17 Aug 2018

Efter år av anfall och startar, anti-amyloid immunotherapies äntligen träffa sitt mål effektivt. Minst fyra läkemedel har nu visat att de har förmåga att klara plack från hjärnan: aducanumab, gantenerumab, Lilly LY3002813, och BAN2401 (Jul 2018 konferens nyheter). Vid Alzheimer ’ s Association International Conference, som hölls i juli 22-26 i Chicago, forskare presenterade nya data från gantenerumab och LY3002813, aka N3pG/donanemab., Det clinched fallet att dessa antikroppar kan moppa upp hjärnans amyloid, vilket ger många människor med tidig symptomatisk Alzheimers sjukdom under tröskeln för amyloidpositivitet. Vid ett till två år tog detta godkännande lång tid. Men fortfarande: Gregory Klein vid Roche hävdade att två års behandling med högdos gantenerumab väsentligen återställer en persons bana för amyloid ackumulering. ”Vi sätter tillbaka klockan med 15 år”, berättade Klein för publiken.

  • efter två år blir hälften av de AD-patienter som tar gantenerumab amyloidnegativa.,
  • en tredjedel utvecklar ARIA-e, vanligtvis utan symtom.
  • Lilly ’ s N3pG, riktad mot pyroglutamat Aß, rensar plack på sex månader.

för att uppnå dessa clearance har forskare varit tvungna att kraftigt öka antikroppsdosen, i många fall fyrdubbla de mängder som används i tidigare misslyckade försök. Samma sak gjordes för två ytterligare anti-amyloid-antikroppar som inte rapporterade om amyloidborttagning vid AAIC., Crenezumabs dos stämplades uppströms i den colombianska ADAD-studien och är hög i det pågående CREAD Phase 3-programmet i belastning; solanezumabs dos drevs upp i DIAN och A4, två pågående sekundära förebyggande försök (Jun 2017 news).

dessa höga doser medför större risk för reaktioner på infusionsstället och ARIA-E, förekomsten av läckande blodkärl som orsakar ödem i hjärnan. I Chicago hävdade forskare att dessa biverkningar är hanterbara med noggrann övervakning av patienter. Dessutom kan ARIA-E minskas genom att gradvis titrera upp antikroppsdosen, sa de.,

andra forskare fann att uppgifterna var uppmuntrande. ”Det är imponerande att det nu finns fyra droger som kan ta bort amyloidplakor från hjärnan”, skrev Randall Bateman Från Washington University, St.Louis till Alzforum. Kliniker noterade dock att juryn fortfarande är ute på hur mycket detta kommer att hjälpa ANNONSPATIENTER. ”Flera av antikropparna ser bra ut på att ta bort amyloid, men den kliniska effekten behöver fortfarande demonstreras”, säger Ron Petersen från Mayo Clinic i Rochester, Minnesota.

kompetensflykt.,

Amyloid skannar från tre patienter på gantenerumab vid baslinjen (översta raden), ett år (mitten) och två år (botten). Reduktion visas i centiloider.

tidigare vid ctad – konferensen 2017 presenterade Roche-forskare sex till nio månaders gantenerumab-data från pågående öppna förlängningar av två fas 3-studier., Deltagarna titrerades upp från 105 eller 225 mg subkutan gantenerumab till 1,200 mg, och efter nio månader hade deras amyloid minskat med 15 procent, med en tredjedel av deltagarna som doppade under tröskeln till hjärn-wide amyloid positivitet (Dec 2017 conference news).

i Chicago lade Klein till data från en – och tvååriga tidpunkter. Forskarna förändrat SUVR PET-data till centiloid skala, efter att en ny konvention som underlättar jämförelser mellan data som erhållits med olika spårämnen (Feb 2013 konferens nyheter, Nov 2014 nyheter)., Vid ettårsmärket hade 61 deltagare amyloid PET-skanningar; 43 av dem hade fått minst sex doser på 900 eller 1,200 mg. Sammantaget var deras amyloidreduktion fortfarande lik den vid nio månader, Klein visade. De 15 deltagarna från Scarlet RoAD förlängning spårade droppar av 24 centiloid vid nio månader och 29 på ett år. De 46 deltagarna från Marguerite RoAD stannade stadigt vid cirka 45 centiloidreduktion vid båda tidpunkterna. (Varför skillnaden? Scarlet RoAD skrev in prodromal AD vid baslinjen jämfört med mild till måttlig AD för Marguerite RoAD., Den förra hade mindre amyloid vid baslinjen och hade fått färre höga doser gantenerumab med ett år, förklarade Klein.)

med två år förändrades dock saker dramatiskt. De 28 deltagare som genomgick PET vid denna tidpunkt hade i genomsnitt fått 18 till 20 doser på 900 mg eller högre. Scarlet RoAD deltagarna förlorade 46 centiloids värde av amyloid, medan Marguerite RoAD deltagare som hade börjat på placebo och bytte till gantenerumab förlorat en jättestor 78 centiloids., Deltagare tidigare i den aktiva armen av Marguerite RoAD såg sina skanningar krympa med 48, eftersom denna grupp hade lite amyloid kvar att förlora, noterade Klein. Lillys Adam Fleisher bekräftade att med hans företags nya antikropp, ju högre en persons baslinje SUVR, desto mer amyloidreduktion tenderade de att posta (se nedan).

för alla grupper var medelvärdet 80 vid studiens början och minskningen efter två år 59. En centiloid 24, motsvarande en SUVR på 1,4, är tröskeln för amyloid positivitet på dessa florbetapir skannar, Klein sagt., Vid det tvååriga märket hade halva kohorten fallit under den,och resten var på en bana mot amyloid golvet av negativa 50 centiloider, sa Klein. Amyloid minskade snabbast hos personer med tunga belastningar, och långsammare när folk närmade sig golvet, tillade han.

men kommer detta att hjälpa människor med sin kognition och funktion? ”Vi är ganska optimistiska att dessa stora minskningar kommer att motsvara en klinisk fördel”, sa Klein.

och hur säkra är dessa höga doser?, I Chicago, Danielle Roches Abi-Saab presenterade säkerhet resultaten från Marguerite RoAD förlängning av 219 deltagare, och Mirjana Andjelkovic från Scarlet vägens sträckning, med 154 deltagare. I båda högre doser förde mer ARIA-E. En tredjedel av deltagarna i Marguerite RoAD förlängning utvecklat det, jämfört med 12 procent i den ursprungliga studien. I Scarlet RoAD-förlängningen var det 28 procent. APOE4-transportörerna hade de högsta priserna och toppade på 38-procent i Marguerite RoAD-förlängningen., Utan titrering skulle 58 procent av APOE4-bärarna ha förväntats utveckla ARIA-E vid dessa doser, noterade Abi-Saab, vilket tyder på att titreringen fungerade till lägre incidens.

majoriteten av ARIA-e-instanserna var endast detekterbara vid MR-skanningar. Med det sagt rapporterade en fjärdedel av deltagarna med ARIA-E i antingen kohort symptom, vanligtvis huvudvärk. Fyra deltagare i Marguerite RoAD extension och tre i Scarlet RoAD hade allvarligare reaktioner, inklusive anfall, förvirring, ischemisk stroke och neurologiska symtom på ena sidan av kroppen., Efter att ha avbrutit drogen, alla dessa villkor klarat upp, sade talarna. Alla med ARIA – E hade en MR-skanning per månad, och i genomsnitt löste ARIA-E helt över tre månader. Majoriteten av deltagarna med ARIA-E kunde fortsätta i studien.

<a name=”instances”></a>forskarna såg färre fall av ARIA-H, eller mikrohemorrager. Dessa inträffade i 9 procent av Marguerite RoAD och 6.5 procent av Scarlet RoAD extension deltagare., Protokollet tvingade ett slut på behandlingen i majoriteten av dessa deltagare.

i båda studierna utvecklade ungefär en tredjedel av deltagarna utslag på infusionsstället. Dessa var vanligtvis milda, även om en person hoppade av på grund av denna reaktion.

vid höga doser gantenerumab är säkerheten fortsatt gynnsam, och ARIA-händelser är hanterbara, högtalarna avslutade. Data från dessa förlängningsstudier användes för att utforma fas 3-studierna med GRADUATE 1 och 2 av subkutant gantenerumab titrerat upp till höga doser. Båda försöken har börjat skriva in sig.,

Lilly Anti-pyroglutamat Aß antikropp avlägsnar plack snabbt

snabb borttagning.

Amyloid skannar från tre patienter som tar N3pG. Baslinje (översta raden), tre månader (mitten) och sex månader (botten). Avläsningar som ges i SUVR/centiloids; röda siffror är lägre än gränsvärdet för positivitet.

resultaten för Eli Lillys N3pG är likartade. Denna nyare antikropp riktar sig mot en pyroglutamatform av Aß som är särskilt benägen att aggregera och finns mestadels i plack., Som med andra antikroppar visade sig Lillys initiala dosering vara för blygsam. I fas 1 gav endast den högsta dos som användes, 10 mg/kg, meningsfull hjärnexponering. Vid denna dos minskade hjärnamyloid med cirka 44 centiloid, med nästan ingen ARIA. Men det fanns en hake. De flesta deltagare gjorde anti-läkemedelsantikroppar, och sex av 37 hade en infusionsreaktion (Aug 2016 conference news).

detta föranledde Lilly att undersöka säkerheten och immunogeniciteten hos högre doser, och i Chicago presenterade Fleisher interimsdata från denna pågående fas 1b-studie., De 58 deltagarna har prodromal till måttlig AD, och sträcker sig runt 73 år med en MMSE poäng på 21. Cirka tre fjärdedelar bär en APOE4-allel och deras genomsnittliga centiloid var 104.

studien testar tre doseringsregimer. I en får deltagarna en enstaka dos på 10, 20 eller 40 mg/kg. I det andra får de 10 mg / kg varannan vecka i 24 veckor. Den tredje är ett kroniskt doseringsschema på 10 eller 20 mg / kg varje månad i 16 månader, eller tills deltagarens amyloidsökning blir negativ., Varje doseringsschema innehåller nio till 12 deltagare randomiserade 3: 1 till läkemedel eller placebo, med undantag för 40 mg/kg engångsdos, som endast har två deltagare. Förutom regelbunden bedömning av anti-läkemedelsantikroppar sker amyloid-och MR-skanningar kvartalsvis och kognitiv testning var sjätte månad.

Fleisher rapporterade till den AAISKA publiken att plackbelastningen sjunker efter en enda dos av antikroppen och stabiliseras på den nya nivån under uppföljningen. Högre doser påverkar en större minskning, med den högsta hittills är en genomsnittlig droppe 70 centiloid med sex månader på 20 mg / kg., I denna högsta dosgrupp har tre av sex patienter blivit amyloidnegativa hittills, sade Fleisher. Han tillade att inte alla svarade på 10 mg/kg kronisk dosering, men alla svarade på 20 mg / kg.

tyvärr såg Lilly också mer ARIA vid högre doser. Cirka en fjärdedel av doserade deltagare utvecklade ARIA-E. två personer rapporterade symtom som huvudvärk, förvirring och sömnighet, som gick bort efter att dosen stoppats. I motsats till den första studien upplevde bara en deltagare utslag på infusionsstället och endast på den första dosen., Som tidigare gjorde nästan alla patienter Anti-läkemedelsantikroppar. Dessa har hittills inte orsakat några uppenbara biverkningar. De påverkade inte heller np3gs effekt, förutom hos en patient vars B-celler pumpade ut massiva mängder antikropp, mer än 100 000 per läkemedelsmolekyl. Forskare slutade behandling i denna deltagare, liksom i en annan med mikrohemorrhage och i 11 med ARIA-E. Lilly övervakar noggrant alla deltagare i 18 månader.,

medan denna studie pågår har Lilly avancerat n3pg till Fas 2, där det testas i kombination med Lillys BACE-hämmare LY3202626. Dubbade TRAILBLAZER, denna studie är den första som testar en kombination av sjukdomsmodifierande terapier för AD, sade Lilly Michael Irizarry vid AAIC. Studien är för närvarande inskrivning, riktar 375 deltagare med tidig symtomatisk AD. De kommer att delas jämnt mellan tre armar. En arm kommer att få placebo, en annan N3pG och den tredje både n3pg och BACE-hämmaren., Den primära endpointen kommer att vara den integrerade Alzheimers Disease Rating Scale (iADRS) som utvecklats av Lilly, med ADAS-Cog, CDR, MMSE och ADCS iADL som sekundära resultat. Forskarna kommer också att titta på volymetrisk Mr, amyloid PET och tau PET, samt säkerhet och tolerans.

i synnerhet kommer rättegången att registrera endast personer vars neurofibrillära tangleuppbyggnad faller inom ett låg-till-medium-intervall definierat som ett SUVR av 1.15 till 1.36 av flortaucipir PET., Detta beror på att personer med mindre tau än den nedre cutoff visar liten kognitiv nedgång över ett till två år, medan personer med mer tau än den övre cutoff kan vara för avancerade ett stadium för att fortfarande dra nytta av en anti-amyloidbehandling. Stratifierande deltagare i tidigare försök av deras tau PET-signal har visat en nära överensstämmelse mellan tau-patologi vid baslinjen och efterföljande grad av kognitiv nedgång, noterade Irizarry.—Madolyn Bowman Rogers.,itations

  1. Gantenerumab
  2. Donanemab
  3. LY3202626

andra citat

  1. N3pG

externa citat

  1. GRADUATE 1
  2. 2
  3. TRAILBLAZER

ytterligare läsning

nyheter

  1. på mål: crenezumab minskar Aß oligomerer i CSF 31 Jul 2018
  2. human APOE antibody nips Mouse amyloid i Bud 5 Apr 2018
  3. slutet av expeditionen: solanezumab resultat publicerade 24 Jan 2018
  4. anti-amyloid drog pipeline visar inga tecken på att torka upp 12 maj 2017