publicerad: April 1999

potentiellt allvarliga biverkningar av karbamazepin: Bloddyskrasi och hudutslag

uppdatering av förskrivaren 18: 32-36
April 1999

Medsafe Editorial Team

centrumet för övervakning av biverkningar fick nyligen tre rapporter om allvarliga biverkningar med karbamazepin: svår kolestatisk gulsot, Stevens-Johnsons syndrom och multiorgan överkänslighet med fulminant leversvikt vilket resulterar i dödsfall.,
tre publicerade incidensstudier har undersökt frekvensen och allvarlighetsgraden av kutana eller hematologiska reaktioner med karbamazepin. Utslag har konstaterats förekomma hos cirka 10% av patienterna. De flesta förekom under de första 2 veckorna av behandlingen och var lindriga. I var och en av 2 studier utvecklade en patient en allvarlig reaktion – erythema multiforme respektive Stevens-Johnsons syndrom.
bloddyskrasi (måttlig och svår leukopeni och ett fall av trombocytopeni) inträffade med en incidens av 2% med milda förändringar som upptäckts hos upp till 30% av patienterna., De flesta fall utvecklades inom den första behandlingsmånaden.
för att minska risken för allvarliga biverkningar bör en blodskärm och fysisk undersökning utföras under de första 4-6 veckorna av behandlingen och upprepas där det finns kliniska skäl till oro. Karbamazepin skall sättas ut eller dosen minskas om antalet vita blodkroppar sjunker under 3000 / mm3 eller neutrofilantalet under 1000 / mm3.,

rapporter om allvarliga hematologiska, kutan-och leverreaktioner

Centrum för Biverkningsövervakning (CARM) har nyligen fått tre rapporter om allvarliga biverkningar med karbamazepin. Karbamazepin godkändes ursprungligen för 30 år sedan för användning som ett antikonvulsivt medel, men det används nu också som stämningsstabilisator och vid behandling av kronisk smärta. Kommittén för läkemedelsbiverkningar har ifrågasatt om karbamazepins biverkningsprofil beaktades på lämpligt sätt när den användes under dessa senare förhållanden.,

det första fallet var kolestatisk gulsot hos en 48-årig kvinna som behandlades med karbamazepin, amitriptylin och dihydrokodein för kronisk smärta. Karbamazepin hade startats en månad före symtomdebut på kolestatisk gulsot, vilket inkluderade utslag, minskad aptit, illamående, gulsot och feber. Undersökningar för smittsamma orsaker var negativa. Maximala leverfunktionstestresultat var bilirubin 495 µmol/l (normalt 2-14 µmol/l), alkaliskt fosfatas 879 IE/L (40-130 IE/L) och gamma-glutamyltransferas 499 IE/L (1-35 IE / L)., Återhämtning följde utsättande av karbamazepin och behandling med prednison.

det andra fallet var Stevens-Johnsons syndrom hos en 72-årig man som behandlades med karbamazepin i 3 veckor för anfall. Symtomen uppträdde 7 dagar efter utsättande av karbamazepin och indikerade multiorgan Överkänslighet inklusive generaliserade utslag, svullnad, kolestatisk hepatit, trombocytopeni och nefrit. Patienten återhämtade sig efter en månad.

det tredje fallet var dödligt och involverade även multiorgan överkänslighet., Patienten var en 9-årig pojke som hade tagit natriumvalproat i 4, 5 månader och karbamazepin i 2, 5 veckor när symtomen utvecklades. Han hade ett morbilliformt utslag, splenomegali, konjunktivit, purulent pharyngotonsillit och lymfadenopati. Därefter inträffade fulminant leversvikt och han dog på grund av hepatisk encefalopati trots levertransplantation.

WHO-databasen innehåller ett betydande antal rapporter om allvarliga bloddyskrasi och hudreaktioner med karbamazepin., I februari 1999 SOM databasen hålls 208 rapporter för agranulocytos, 306, granulocytopenia, 126, aplastisk anemi, 227 av erythema multiforme, 544 av Stevens-Johnson syndrom och 168 av toxisk epidermal nekrolys av totalt omkring 32,000 rapporter om biverkningar med karbamazepin. Dessutom har 39 rapporter om leversvikt samlats in av WHO.

frekvens av utslag ca. 10%; mestadels mild

tre användbara incidensstudier har utförts för att uppskatta frekvensen och allvaret av utslag eller bloddyskrasi med karbamazepin., Den första studien1 inkluderade 335 barn med epilepsi som behandlades med karbamazepin. Frekvensen av hudutslag var 9, 9% (33 barn), där de yngre barnen hade en lägre frekvens (5, 0% för de under 6 år).

typerna av hudutslag var följande: erythema urtikaria (n= 7), miliär exantem (13), papulöst fläckigt utslag (11), trombocytopenisk purpura (3) och Stevens-Johnsons syndrom (2). En av de patienter som utvecklade Stevens-Johnsons syndrom upplevde initialt miliär exantem som utvecklades till den allvarligare reaktionen vid fortsatt karbamazepin.,

de flesta utslag utvecklades inom 2 veckor & försvann 2 veckor efter avbrytande

hudutslag utvecklades efter 8-60 dagar med 88% av dem visas inom 15 dagar efter påbörjad behandling. Hos 2 patienter var utslaget milt och försvann trots fortsatt karbamazepin. De övriga 31 patienterna byttes till ett alternativt antikonvulsivt medel med försvinnande av utslaget om 1-14 dagar. Tre patienter återupptogs med karbamazepin i en lägre dos med återkomst av utslag., Hematologiska (leukopeni, Eosinofili, trombocytopeni) och lever effekter var och en inträffade i 30% av fallen men inga patienter manifesterade klinisk gulsot.

en annan studie2 undersökte förekomsten av utslag med karbamazepin hos en grupp av 113 vuxna psykiatriska patienter. Totalt 13 patienter (11, 5%) utvecklade hudutslag efter i genomsnitt 12 (intervall 9-83) dagar. Medelåldern och karbamazepindosen var inte signifikant olika mellan dem med och utan utslag., Typer av hudutslag var följande: erythema multiforme (1), makulär (2), makulopapulösa (4), makulopapulösa med urtikaria (2), makulopapulösa med pustler (1), och dåligt beskrivna (3). Endast 2 patienter hade generaliserat utslag. Tre patienter, inklusive patienten med erythema multiforme, utvecklade ett kluster av symtom inklusive feber, myalgi, klåda, huvudvärk och lymfadenopati. Det tog 5 veckor efter utsättning för erythema multiforme att upphöra, men upplösningen var mycket snabbare hos andra patienter (≤ 13 dagar).,

frekvens av bloddyskrasier 2%; mestadels mild

en tredje studie3 var mycket större och fokuserade på bloddyskrasier. I denna studie ingick 977 patienter behandlade med karbamazepin, 1251 med natriumvalproat och 65 med båda läkemedlen samtidigt, jämfört med 1031 patienter som tog Desipramin eller imipramin. Tjugofem patienter som tog antikonvulsiva medel utvecklade måttlig (WBC 3,000-4,000/mm3) eller svår (< 3,000/mm3) leukopeni. Incidensen var 2% för karbamazepin, 0, 4% för natriumvalproat, 1, 5% för båda läkemedlen vid kombinerad användning och 0.,3% för de två tricykliska antidepressiva. Dessutom fanns det ett fall av signifikant trombocytopeni (trombocyter < 100 000/mm3) med karbamazepin. 75% av fallen av leukopeni med karbamazepin inträffade inom 30 dagar efter påbörjad behandling, men 2 inträffade efter drygt 100 dagar. Återhämtning efter utsättande av karbamazepin inträffade efter 2-14 dagar (i genomsnitt 6, 5 dagar), men hos vissa patienter fortsatte karbamazepin med upplösning av leukopeni. Sex patienter bytte till valproat utan återkommande leukopeni., Inget omnämnande gjordes av hudutslag i denna studie.

hematologisk övervakning kan minska risken för allvarliga reaktioner

från dessa studier förefaller hudutslag med karbamazepin vara omkring 10%, med lägre frekvens hos små barn. Svåra utslag är sällsynta, kanske runt 0,5%. Utslag är vanligtvis tidiga (1-2 veckor) och verkar vara allergiska till sin karaktär. Hittills har det inte varit möjligt att identifiera prediktorer (t. ex., eller hematologiska parametrar) för utslag som kommer att utvecklas till allvarliga och livshotande händelser, kanske tillsammans med benmärgssuppression och multiorgan engagemang. I vissa fall har fortsatt behandling varit säker. I de nuvarande studierna kan det vara att utslaget inte utvecklades till allvarliga förhållanden på grund av den höga övervakningsnivån.

bloddyskrasi förekommer i cirka 2% av fallen. De är oftast övergående leukopeni som försvinner vid fortsatt behandling, men vissa fall kan utvecklas till allvarlig benmärgssuppression., Korskänslighet med andra antikonvulsiva medel är inte normen, även om det kan uppstå, särskilt när händelsen är svår och inkluderar multiorgan engagemang.4 ett pragmatiskt tillvägagångssätt för risken för allvarliga bloddyskrasier är att genomföra en blodskärm under de första 4-6 veckorna av behandlingen, helst vid cirka 4 veckor, och ha ETT upprepningstest om det finns kliniska skäl till oro. Större vaksamhet kan vara lämplig hos patienter med tidigare överkänslighet mot läkemedlet eller lågt blodtal före behandling., Karbamazepin bör sättas UT5 eller dosen minskas om antalet vita blodkroppar sjunker under 3000 / mm3 eller neutrofilantalet under 1000 / mm3.

karbamazepin är också förknippat med CNS-effekter inklusive yrsel, huvudvärk, ataxi, dåsighet, trötthet och dubbelseende och gastrointestinala effekter, särskilt illamående och kräkningar.Dessa effekter uppträder ofta i början av behandlingen och minskar inom några dagar med fortsatt behandling eller dosreduktion., Karbamazepin kan också orsaka hyponatremi och minskad osmolalitet i plasma genom en antidiuretisk hormonliknande effekt, vilket leder till slöhet, kräkningar, huvudvärk, mental förvirring och neurologiska abnormiteter.

karbamazepin är ett relativt säkert läkemedel, trots dess benägenhet att orsaka allvarliga och livshotande bloddyskrasier och benmärgssuppression. Risken för dessa kan minskas genom hematologisk övervakning och fysisk undersökning av patienter under de första 4-6 veckorna.

  1. Konishi T, Naganuma Y, Hongo K, Murakami M, Yamatani M, Okada T., Carbamazepine-induced skin rash in children with epilepsy.Eur J Pediatr 1993;152:605-8.
  2. Kramlinger KG, Phillips KA, Post RM. Rash complicating carbamazepine treatment. J Clin Psychopharmacology 1994;14:408-13.
  3. Tohen M, Castillo J, Baldessarini RJ, Zarate C, Kando JC. Blood dyscrasias with carbamazepine and valproate: a pharmacoepidemiological study of 2,228 patients at risk. Am J Psychiatry 1995;152:413-8.
  4. Havill S, Rademaker M. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome.Prescriber Update No.16, p. 28-31, Apr 1998.
  5. Dukes MNG. Anticonvulsants., I Dukes MNG (Ed). Meylers biverkningar av droger 13th Edn. 1996: Amsterdam, s.147.
  6. McNamara JO. Läkemedel som är effektiva i epilepsiernas terapier. I Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman Gilman En (Eds). Goodman & Gilmans farmakologiska grund för Therapeutics. 9 Edn. New York, s.474.