Abstrakt
forskning under de senaste åren har lett till erkännandet av vikten av nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) och dess förhållande till det metaboliska syndromet (MS). Detta har lett till ett växande intresse för det potentiella prognostiska värdet av NAFLD för negativa kardiovaskulära sjukdomar (CVD) utfall. Å andra sidan är det mycket viktigt att söka efter nya riskfaktorer för kronisk njursjukdom (CKD) utveckling och progression., Växande bevis tyder på att MS är en viktig faktor i patogenesen av CKD. Den bästa bekräftelsen på denna patogena länk är hypertensiv och diabetisk nefropati som de främsta orsakerna till CKD. Dessutom har den möjliga kopplingen mellan NAFLD och CKD också lockat forskningsintresse och nya data tyder på en koppling mellan dessa två villkor. Dessa resultat har underblåst farhågor om att NAFLD kan vara en ny och ökad riskfaktor för utveckling och progression av CKD., NAFLD och CKD delar några viktiga kardiometaboliska riskfaktorer och möjliga vanliga patofysiologiska mekanismer, och båda är kopplade till en ökad risk för incidenthändelser. Därför kan vanliga faktorer som ligger till grund för patogenesen av NAFLD och CKD vara insulinresistens, oxidativ stress, aktivering av rennin-angiotensinsystemet och olämplig utsöndring av inflammatoriska cytokiner genom steatotisk och inflammerad lever.
1., Inledning
kronisk njursjukdom (CKD) är ett världsomspännande hälsoproblem och enligt uppgifter från USA: s befolkningsbaserade tredje nationella hälso-och näringsundersökningsundersökning (NHANES III) är förekomsten av CKD i USA cirka 13% . I Europa är förekomsten av CKD mycket lik USA. Enligt de senaste uppgifterna uppskattas dessutom över 1, 1 miljoner patienter ha en end-stage-renal disease (ESRD) över hela världen., Idag är det välkänt att hjärt-kärlsjukdomar (CVD) är den främsta orsaken till sjuklighet och dödlighet hos patienter med kronisk njursjukdom och de är ansvariga för nästan 40% av sjukhusvistelserna och 50% av dödsfallen hos dessa patienter. Mindre än hälften av patienter med kronisk njursjukdom utvecklar ESRD och de flesta av dem dör av arteriosklerotisk CVD innan de utvecklar ESRD och behöver renal ersättningsterapi .
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) är en av de vanligaste formerna av leversjukdom i västländer., Beroende på de diagnostiska kriterier som används varierar prevalensen av NAFLD från 10% till 24% i den allmänna befolkningen. Förekomsten av NAFLD ökar med åldern, från mindre än 20% hos personer under 20 år till mer än 40% hos personer över 60 år. det förekommer hos personer som inte konsumerar stora mängder alkohol. Det kliniska spektrumet av NAFLD varierar från enkel steatos till nonalcoholic steatohepatitis (NASH), cirros och hepatocellulärt karcinom ., Idag antas det att NAFLD är en hepatisk manifestation av metaboliskt syndrom (MS) och är därmed nära relaterad till kardiovaskulär morbiditet och mortalitet. Enligt litteraturen uppstår NAFLD i de flesta fall i samband med antingen en eller flera egenskaper hos det metaboliska syndromet, nämligen insulinresistens, diabetes mellitus, central fetma, dyslipidemi och högt blodtryck. Vidare stöder de senaste uppgifterna hypotesen att NAFLD själv kan bidra till en högre risk för CVD oberoende av andra prognostiska riskfaktorer., Nya fynd stöder också möjligheten att NAFLD och ateroskleros delar gemensamma molekylära mediatorer och att NAFLD inte bara är en markör utan också en tidig medlare av ateroskleros .
som nämnts ovan har undersökningar under de senaste åren lett till erkännandet av NAFLD: s betydelse och dess förhållande till MS .Detta har lett till ett växande intresse för NAFLD: s potentiella prognostiska värde för negativt CVD-resultat. Å andra sidan är det mycket viktigt att söka efter nya riskfaktorer för CKD-utveckling och progression., Dessutom har den möjliga kopplingen mellan NAFLD och CKD också lockat forskningsintresse och nya data tyder på en koppling mellan dessa två villkor. Dessa resultat har underblåst farhågor om att NAFLD kan vara en ny och ökad riskfaktor för utveckling och progression av CKD. NAFLD och CKD delar några viktiga kardiometaboliska riskfaktorer och möjliga vanliga patofysiologiska mekanismer, och båda är kopplade till en ökad risk för incidenthändelser ., Dessutom är den patofysiologiska länken mellan lever och njure välkänd hos vissa patienter med dekompenserad levercirros som uppträder som hepatorenalt syndrom. Denna översyn kommer att fokusera på de senaste kliniska bevisen som tyder på sambandet mellan NAFLD och CKD och hur denna förening kan leda till försämring av njurfunktionen.
2. En förekomst av riskfaktorer för kronisk njursjukdom hos patienter med NAFLD
som nämnts ovan uppfyller patienter med NAFLD ofta de diagnostiska kriterierna för MS., Cirka 90% av patienterna med NAFLD har mer än en komponent i MS; 35-75% uppfyller de diagnostiska kriterierna. Vidare har NAFLD nyligen beskrivits som en oberoende faktor för utveckling av diabetes mellitus typ 2, oberoende av MS. följaktligen har patienter med NAFLD flera riskfaktorer för CVD. Närvaron av insulinresistens (IR) är erkänd som det patofysiologiska kännetecknet för NAFLD och man tror att det är närvarande hos upp till 95% av NAFLD-patienterna. Insulin möjliggör fri fet förestring och triglyceridfettlagring i fettvävnad., När IR utvecklas, flyttas fria fettsyror (FFA) olämpligt till nonadiposvävnad, såsom levern. IR ökar inflödet av FFA till levern genom minskad hämning av lipolys och ökade också den novo intrahepatiska syntesen av ffa-de novo lipogenes. Dessutom har patienter med NAFLD minskade nivåer av ”skyddande adipokin”, såsom adiponektin som en följd av IR. Normalt hämmar adiponectin leverglukoneogenesen och lipogenesen. Följaktligen leder minskade adiponektinnivåer till fettsyraoxidation och ökar fettackumuleringen i levern., Förbättrad oxidativ stress och apoptos kan också bidra till utveckling och progression av NASH . Dessutom har det visats att NAFLD-patienter i jämförelse med patienter utan NAFLD har signifikant högre nivåer av olika plasmaproinflammatoriska cytokiner och prokoagulationsfaktorer. Därför leder subkronisk leverinflammation hos NAFLD / NASH-patienter och bidrar till dyslipidemi, inflammation, förbättrad oxidativ stress och endoteldysfunktion.
på samma sätt tyder växande bevis på att MS är en viktig faktor i patogenesen av CKD., Den bästa bekräftelsen på denna patogena länk är hypertensiv och diabetisk nefropati som de främsta orsakerna till CKD. Till exempel visade en tvärsnittsstudie av 574 icke-diabetespatienter att förekomsten av kronisk njursjukdom var högre och genomsnittlig uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) var lägre hos patienter som uppfyllde MS-kriterierna jämfört med dem som inte gjorde det . Vidare Ferraro et al. i sin tvärsnittsstudie som inskrivna 3.757 individer visade en direkt korrelation mellan antalet ms drag och nefropati . Liknande resultat rapporterades genom den senaste metaanalysen., I detta arbete rapporterade ytterligare tre studier en ökad risk för utveckling av mikroalbuminuri eller overt proteinuri med MS . MS är förknippat med inflammation i den allmänna populationen och data från en epidemiologisk studie baserad på den tredje nationella hälso-och Näringsundersökningen (NHANES III) visade att sådan anslutning också finns hos patienter med kronisk njursjukdom. Betydelsen av detta är möjliga synergistiska effekter av MS och inflammation på förekomsten av aterosklerotiska händelser och därmed ingrepp mot MS kan möjligen modulera inflammation ., Det är viktigt att notera att IR har visat sig vara i stor utsträckning kopplat till en ökning av incidensen av CKD. Till exempel visade data från kardiovaskulär hälsostudie som inkluderade 4680 vuxna att lägre eGFR var associerad med IR . Dessutom en studie av totalt 1456 asiatiska människor som utförs av Cheng på al. observerade att IR är associerad med minskad njurfunktion. Liknande resultat observerades av några andra författare., Hos patienter med CKD är den exakta mekanismen för IR inte känd men man tror att D-vitaminbrist, fetma, metabolisk acidos, inflammation och ackumulering av ”uremiska toxiner” bidrar till utvecklingen av IR . Hyperlipidemi är en av funktionerna i NAFLD och bidrar också till utvecklingen av IR. Viktigt är hyperlipidemi också en av de utmanande funktionerna att behandla hos individer med CKD. Som tidigare nämnts är närvaron av IR erkänd som det patofysiologiska kännetecknet för NAFLD., Dessutom, och på samma sätt som de resultat som observerats hos NAFLD-patienter, har ett antal studier visat att hos patienter med kronisk njursjukdom finns det minskade adiponektinnivåer, ökad oxidativ stress och förhöjda nivåer av proinflammatoriska cytokiner och hyperkoagulering . När det gäller att många av dessa studier utförda på människor är observationella, behövs ytterligare undersökningar som kommer att verifiera om behandling av MS-egenskaperna kan förhindra utveckling och progression av CKD.
3., Kronisk njursjukdom och NAFLD
växande bevis tyder på att NAFLD kan kopplas till en ökad risk för CKD. Flera rapporter har undersökt föreningen för CKD och NAFLD. Med tanke på att cirka 90% av patienterna med NAFLD har mer än en komponent av MS och 35-75% uppfyller de diagnostiska kriterierna är det inte förvånande att NAFLD-patienter också kommer att ha minskad njurfunktion. Nya studier som undersökte sambandet mellan dessa två villkor visas i Tabell 1.,
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Estimated glomerular filtration rate (eGFR); nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD); albumin (Alb); creatinine (Creat); alanine aminotransferase (ALT); gamma-glutamyltransferase (GGT); body mass index (BMI); controlled attenuation parameter (CAP)., | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
två tvärsnittsstudier utförda av Targher och kollegor visade att förekomsten av CKD var signifikant högre bland patienter med ultraljudsdefinierad NAFLD än hos patienter utan steatos. En annan tvärsnittsstudie utförd av Hwang et al. analyserade 1361 patienter som hade ett onormalt glukostoleranstest (prediabetes eller nydiagnostiserad diabetes) vid rutinmässig screening., De grundade att patienter med ultraljudsdefinierad NAFLD hade en signifikant högre förekomst av mikroalbuminuri än de utan denna sjukdom. Några stora populationsbaserade studier visade att förekomsten av NAFLD är oberoende associerad med ökad förekomst av CKD. I dessa studier definierades NAFLD av förhöjda leverenzymer, alaninaminotransferas (ALAT) eller gamma-glutamyltransferas (GGT). Å andra sidan fann data från Framingham Heart Study inte signifikant samband mellan serumkreatinin och GGT-nivåer ., I alla dessa undersökningar upptäcktes NAFLD av antingen leverenzymer eller genom lever ultraljud. Det är dock anmärkningsvärt att nämna att aminotransferasnivåer som används som markör för leverskador är normala hos ungefär hälften av alla patienter med NAFLD. Därför utesluter normala värden inte NAFLD och leverfibros, så resultaten av dessa studier bör tolkas med försiktighet. Å andra sidan är ultraljudets känslighet för detektering av leversteatos mellan 93% och 100% om fetthalten i leverparenkym är >33%., Det är en relativt subjektiv metod och är därför benägen för provtagningsfel.
några, relativt små studier använde leverbiopsi för NAFLD-diagnos. Till exempel, Yilmaz et al. har funnit att patienter med biopsi-bevisad NASH hade måttligt minskade eGFR-värden och högre frekvens av onormal albuminuri och CKD än matchade kontrollpersoner. De har också funnit att svårighetsgraden av NASH histologi var associerad med minskad njurfunktion. Targher och kollegor visade signifikant samband mellan svårighetsgrad av IR och mikroalbuminuri hos 87 patienter med biopsibevisad NAFLD., Å andra sidan, Manco et al. hittade ingen association i markörer för njurfunktion mellan överviktiga / överviktiga barn med biopsi-bevisad NAFLD och kontroll, matchade barn utan denna sjukdom. Även om leverbiopsi förblir guldstandarden vid diagnos av NAFLD, är det ett invasivt förfarande och är också benäget för provtagningsfel medan det fortfarande diskuteras om det är nödvändigt att bekräfta en diagnos av NAFLD., Leverbiopsi kan inte heller utföras rutinmässigt i klinisk praxis och kan inte utföras hos patienter med nedsatt hemostas, t ex hos patienter med avancerad kronisk njursjukdom . Därför är det nödvändigt att söka efter ett nytt icke-invasivt verktyg för bedömning av NAFLD. Nyligen har en ny parameter utvecklats, det vill säga den kontrollerade dämpningsparametern (CAP), en som kan kvantifieras med hjälp av transient elastografi (TE) (Fibroscan) och som effektivt kan separera olika grader av svårighetsgrad av steatos., CAP är baserad på egenskaperna hos ultraljudssignaler som förvärvats av Fibroskan. Detta diagnostiska verktyg gör det möjligt för oss att samtidigt mäta leverstyvhet och lock i samma levervolym. Volymen som används för mätning av Fibroscan är 200 gånger större än den som används för ett leverbiopsiprov och därför blir användningen i klinisk praxis vanligare . Nyligen undersökte vi sambandet mellan NAFLD och minskad njurfunktion. För detta ändamål använde vi TE (Fibroscan-CAP). Vi har funnit en hög prevalens av NAFLD hos patienter med CKD steg III och IV., I vår studie var svårighetsgraden av leversteatos negativt korrelerad med njurfunktionen . Å andra sidan är det största problemet med denna icke-invasiva metod, liksom med de andra icke-invasiva testerna som undersöktes hos patienter med NAFLD/NASH, bristen på en riktig guldstandard för att validera testen. Därför kommer fortsatt forskning på detta område att ge oss möjlighet att erbjuda våra patienter mer exakta och icke-invasiva diagnostiska verktyg., Hittills kommer leverbiopsi fortfarande förmodligen att vara en del av klinisk praxis under de kommande åren, men framtida biokemiska och tekniska framsteg kommer att utmana tidigare förankrade antaganden och kommer att förändra vårt nuvarande tillvägagångssätt för leversjukdom under det kommande decenniet. Följaktligen ger alla dessa studier tydliga bevis för att NAFLD / NASH är förknippat med en större prevalens av nedsatt njurfunktion och tyder på att NAFLD är en viktig riskfaktor för utveckling och progression av CKD., Tvärsnittsformatet för dessa studier gör det emellertid inte möjligt att dra några slutsatser om huruvida sambandet mellan CKD och NAFLD är orsakssamband och bör tolkas med försiktighet.
å andra sidan bedömde få prospektiva studier länken till NAFLD och incidensen av CKD . Alla fann att NAFLD var associerad med minskad njurfunktion. I dessa studier definierades NAFLD genom ultraljud eller genom leverenzymer (GGT) och bekräftades inte genom leverbiopsi. Men som det tidigare nämnts skulle det vara oacceptabelt att utföra leverbiopsi rutinmässigt i stora studier.,
trots alla begränsningar i ovannämnda studier visade data en signifikant koppling mellan NAFLD och risken för incident CKD.
4. Vad är den möjliga mekanismen som länkar NAFLD och kronisk njursjukdom?
den bakomliggande mekanism genom vilken NAFLD ökar risken för utveckling och progression av CKD återstår att klarlägga. Den mest uppenbara förklaringen är att denna förening helt enkelt återspeglar samexistensen av kända underliggande kardiometaboliska riskfaktorer, egenskaper hos MS., Men vi liksom andra författare tror att NAFLD särskilt i sin nekroinflammatoriska form (NASH) är, även delvis, involverad i CKD-patogenes. Levern är det centrala organet för produktion av olika klassiska biomarkörer av inflammation och endoteldysfunktion, vars utsöndring delvis beror på faktorer som uppregleras i närvaro av IR och MS. idag finns det växande bevis som tyder på att hos patienter med NAFLD/NASH finns ökad produktion och frisättning av olika proinflammatoriska cytokiner., Därför kan systemisk frisättning av olika promotorer av inflammation, såsom ökad reaktiv syreart, TNF-α, TGF-β, plasminogenaktivator inhibitor-1, C-reaktivt protein (CRP) och IL-6, producerad av hepatocyter och icke-avelsceller, inklusive Kupffer-celler och hepatiska stellatceller, vara möjliga mediatorer som länkar NAFLD och CKD. I samband med CKD tyder preliminära bevis i djurmodeller på att cytokinobalans kan bidra till patogenesen av CKD ., Vidare kan NAFLD / NASH förvärra lever / systemisk IR och vara en faktor för ytterligare ökning av hela kroppen IR och främja utvecklingen av aterogen dyslipidemi. Följaktligen kommer detta att spela en viktig roll i CKD-utveckling och progression.
andra patofysiologiska mekanismer som inte är strikt relaterade till leverinflammation kan också länka NAFLD och CKD. Nämligen, minskade nivåer av plasma adiponectin kan representera en annan potentiell mekanism som länkar dessa två villkor. Denna observation stöds av en nyligen genomförd översyn av djur-och mänskliga modeller av Ix och Sharma ., I deras hypotes uppstår länken mellan lever, njure och fettvävnad genom en interorgansk kommunikation orkestrerad av fetuin-A och adiponectin. I lever och njure minskar lägre adiponektinnivåer aktiveringen av energisensorn 5′-AMP aktiverat proteinkinas (AMPK), vilket är pivotalt för att rikta podocyter och hepatocyter till kompensations-och potentiellt skadliga vägar, vilket leder till inflammatoriska och profibrotiska kaskader som kulminerar i skador på slutorgan (levercirros och ESRD).,
slutligen är en annan möjlig faktor som förbinder NAFLD, mikroalbuminuri och IR rennin-angiotensinsystemet (RAS). Man tror att RAS kan vara involverad i utvecklingen av IR och det verkar som om det främjar hepatisk fibrogenesis .
enligt alla dessa observationer behövs ytterligare studier som kommer att undersöka det möjliga patofysiologiska sambandet mellan lever och njure som kommer att avslöja specifik mekanism genom vilken NAFLD kan bidra till patogenesen av CKD.
5., Slutsats
ackumulativa bevis har visat en ökning av incidensen av CKD hos patienter med NAFLD. Det är rimligt att föreslå att en ökning av NAFLD-epidemin kan utgöra en potential för en ökning av förekomsten av CKD. Vanliga faktorer som ligger till grund för patogenesen av NAFLD och CKD kan vara insulinresistens, oxidativ stress, aktivering av rennin-angiotensinsystemet och olämplig utsöndring av inflammatoriska cytokiner genom steatotisk och inflammerad lever. Ytterligare studier som kommer att undersöka det möjliga sambandet mellan lever och njure behövs., Det är viktigt att notera att NAFLD-patienter kräver ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt för sin behandling. Därför bör läkare som hanterar dessa patienter inte bara fokusera på leversjukdom utan också känna igen extra-hepatiska manifestationer av NAFLD. Å andra sidan bör läkare som hanterar patienter med nedsatt njurfunktion också känna igen de patienter som har NAFLD. Detta kan följaktligen bidra till att känna igen högriskpatienter som bör behandlas aggressivt för att minska deras sjuklighet och dödlighet.,
intressekonflikt
författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt när det gäller offentliggörandet av detta dokument.