1Introduction
Kronisk aktiv Epstein-Barr-virusinfektion (CAEBV) är en klinisk term inledningsvis definieras av Straus som en sjukdom relaterade till kronisk eller långvarig infektion av EBV., Föreslagna kriterier för att diagnostisera allvarlig kronisk EBV-infektion inkluderar följande: 1) allvarlig sjukdom hos >6 månaders varaktighet som började som primär EBV-infektion och är associerad med grovt onormala EBV-antikroppstitrar ; (2) ökade mängder EBV-DNA eller grovt onormala nivåer av EBV-antikroppar, till exempel detektering av EBV-DNA i vävnader eller perifert blod genom södra blot-hybridisering; EBV-kodade små RNA-1-positiva celler i drabbade vävnader eller perifert blod, >102.,5 kopior av EBV-DNA / µg DNA från perifera blodmononukleära celler, och grovt onormala nivåer av EBV-antikroppar (anti-VCA IgG-titrar ≥5120 eller anti-EA IgG-titrar ≥640), och (3) Inga tecken på tidigare immunologiska abnormiteter eller annan ny infektion som kan förklara det observerade tillståndet.,4
baserat på de ackumulerade data har CAEBV av T-cell eller nk-celltyp nyligen definierats som en systemisk EBV+ polyklonal, oligoklonal eller ofta monoklonal lymfoproliferativ sjukdom (LPD) som kännetecknas av feber, ihållande hepatit, hepatosplenomegali och lymfadenopati, som visar varierande grad av klinisk svårighetsgrad beroende på immunsvaret hos värden och EBV-virusbelastningen.5,6
CAEBV åtföljs ofta av kutana lesioner såsom allvarlig myggbett allergi och hydroa-vacciniforme (HV)-liknande T-cell lymfoproliferativ sjukdom., Myggbett överkänslighet (eller myggbett allergi, MBH) är en unik kutan manifestation av CAEBV-infektion som kännetecknas av onormalt intensiv lokal reaktion vid artropod bett område i samband med systemiska symptom och tecken som feber, lymfadenopati och leverdysfunktion. EBV genom finns huvudsakligen inom NK-celler av perifert blod hos MBH-patienter som ofta visar nk-celllymphocytosis.,7-10
HV-liknande LPD är en EBV-associerad polyklonal, oligoklonal eller monoklonal kutan T-cell lymfoproliferativ sjukdom som kännetecknas av återkommande vesikulopapulära utbrott, främst i ansiktet och armarna. Det visar ett brett spektrum av klinisk aggressivitet och vanligtvis en lång klinisk kurs med risk för att utveckla systemiskt lymfom. Eftersom sjukdomen fortskrider utvecklar patienter allvarliga och omfattande hudskador med systemiska symptom, inklusive feber, hepatosplenomegali och lymfadenopati., Klassisk HV, svår HV och HV-liknande T-cellslymfom utgör ett kontinuumspektrum av EBV-associerad HV-liknande LPD.5,11-14
nyligen har de tre ovan angivna störningarna erkänts som representerar spektrumet av EBV-associerad T-cell och NK-cell LPD med olika kliniska presentationer; en systemisk och två kutana störningar inklusive HV-liknande T-cell LPD och MBH.14
2Case rapporterar
de patienter som beskrivs i följande två fallrapporter visar typiska kliniska manifestationer av CAEBV med MBH hos barn. Fall 2 rapporterades tidigare.15
2.,1Case 1
en 15-årig koreansk pojke togs in på sjukhuset med kroniska intermittenta dermatologiska och olika systemiska symptom och tecken sedan han var 5 år gammal. Födelsevikt var normal och tillräcklig för graviditetsåldern. Vid ett nyligen besök på en pediatrisk avdelning visade han tillräcklig höjd på 163,7 cm för sin ålder, men en låg kroppsvikt på 39,6 kg.
vid 5 år utvecklades feber, hosta och Bukspänning plötsligt. Antalet vita blodkroppar var 12,1 × 103 / µl (lymfocyter 70%, segmenterade neutrofiler 21%, eosinofiler 1% och monocyter 8%)., Kvalitativ fluorescerande antinukleär antikropp var negativ. Efter en klinisk diagnos av tarmperforation genomgick han en subtotal kolektomi och ileostomi. En månad efter operationen visade antalet lymfocytundergrupp genom flödescytometri ett lågt antal B – och T-celler, med markant ökning av NK-celler (CD16 + CD56+ = 68%, normalt intervall 5,6-31%); 1,579/µl (normalt intervall 100-430/µl).,
han blev därefter sjukhus fem gånger på 3 år på grund av akut faryngotonsillit, övre luftvägsinfektion, bronkiolit och lunginflammation och upplevde återkommande feber två eller tre gånger per månad. Vid 10 år var han på sjukhus på grund av övre luftvägsinfektion. Splenomegali av 10.76 cm hittades för övrigt under arbetet. Från 10 års ålder, intensiva hudreaktioner manifesteras vid mygga-eller andra bug-biten platser som kännetecknades av en initial bullous förändring följt av sårbildning, skorpa bildning, och ärrbildning med pigmentering (Fig. 1)., De flesta skadorna var
cm i diameter och åtföljdes ofta av feber. Sådana kutana skador tenderade att inträffa på sommaren och på övre och nedre extremiteterna. Laboratorietester utförda vid tidpunkten för allvarlig myggbitallergi visade mild förhöjning av aspartattransaminas / alanintransaminas (AST / ALT) med signifikant förhöjning av alkaliskt fosfatas (200U/l) och globin (4, 5 till 4, 8 g/dl).
en hudbiopsi erhållen från en lesion rapporterades som indikerar en möjlighet till Sweets syndrom. Abdominal sonografi indikerade splenomegali., Differentialräkning av perifert blod visade låga B-och t-cellpopulationer och nk-celllymphocytosis . Serum IgE-nivån ökade till 20,370 U / ml även om inget specifikt svar på olika allergenstimuli identifierades. Trots ingen beprövad familjehistoria gjordes ett kliniskt intryck av hyper-IgE syndrom som den första differentialdiagnosen. En genetisk studie som inkluderade STAT3-sekvensering utfördes men misslyckades med att hitta den förväntade mutationen., Med tanke på det kliniska förloppet och nk lymfocytos betraktades caebv eller EBV-associerad lymfoproliferativ sjukdom som andra differentialdiagnoser och relevanta test fastställdes.
serologiska tester visade positivitet hos EBV VCA-IgG, EBV-tidigt antigen och negativitet hos EBV VCA IgM. Med hjälp av ett helblodprov utfördes kvantitativ PCR i realtid för EBV-DNA för att bestämma virusbelastningen i blod (11.450 kopior/5µl helblod). Därefter genomgick han en regelbunden kontroll av viral genom kopia nummer, som befanns vara konsekvent hög, Allt från 212.,5 kopior/µl till 1 562 kopior / µl helblod. Hans hudproblem i samband med myggor eller buggar hade inträffat intermittent sedan, medan intermittenta episoder av febril sjukdom som saknar hudskada också hade kvarstått. Ospecifik hudproblem kvarstod i 15 månader. Fysisk undersökning avslöjade erytematösa till brunaktiga skaliga fläckar med gulaktiga skorpor på ansiktet, nacken, hårbotten, övre bröstet och övre delen av ryggen. Han behandlades med aktuella steroider och orala antihistaminer under intryck av seborrheisk dermatit i 11 månader (Fig. 1)., Två månader före undersökningen förvärrades hans symtom och han besökte en dermatologiklinik. Två hudbiopsier från ansikte och nacke togs och EBV in situ hybridisering utfördes. Biopsierna visade ökade lymfoplasmaceller i ytliga och djupa dermis med tillfällig periadnexal fördelning. Det fanns ingen tydlig atypi i de flesta lymfoida celler. Immunohistokemi visade många CD56 + lymfoida celler. Det fanns många lymfocyter som visade en nukleär positiv reaktion på Eber in situ hybridisering., Retroaktivt applicerades Eber in situ hybridisering på både hudbiopsi i underbenet som togs för allvarlig myggbettsallergi och den hos den perforerade tarmen som resekterades för 10 år sedan (Fig. 2). Många lymfoida celler med en positiv reaktion identifierades, inte bara i huden utan även i tarmväggen och sinusoider i levern och lymfkörteln, vilket bekräftade CAEBV-infektion med myggbett allergi och nk lymfocytos. Patienten behandlades konservativt. Två år senare återtogs han på grund av hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH)., Han behandlades enligt HLH-2004 behandlingsriktlinjer16 och svarade transient, men senare utvecklade tarmperforering och dog av sepsis.
fall 1. A) perforerat kolon vid 5 års ålder. B) mikroskopiska fynd visar akut och kronisk inflammation med granulationsvävnad. C) Eber in situ hybridisering avslöjar EBV-positiva lymfocyter. D) EBV-positiva lymfocyter är positiva för CD3.
2.,2Case 2
en 10-årig koreansk pojke presenteras för Institutionen för dermatologi klagar över intensiva hudreaktioner på myggbett platser. Han uppvisade flera spridda, punkterade sår på bilaterala nedre extremiteter. Förutom den markerade kutana reaktionen godkände han också systemiska symptom, inklusive feber efter insektsbett under hela sin barndom. En hudbiopsi togs och lokal behandling för lesionen administrerades utan ytterligare systemisk utvärdering. Vid 16 års ålder erkände patienten med en palpabel massa belägen på vänster hals på 2-3 veckors varaktighet., Vid fysisk undersökning var ett konglomerat av stora lymfkörtlar närvarande i vänster nacke, varav den största mätte 7 × 5cm. På grund av sin historia av hudskador utfördes noggrann inspektion av benen och avslöjade flera grunda sår med helande ärr. Datortomografi och positron emission tomografi scan visade flera dåligt förbättra och varierande storlek homogena lymfkörtlar som involverar den vänstra halsregionen och bilaterala inguinal områden., Dessutom fanns det multifokala lesioner som visade ökad 2 – deoxi-2-fluoro-d-glukosupptag i huden och subkutant lager av bilaterala kinder och skinkor. Vid hematologisk undersökning var blodcellsantalet och mjölksyradehydrogenasnivån inom normala gränser. Anti – VCA IgG, Anti-EA och anti-EBNA IgG var positiva och anti-VCA IgM var negativ. EBV – DNA-kopian var 529,8 kopior / µl helblod.,
lymfkörtelbiopsi utfördes som avslöjade utvidgning av paracortex med infiltration av heterogena inflammatoriska celler inklusive små lymfocyter, histiocyter och många eosinofiler. Det inflammatoriska infiltratet punkterades av spridda stora mononukleära eller multinukleära Reed-Sternberg (RS) – liknande atypiska celler, som hade stora eosinofila nukleoler och tjockt kärnmembran., Med hjälp av immunhistokemisk studie visade RS-liknande celler en stark membranös fläck för CD30 och perinukleär färgning för CD15 och var positiv för PAX-5 och LMP-1, men negativ för CD20, CD3 och EBNA-2. Atypiska mononukleära och multinukleära RS – liknande celler visade en positiv signal av Eber in situ hybridisering. Bortsett från RS-liknande celler, många små lymfocyter utspridda i bakgrunden var också positiva för Eber in situ hybridisering. Inga onormala fynd noterades i benmärgsbiopsin med undantag för några få EBV-positiva små lymfocyter., Hudbiopsin från regionen myggbettsallergi 2002 granskades retroaktivt och avslöjade allvarlig nekros av epidermis och övre dermis. Det fanns infiltration av små lymfocyter, histiocyter och många eosinofiler runt blodkärlen och hårsäckarna och blodkärlens lumen utplånades ofta av röda blodkroppar (RBCs) och fibrin. Immunhistokemisk analys visade att de infiltrerande cellerna var heterogena i deras härstamning. vissa var positiva till CD3 och CD4 eller CD8-hjälpare eller cytotoxiska T-celler, medan andra var NK-celler positiva för CD56., Många EBV-positiva celler dokumenterades av EBER in situ hybridisering. Diagnosen av kronisk aktiv EBV-infektion med myggbett överkänslighet och polymorf lymfoproliferation som simulerar Hodgkins lymfom gjordes. Patienten behandlades med ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin och dakarbazin) i sex cykler med fullständig remission. För närvarande är han fri från sjukdom i 7 år efter behandlingen.,
3diskussion
det kliniska förloppet av CAEBV-patienter beror på balansen mellan EBV-relaterade faktorer och värdimmunfunktion och kan smoldera, progressiva eller aggressiva. Vissa patienter utvecklar EBV+ T/NK-cellslymfom/leukemi.4,17 Från 1998 till och med 2014, 13 patienter i åldern 10-58 år (medianålder 22 år, nio män och fyra kvinnor) diagnostiserades med CAEBV sjukdom på Samsung Medical Center, Korea (Tabell 1). De vanliga kliniska fynden inkluderade feber (13 / 13), hepatosplenomegali (9 / 12), lymfadenopati (7 / 11), nk lymfocytos (3 / 4), MBH (4 / 13) och HV-liknande LPD (2 / 13)., Vissa patienter presenterade med tarmperforation, chorea eller hjärninfarkt. I medianuppföljningen på 36 månader dog sju patienter (54%) av sjukdomen, två patienter (15%) hade ihållande sjukdom och två patienter (17%) var sjukdomsfria. Två patienter förlorades för uppföljning. Dödsorsakerna var hemofagocytiskt syndrom och organsvikt hos fyra patienter, EBV-positivt T-celllymfom hos en patient och aggressiv nk-cellleukemi hos en patient. B-härstamning lymfoproliferation härma Hodgkins lymfom som ses i fall 2 är sällsynt men har tidigare rapporterats.,18
caebv-infektion åtföljs nästan alltid av varierande grad av lymfoproliferation. Klonaliteten hos EBV-och EBV-infekterade T-eller NK-celler varierar och kan vara polyklonala, oligoklonala eller monoklonala. När sjukdomen fortskrider från polyklonal lymfoproliferation till monoklonal sjukdom ökar histologisk atypi. Ohshima et al. föreslog kategorisering av CAEBV i tre grupper-polymorfa och polyklonala, polymorfa och monoklonala eller monomorfa och monoklonala-baserade på klonalitet och histologiska förändringar.19 i serien rapporterades av Ohshima et al.,, 8/48 patienter med caebv-infektion var polyklonala för TCR-genen omarrangemang och de infiltrerade cellerna visade polymorf histomorfologi; 15 patienter visade polymorf morfologi och biklonal eller monoklonal TCR-genomarrangemang; och 25 patienter visade monomorf histomorfologi och monoklonal TCR-genomarrangemang. Patienter med monomorf och monoklonal typ av CAEBV-infektion hade sämre prognoser än de med polymorf polyklonal eller polymorf monoklonal sjukdom. Överlevnaden av de polymorfa / polyklonala och polymorfa/monoklonala grupperna skilde sig inte signifikant., Monomorf/monoklonala grupper av CAEBV av Ohshima et al. kan motsvara systemisk T-cell LPD enligt 2008 SOM klassificering.20
Sammanfattningsvis är CAEBV en sällsynt EBV-associerad LPD av övervägande T-cell eller NK-celllinje med ett brett spektrum av klinisk presentation. Erkännande av sjukdomen är viktigt för adekvat hantering av patienten. EBV-analys genom realtids PCR av ett blodprov eller EBV in situ hybridisering i den drabbade vävnaden är viktigt att undvika utsikt dessa patienter och bör ingå i de viktigaste diagnostiska tester för febrila barn.,
etiskt utlämnande
skydd av människor och djur. Författarna förklarar att inga experiment utfördes på människor eller djur för denna studie.
sekretess för data. Författarna förklarar att de har följt protokollen från sitt arbetscenter om publicering av patientdata.
rätt till integritet och informerat samtycke. Författarna förklarar att inga patientdata visas i den här artikeln.
intressekonflikt
författarna förklarar ingen intressekonflikt av något slag.