GRANSKNINGSPAPPER

Laboratoriell diagnos av lymfocytisk meningit

Sérgio Monteiro de Almeida; Meri Bordignon Nogueira; Sonia Mara Raboni; Luine Rosele Vidal

Federal University of Paraná; Curitiba, PR, Brasilien

adress för korrespondens

abstrakt

meningit är det huvudsakliga infektiösa centrala nervsystemet (CNS) syndromet. Virus eller bakterier kan orsaka akut meningit av infektiös etiologi., Termen ”aseptisk meningit” betecknar ett kliniskt syndrom med övervägande av lymfocyter i cerebrospinalvätskan (CSF), utan några vanliga bakteriella medel som identifieras i CSF. Viral meningit anses vara den främsta orsaken till lymfocytmeningit. Det finns andra etiologier av infektiös natur. CSF-undersökning är nödvändig för att fastställa diagnosen och för att identifiera det etiologiska medlet av lymfocytisk meningit. Vi undersökte CSF-egenskaper och differentialdiagnosen av huvudtyperna av meningit.,

nyckelord: cerebrospinalvätska, lymfocytisk meningit, viral meningit, meningit.

infektioner i centrala nervsystemet (CNS) klassificeras klassiskt som hjärnhinneinflammation och encefalit . Meningit är det vanligaste infektiösa CNS-syndromet, definierat som en inflammation i meningesna. De kliniska symptomen är feber, sjukdom, kräkningar och i vissa fall petekiala utslag., Tecken på meningeal irritation inkluderar nackstelhet, Kernig tecken, (en böjning av knäet när lemmen placeras vid en viss grad av relativ böjning till stammen), och Brudzinski tecken, (en ofrivillig böjning av lemmen efter ett huvud böjning). Dessa tecken är dåligt kända hos vuxna. I en studie av vuxna hade både Kernig och Brudzinski tecken en känslighet på endast 5%, medan känsligheten hos nuchal styvhet var 30%. Den icke-specifika karaktären hos symtomen och kliniska tecken innebär att vi ofta överbehandlar och ser till andra tentor för att bekräfta diagnosen .,

tecken på meningeal irritation är sällsynta bland yngre barn. Små barn kan presentera andra tecken, såsom oförmåga att mata, kräkningar, sömnighet, konvulsioner och en utbuktande fontanel. Tabell 1 presenterar klassificeringen av meningit i enlighet med varaktighet.

encefalit innehåller kliniska tecken på hjärnparenkym engagemang, feber, kronisk huvudvärk, samvetsförändring, som kan följas av fokala neurologiska signaler eller anfall av nyligen påbörjad debut., Meningoencefalit uppträder när meningit följs av involvering av hjärnparenkym.

akut meningit med infektiös etiologi är viral eller bakteriell. Från den första månaden i livet är bakterierna H. influenzae, N. meningitidis och S. pneumoniae ansvariga för 70 till 90% av fallen av akut bakteriell meningit i alla regioner i världen . Infektioner av H. influenzae har minskat signifikant på grund av systematisk vaccination. De metoder som används för etiologisk diagnos för akut bakteriell meningit anges i Tabell 2 .,

kronisk meningit av smittsamma orsaker orsakas av tuberkulos, syfilis, svamp (främst Cryptococcus neoformans), cysticercosis och histoplasmos, bland andra orsaker .

aseptiska medel, enligt Oxford Dictionary, fri från förruttnelse eller blodförgiftning och frånvaro av patogena bakterier. Termen ”aseptisk meningit” är relaterad till det kliniska syndromet av inflammation i meninges, med övervägande av lymfocyter i cerebrospinalvätskan (CSF) och inga vanliga bakteriella medel i CSF., Frånvaron av tecken på encefalitparenkym är implicit (encefalit). Många författare anser att termen aseptisk meningit är synonymt med viral meningit, även om lymfocytmeningit skulle vara mer lämpligt. Även om viral meningit är den främsta orsaken till ökade lymfocyter i CSF, finns det andra etiologier av infektiös natur (tabell 3) .

diagnos av lymfocytisk meningit

När det finns klinisk misstanke om meningit är analys av CSF obligatorisk., CSF-undersökning är nödvändig för att fastställa diagnosen och identifiera det etiologiska medlet. CSF-egenskaper hos huvudtyperna av hjärnhinneinflammation anges i Tabell 4 .

preferensplatsen för CSF-insamling är lumbar, i nivå med duralsäcken . En cisternal punktering, i nivå med magna cistern, har begränsade indikationer nuförtiden . Den enda absoluta indikationen för cisternal punktering är intrakraniell hypertoni eller dermisk/epidermisk infektion i ländryggen., Lumbalpunktionen måste obligatoriskt göras när det finns misstanke om en medullar-process.i dessa fall, om punkteringen görs på subocciptalnivå, kan CSF förbli utan förändringar. En annan plats för CSF-samling är ventrikulär. Ventrikulär punktering är alltid en neurokirurgisk procedur; det är inte platsen för valet för CSF-samling. Det utförs huvudsakligen hos barn med öppen fontanel, hos neurokirurgiska patienter eller hos dem med problem med ventrikulär shunt .

det bästa testet för att skilja bakteriell från viral meningit är CSF-laktattestet., Laktatnivåer är särskilt viktiga När CSF Gram färgning är negativ och det finns en dominans av polymorfonukleära (PMN) celler, med låg glukos i CSF . CSF laktatkoncentrationer större än 3,5 mmol / L är karakteristiska för akut bakteriell meningit. Eftersom laktatkoncentrationen i CSF är oberoende av serum är det inte nödvändigt att samla in matchat serum. CSF laktatnivåer är också användbara för diagnos av post-kirurgisk akut-bakteriell meningit, när det inte finns någon specifik ökning av celler och proteiner .,

Lumbalpunktionsrepetition rekommenderas för en patient med feber och kronisk huvudvärk som inte försvinner efter några dagar, för patienter med övervägande av polymorfonukleära leukocyter eller låg glukos i CSF, eller i händelse av tvivel vid den första diagnosen. Eftersom molekylärbiologiska studier av CSF fortsätter att förbättras och nya diagnostiska tekniker blir lättare tillgängliga, kommer de etiologiska agenterna för viral meningit att identifieras oftare .,

PMN dominans (50%) kan förekomma inom de första sex timmarna efter starten av viral meningit; efter denna tid finns det en förändring i egenskaperna hos CSF till det typiska mönstret av viral meningit .

mängd CSF som samlats in

för att bestämma den mängd CSF som ska samlas in måste de CSF-analyser som kommer att begäras (Tabell 5) beaktas. I allmänhet samlas 10 till 15 mL CSF för diagnostiska ändamål; 500 mL CSF (0,4 mL/min) produceras per dag. Den genomsnittliga tiden för total förnyelse av GSR är från fyra till fyra timmar., 10 till 15 mL bort kommer att förnyas i ca 30 minuter.

för att leta efter alkohol-syraresistenta baciller (BAAR), svampar eller neoplasiska celler är 5 mL nödvändiga för varje analys. Dessutom ökar mer än tre seriella CSF-punkteringar känsligheten hos sådana provtagningar.

CSF: s totala celltal måste analyseras så snart som möjligt, inom minst två timmar efter ländryggspunktur. Cellförstöring, utfällning och fibrinbildning börjar omedelbart. Dessa kan störa signifikant cellantal., Om CSF inte kommer att analyseras omedelbart, måste provet hållas under kylning . Nästan 40% av WBC: erna Sdestroyed efter två timmar vid rumstemperatur och vid 4ºc förstörs 15%. En timme efter samlingen finns en 32% minskning av de ursprungliga siffrorna för neutrofiler, och efter två timmar förloras 50%. Det finns ingen signifikant minskning av lymfocyter eller monocyter upp till tre timmar efter insamling.

det normala antalet WBC i CSF hos vuxna varierar från 0 till 3 celler/mm3, eller enligt vissa författare, högst 5 celler / mm3 ., Hos barn under ett år varierar det från 0 till 30 celler / mm3; det finns emellertid ingen absolut konsensus om de normala värdena för CSF-celler hos barn . Normal CSF innehåller ett litet antal lymfocyter och monocyter. Referensvärdena anges i Tabell 6. De lymfocyter som finns i CSF liknar dem i perifert blod. Små lymfocyter dominerar, och 75 till 95% är T-lymfocyter .,

lymfocytisk meningit med infektiös etiologi

Viral meningit

Viral meningit är en världsomspännande sjukdom, som kan vara antingen sporadisk eller epidemi. Trots de låga dödligheten kan det finnas hög sjuklighet . De viktigaste virusen som orsakar hjärnhinneinflammation anges i Tabell 7.

icke-polio enterovirus är ansvariga för de flesta fall av viral meningit (50% till 80%), särskilt under sommaren., Inom enterovirusgruppen finns en viktig ytterligare uppdelning i Picornaviridae-familjen: Echovirus, Polioviruserna och Coxsackievirus av grupperna A och B 1,2. Enterovirus nummer 70 och 71 visar en stark neurotropism, som är associerad med meningoencefalit, polio-liknande paralytiska syndrom, Guillain Barrés syndrom, som tillsammans med meningit. Coxsackie virus undergrupp B är ansvarig för 60% av fallen av hjärnhinneinflammation bland barn under tre år .

herpesfamiljens virus är kollektivt ansvariga för 4% av fallen av hjärnhinneinflammation., Meningit oftare orsakas av HSV-2; HSV-1, 2 och EBV är associerade med återkommande lymfocytisk meningit .

nästan 5% till 10% av HIV-positiva har hjärnhinneinflammation i vilken fas som helst av infektionen; det är dock vanligare under serokonversionsperioden. ELISA-testet för anti-HIV-antikroppar i CSF och i serum är i allmänhet negativt i denna fas. För diagnos måste patienter med misstanke om hjärnhinneinflammation på grund av HIV följas och anti-HIV ELISA i serum upprepas, eller CSF-HIV-virusbelastningen kan bestämmas.,

Parotid sjukdom kan associeras med meningit i 10% till 20% av fallen; det är vanligare under vintermånaderna och hos manliga patienter i ett 3/1-förhållande.

laboratorieundersökning av lymfocytisk meningit visas i Tabell 8. Laboratorieteknikerna för virala frihetsberövanden är: virusisolering i cellkultur (gjord i referenslaboratorier) och detektering av virusgenomet med hjälp av RT-PCR eller PCR.,

specifik anti-virusdetektering, som kan vara användbar, ersätts i allmänhet gradvis av molekylära tekniker för genomförstärkning (RT-PCR / PCR). Andra kliniska material, såsom avföring, urin och blod, kan analyseras i samband med CSF. Positiviteten hos reaktionen bekräftar emellertid inte CNS-infektion .

Herpes encefalit, tillsammans med infektionen för HSV-1, är diagnostiskt annorlunda än meningit. GSR ändras i 97% av fallen. Det finns dock inga patognomoniska förändringar., Det finns en ökning av WBC, från 5 till 500 celler / mm3, med övervägande lymfocyter, måttlig CSF Total proteinökning och normal eller något reducerad glukos . Närvaron av röda blodkroppar, i avsaknad av traumatisk lumbalpunktion, förekommer i 40% av fallen och xantochromic CSF uppträder i 11% av fallen. Dessa två CSF-egenskaper hjälper till att skilja diagnosen från andra typer av encefalit . Ökningen av IgG-nivåerna sker efter den andra veckan av sjukdom. Specifika nivåer av CSF anti-HSV IgG är förhöjda och motsvarar ökningen i serum., De kan förbli höga tre månader till tre år efter den akuta sjukdomen . De flesta av patienterna har utvecklat serumantikroppar mot HSV tidigare; därför har serologiska tester inte något diagnostiskt värde. En fyrfaldig ökning av serumantikroppar representerar inte känslighet eller specificitet. Det finns intratekal Anti-HSV antikroppssyntes mot HSV; en ökning med fyra gånger i dessa antikroppar eller en ökning av förhållandet mellan anti-HSV-antikroppar i CSF/serum har diagnostiskt värde; denna ökning sker emellertid långsamt och används som diagnostisk bekräftelse retroaktivt ., Detektion av specifika anti-HSV-antikroppar kan beräknas genom förhållandet (antikroppsindex – AI) mellan CSF/serumkvotpatienterna för de specifika antikropparna (Q spec) och IgG-kvoten (Q IgG), AI = Q spec/Q IgG. Värden större än 1,5 indikerar lokal syntes av specifika antikroppar . Polymeraskedjereaktionen (PCR) i CSF, för att förstärka HSV-DNA, är metoden för val för HSV-diagnos . PCR är positiv 24-48 timmar efter början av neurologiska symtom och förblir positiv under två till fem dagar efter början av behandlingen med antivirala läkemedel.,

känsligheten hos PCR-reaktionen beror på en rad faktorer. Känsligheten hos PCR för HSV är 94%, specificiteten är 98%, positivt prediktivt värde är 95% och negativt prediktivt värde är 98%.

det finns ett samband mellan detektering av virus genom PCR i CSF och uppkomsten av neurologiska symtom. Den högsta positiviteten hos PCR för enterovrrus sker mellan den 3: e och den 14: e dagen .

Neurosyphilis

CSF VDRL är guldstandarden för diagnos av neurosyphilis; den har en känslighet på 30% till 70% ., Falska positiva resultat beskrivs endast i fall av traumatisk ländryggspunktur. En positiv CSF VDRL fastställer diagnosen; om emellertid negativ utesluter CSF VDRL inte diagnosen. CSF FTA-ABS är 100% positiv vid neurosyphilis och negativ i 100% av fallen utan syfilis; 23% av fallen med systemisk syfilis är positiva. Andelen falska positiva resultat är lika hög som serum FTA-ABS . CSF FTA ABS känslighet är 100%, och specificiteten varierar från 39% till 89%.,

andra orsaker till lymfocytisk meningit bör misstänkas, beroende på patientens ursprungsregion eller på hans immunologiska status .

lymfocytisk meningit med icke-infektiös etiologi

kemisk meningit

vissa intratekala läkemedel, såsom antibiotika, inklusive metrotexat, anestetika, aracytin, baklofen, kortikoider eller kontrastkemikalier, kan orsaka kemisk meningit. Närvaron av blod i CSF på grund av subaraknoidalblödning kan också orsaka en ökning av CSF-celler och låg glukos. Normal CSF har inte röda blodkroppar., När det finns röda blodkroppar i CSF är det viktigt att separera subaraknoidalblödning från traumatisk ländryggspunktur (Tabell 10).

makrofager med röda blodkroppar i deras inre har inget värde att skilja har från traumatisk lumbalpunktion, eftersom makrofager kvarstår med fagocytisk aktivitet in vitro mer än sex timmar. Crenate röda blodkroppar är inte heller viktiga i differentialdiagnosen. De tre första kriterierna ger differentialdiagnosen i nästan 80% av fallen., En CSF med traumatisk punktering har en ökning av celler och proteiner, på grund av läckage av dessa element från blodet. Korrigeringen av totalt CSF-cellnummer görs genom att följa relationen:

praktiskt taget anses det att varje 700 till 1000 röda blodkroppar/mm3 ökar 1 cell/mm3 i CSF och 1mg/dL av totalt CSF-protein. Denna korrigering gäller endast för traumatisk lumbalpunktion; i fallet med HSA finns ökning av totala CSF-celler på grund av kemisk meningit orsakad av närvaron av blod i subaraknoidutrymmet.,

Medicinsk meningit

systemisk användning av vissa läkemedel, såsom icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, antibiotika med sulfa, intravenöst immunglobulin, isoniazid och Muromonab-CD3, kan orsaka en ökning av WBC i CSF, med övervägande av lymfocyter .

Karcinomatös meningit

hypotesen om CNS-inblandning av maligna neoplasmer måste undersökas hos en patient med kända maligna neoplasmer och neurologiska symtom. Maligna celler från olika tumörer, metastatiska eller primära, kan detekteras i CSF., Varje typ av neoplasma kan spridas till leptomeningesna. Denna spridning uppträder oftare vid akuta hematologiska sjukdomar, såsom leukemi och lymfom. Bland fasta tumörer är spridningen vanligare med melanom och bröst-eller lungcancer. Bland primära CNS-tumörer är tumörceller vanligare i CSF i gliom och medulloblastom, på grund av deras högre incidens och tendens att sprida sig in i subaraknoidutrymmet. Frekvensen av CNS primära lymfom har ökat över tiden och är särskilt hög hos patienter med cellulär immunitet förändringar, såsom HIV .,

positivitetsgraden för detektering av maligna celler i CSF varierar i litteraturen, men det är cirka 24%, och det antas bero på flera faktorer, såsom histologisk bekräftelse, lokalisering av CSF-samling och CSF-bearbetningsmetod . Känsligheten för detektering av maligna celler i CSF förändras i enlighet med typen av neoplasma och med anatomisk plats, liksom med meningeal involvering och dess förlängning och antalet maligna celler i CSF ., Primära hjärntumörer som exfolierade celler till CSF var alla belägna intill ventrikeln. Däremot är celler från tumörer djupt lokaliserade i cerebral parenchyma svårare att hitta i CSF .

i det specifika fallet med lymfom kan vissa markörer hjälpa till att skilja den totala cellantalet från en inflammatorisk reaktion eller en CNS-infiltration. Till exempel är interleukin-10 (IL-10), en b-celltillväxt och differentieringsfaktor, normalt omöjlig att upptäcka i CSF. Systemiska lymfomceller producerar IL-10., Förhöjda nivåer av interleukin-6 (IL-6), en inflammatorisk cytokin som produceras av B och T-lymfocyter, har hittats i infektiösa och icke-infektiösa icke-malignanta inflammatoriska störningar. Förhöjd IL-10 med ett IL-10 till IL-6-förhållande större än 1,0 är en stark prediktor för närvaron av lymfomceller i CSF. Alternativt är ett IL-10 till IL-6-förhållande på mindre än 1,0 karakteristiskt för en infektiös eller icke-infektiös icke-malignant inflammatorisk sjukdom .

metoder med mer känslighet och specificitet än cellulär morfologi är nödvändiga för att korrekt identifiera maligna celler i CSF., Även om CSF-cytologi är användbar, detekteras inte maligna celler hos så många som en tredjedel av patienterna som har tvingande kliniska eller radiografiska tecken på neoplastisk meningit. Nya förfaranden testas som kan förbättra den tidiga identifieringen av maligna celler i CSF. För närvarande görs diagnosen i allmänhet efter starten av neurologiska manifestationer och härdar en snabbt dödlig kurs för de flesta patienter. Immunocytokemitekniker, immunofenotypning och biokemiska eller immunologiska markörer kan hjälpa till vid denna diagnos ., Analysen av CSF biokemiska och cellulära egenskaper, men inte specifika för diagnos av malignt involvering av CNS, är viktig och kan hjälpa till med diagnosen CNS-neoplasmer, i samband med andra kliniska eller biomarkörer egenskaper.

3. Quagliarello V. J., Scheld W. M. Behandling av bakteriell meningit. N Engl J Med 1997;336:708-16.

4. Schlech W. F. epidemiologin för bakteriell meningit. Antibiot Chemother 1992;45:5-17.

7. Almeida S. M., Reis Filho J. B., Association av traditionella bakteriologiska och immunologiska metoder i etiologisk diagnos av akut bakteriell meningit. Arkiv för neuropsykiatri 1994; 52 (Suppl.):048.

12. Zunt J. R., Marra C. cerebrospinalvätska testning för diagnos av centrala nervsystemet infektion. Neurologisk Klinisk 1999; 17: 675-90.

13. Coyle P. K. översikt över akut och kronisk meningit. Neurologisk Klinisk 1999; 17 (4): 711-36.

14. Fishman R. A. cerebrospinalvätska vid sjukdomar i nervsystemet. Philadelphia, Saunders, 1992; 431P.

16. Addy D. P. när man inte ska göra en ländryggspunktur., Arch Dis Child 1987;62:873-5.

17. Clough C., Pearce, J. M. S. Lumbalpunktion. Br Med J 1980;2:297-300.

18. Cutler R. W. P., Spertell R. B. Cerebrospinalvätska: en selektiv granskning. Ann Neurol 1982;11:1-10.

19. American Academy of Neurology. Rapport från Underutskottet för kvalitetsstandarder. Övningsparametrar: ländryggspunktur. Neurologi 2005;65:510-12.

22. Cunha B. A. nyttan av CSF mjölksyranivåer i centrala nervsystemet infektioner med minskad CSF glukos. Clin Infect Dis 2004;38:1260-61

29. Carraccio C., Blotny K., Fisher N. C., Cerebrospinalvätskeanalys hos systemiskt sjuka barn utan centrala nervsystemet. Pediatrik 1995; 96: 48-51.

32. Matthews PM, Arnold L. D. diagnostiska tester inom neurologi. New York, Churchill Livingstone, 1991. 3-38p.

33. Tyler K. L. Uppdatering på herpes simplex encefalit. Rev Neurol Dis 2004;1:169-78.

36. Whitley R. J., Tilles J., et al. Herpes simplex encefalit: klinisk bedömning. JAMA 1982;247:317-20.

39. Monteyne S., Albert F., Weissbrich B., et al., Detektion av intratekal syntes av anti-Herpes simplex IgG-antikroppar: jämförelse mellan en antigenmedierad immunoblottteknik och antikroppsindexberäkningar. J Med Virol 1997;53:324-31.

40. Reiber H., Lange P. kvantifiering av virusspecifika antikroppar i cerebrospinalvätska och serum: känslig och specifik detektion av antikroppssyntes i hjärnan. Clin Chem 1991; 7:1153-60.

42. Anderson N.E., Powell K. F., Croxson M. C. En polymerase chain reaction analys av cerebrospinalvätskan hos patienter med misstänkt herpes simples encefalit., J Neurol Neurosurg Psych 1993;56:520-5.

43. Domingues R. B., Tsanaclis A. M. C., Pannuti C. S., et al. Utvärdering av utbudet av kliniska presentationer av herpes simplex encefalit med användning av polymeraskedje nreaktionstest av cerebrospinalvätskeprover. Clin Infect Dis 1997;25:86-91.

44. Cinque P., Cleator G. M., Weber T., et al. Rollen av laboratorieundersökning vid diagnos och hantering av patienter med misstänkt herpes simplex encefalit: en konsensusrapport. J Neurol Neurosurg Psykiatri 1996;61:339-45.

45. Lakeman F. D., Whitley R. J.,, NIAID Samarbete Antivirala Study Group. Diagnos av Herpes simplex encefalit: applicering av polymeraskedjereaktion på cerebrospinalvätska från hjärnbiopsierade patienter och korrelation med sjukdom. J Infektioner Dis 1995;171:857-63.

46. Monteyne P., Laterre E. C., Sindic C. J. M. Encefalit i immunkompetenta patienter på grund av herpes simplex virus typ 1 eller 2: bestämning av polymeras-kedjereaktion och påvisande av intratekal virus-specifika oligoklonala antikroppar. Acta Neurol Belg 1997;97:233-9.

48. Wildemann B., Ehrhart K., Storch-Hagenlocher B., et al., Kvantifiering av herpes simplexvirus typ 1 DNA i celler av cerebrospinalvätska hos patienter med herpes simplexvirus encefalit. Neurologi 1997;48:1341-6.

49. Davies NW, Brun LJ, Gonde J, et al. Faktorer som påverkar PCR-detektering av virus i cerebrospinalvätska hos patienter med misstänkta CNS-infektioner. J Neurol Neurosurg 2005;76(1):82-7.

50. Hart G. syfilis tester i diagnostiska och terapeutiska beslutsfattande. Ann Intern Med 1986;104:368-76.

51. Jaffe H. W., Larsen, A. S., Peters, M., et al. Test för treponemal antikropp i CSF. Arch Intern Med 1978;138:252-5.,

57. De Luca A., Antinori A., Cingolani A., et al. Utvärdering av cerebrospinalvätska EBV-DNA och IL-10 som markörer för in vivo-diagnostik av AIDS-relaterade primära centrala nervsystemet lymfom. Brittisk J Haematol 1995;90:844-9.

63. Shah N. T. cytologi av cerebrospinalvätska. Am J Med Technol 1982;48:829-31.

64. Watson C. W., Hajdu S. I. Cytologi av primär tumör i centrala nervsystemet. Acta Cytol 1977;21:40-7.

66. Kline T. S., Speigel I. J., Tinsley M. Tumör celler i likvor. Cancer 1962;15:679-84.

67. Van Oostenbrugge R. J.,, Twijnstra A. presentera funktioner och värde av diagnostiska förfaranden i leptomeningeal metastaser. Neurologi 1999;53:382-5.

68. Bigner S. H., Johnston W. W. cytopatologiska av cerebrospinalvätska II. Metastaserande cancer, meningeal carcinimatosis och primära centrala nervsystemet tumör. Acta Cytol 1981;25:461-79.

69. Faller D. V., Mentzer S. J., S. P. Davis Induktion av Epstein-Barr-virus tymidine kinas gen med samtidig nukleosid antivirala medel som en terapeutisk strategi för Epstein-Barr-virus i samband maligniteter. Nuvarande Opin Oncol 2001;13:360-7.

71., Dillmann E., López-Karpovitch X., Alvarez-Hernández X., et al. Ferritin och maligna hemopatier. I. Ferritin i cerebrospinalvätska som en indikator på centrala nervsystemet leukemi engagemang. Rev Investera Clin 1982;34:95-8.

74. Kram A., Storch-Hagenlocher B., Haas, J., et al. Single-cell-PCR-analys av immunoglobvulin tung kedja CDR3 regionen för diagnos av leptomeningeal medverkan av B-cell maligniteter med standard cerebrospinalvätska cytospins. J Neurol Sc 2004;219:83-8.