för vissa framväxande biomarkörer är övertygande, kännetecknas ms-landskapet fortfarande överlag av brist på bevisade biomarkörer. Därför är beslutet om hur man behandlar en viss patient beroende av patientens och läkarens sjukdomsegenskaper och preferenser.19 Med tanke på komplexiteten i MS och svårigheterna i behandlingsbeslutet när man överväger DMTs, släppte American Academy of Neurology (aan) riktlinjer i 2018, som omfattar 30 rekommendationer för att hjälpa kliniker när de börjar, byter och stoppar DMTs för sina patienter.,27 författarna till riktlinjerna erkände dock att rekommendationerna framkom av kortsiktiga resultat av försök och att heterogeniteten hos den verkliga MS-befolkningen inte perfekt replikeras i patientpoolen i randomiserade försök.,27

AAN har också lämnat förslag till framtida forskning för att förbättra beslutsfattandet för DMT-urval; förslagen inkluderar jämförande DMT-studier som inkluderar transparent rapportering i olika MS-subpopulationer; utvärdering av DMT-nytta hos patienter med SPMS som är nonambulatoriska; jämförelse av högaktiva DMT mot varandra för MS-behandling; och jämförelse av DMT för CIS-behandling.27

förutom utmaningar vid val av behandling kvarstår svårigheter med klinisk terminologi, särskilt när det gäller det framväxande terapeutiska spektrumet för SPMS., Även om fenotypekarakteriseringar används i stor utsträckning har inkonsekvensen ökat när det gäller hur dessa villkor tillämpas, särskilt av tillsynsmyndigheter, inklusive termerna ”aktivitet”, ”progression” och ”försämring.”29 standardiserad terminologi bidrar till att underlätta kommunikationen mellan kliniker, minska heterogeniteten hos populationer som rekryterats för kliniska prövningar och tillämpa kliniska prövningsresultat på rätt patientpopulation.,29 år 2020 offentliggjorde internationella rådgivande kommittén för kliniska prövningar i medlemsstaterna ett förtydligande om definitionen av aktivitet för SPMS, där det anges att den fullständiga definitionen av aktivitet bör användas och även omfatta skov eller avbildningsegenskaper hos inflammatorisk aktivitet. Tidigare hade många tillsynsmyndigheter som FDA begränsat definitionen av ”aktivitet” till kliniska återfall och nämnde inte MR-aktivitet. Förutom att inkludera MRI-aktivitet bör tillsynsmyndigheterna också ange en tidsram för sjukdomsaktivitet, vilket är avgörande för effektivt beslutsfattande.,29 även om en definierad tidsram aldrig specificerades i de ursprungliga definitionerna av SPMS, rekommenderade kommittén att sjukdomsaktivitet årligen (åtminstone) skulle bekräftas för att övervaka förändringar över tiden.29 förutom definitionen av ”aktivitet” rekommenderade kommittén att kliniker använder den allmänna termen ”försämring” för att definiera någon ökning av försämring eller funktionshinder som ett resultat av återfall och att reservera termen ”framsteg” för patienter i den progressiva fasen av MS.,29

eftersom karakteriseringar av MS – sjukdomsförloppet fortsätter att belysas kan förbättrad teknik också bidra till både identifiering och efterföljande behandling av MS.diagnostiska verktyg har fortsatt att förbättras och kommer förmodligen att identifiera lovande biomarkörer som kan hjälpa till vid val av terapi. MRI har varit det grundläggande avbildningsverktyget i MS-diagnos, prognos och bedömning av behandlingssvaret.,30 forskning fortsätter att expandera på användningen av MRI att inte bara skilja MS från andra neurologiska sjukdomar, men att identifiera imaging biomarkörer som speglar patologiska processer som förekommer i SPMS.30

eftersom vår förståelse av MS sjukdomsuppkomst och progression fortsätter att expandera, så kommer behandlingslandskapet: ett optimistiskt scenario, men ett som kommer att leda till allt svårare beslut som ska fattas av leverantörer och patienter vid val av optimala terapier., Fortfarande, genom att fortsätta att förbättra bildbehandling och diagnostisk teknik, och genom att standardisera kliniska definitioner och kliniska prövningsförfaranden, kan mer exakta och tydligare prognoser vid diagnos uppstå, medhjälp i utvecklingen av mer tillförlitliga behandlingsalgoritmer.