klinisk farmakologi
verkningsmekanism
raloxifen är en östrogenagonist / antagonist, vanlighänvisas till som en selektiv östrogenreceptormodulator (SERM). De biologiska verkningarna av raloxifen förmedlas till stor del genom bindning till östrogenreceptorer.Denna bindning resulterar i aktivering av östrogena vägar i vissa vävnader (agonism) och blockad av östrogena vägar i andra (antagonism)., Raloxifens teagonistiska eller antagonistiska verkan beror på omfattningen av godkännandet av koactivatorer och corepressorer till östrogenreceptorer (ER) targetgenpromotorer.
raloxifen verkar fungera som en östrogenagonist i bone.It minskar benresorption och benomsättning, ökar bentätheten(BMD) och minskar frakturincidensen. Prekliniska data visar attraloxifen är en östrogenantagonist i livmoder-och bröstvävnader. Resultaten överensstämmer med resultaten i kliniska prövningar, vilket tyder på attvista saknar östrogenliknande effekter på livmodern och bröstvävnaden.,
farmakodynamik
minskningar av östrogennivåer efter ooforektomi ellermenopausen leder till ökningar i benresorption och accelererad benförlust. Bonei början förlorade snabbt eftersom kompensationsökningen i benformationär otillräcklig för att kompensera resorptiva förluster. Förutom förlust av östrogen kan denna obalans mellan resorption och bildning bero på åldersrelateradeförlust av osteoblaster eller deras prekursorer. Hos vissa kvinnor, dessa förändringarkommer så småningom att leda till minskad benmassa, osteoporos och ökad riskför frakturer, särskilt i ryggraden, höften och handleden., Vertebrala frakturerär den vanligaste typen av osteoporotisk fraktur hos postmenopausala kvinnor.
i både behandlings-och förebyggande studier av osteoporos resulterade EVISTA-behandlingen i konsekvent, statistiskt signifikant undertryckande av benresorption och benbildning, vilket återspeglas av förändringar i serum och urinemarkers av benomsättning (t.ex. benspecifikt alkaliskt fosfatas, osteokalcin och nedbrytningsprodukter av kollagen). Undertryckandet av benomsättningstämplar var tydligt med 3 månader och kvarstod under hela 36-månadersoch24-månadersobservationsperioderna.,
i en 31-veckors, öppen, radiokalciumkinetikstudie randomiserades 33early postmenopausala kvinnor till behandling med EVISTA60 mg en gång dagligen, cykliskt östrogen / progestin (0, 625 mg konjugerade östrogener dagligen med 5 mgmedroxiprogesteronacetat dagligen under de första 2 veckorna i varje månad ) eller ingen behandling. Behandling med antingen EVISTA eller hormonbehandling varassocierad med minskad benresorption och en positiv förändring av kalciumbalansen(-82 mg Ca/dag respektive +60 mg Ca/dag för EVISTA respektive -162 mg Ca/dagoch +91 mg Ca/dag för hormonbehandling).,
det fanns små minskningar av serum totalt kalcium,oorganiskt fosfat, totalt protein och albumin, som i allmänhet var av mindre grad än minskningar som observerades under östrogen-eller hormonbehandling. Plateletcount minskade också något och skilde sig inte från östrogenbehandling.farmakokinetik
farmakokinetik
dispositionen av raloxifen har utvärderats hos merän 3000 postmenopausala kvinnor i utvalda behandling av osteoporos med raloxifen och prevention i kliniska studier med användning av en population., Farmakokinetikdata erhölls också i konventionella farmakologistudier hos 292postmenopausala kvinnor. Raloxifen uppvisar hög variation inom ämnet (cirka 30% variationskoefficient) hos de flesta farmakokinetikparametrar. Tabell 3 sammanfattar de farmakokinetiska parametrarna för raloxifen.
Absorption
raloxifen absorberas snabbt efter oral administrering.Cirka 60% av en oral dos absorberas, men presystemisk glukuronidekonjugering är omfattande. Den absoluta biotillgängligheten för raloxifen är 2%., Tiden för att uppnå genomsnittlig maximal plasmakoncentration och biotillgänglighet är funktionernaav systemisk interkonversion och enterohepatisk Cykling av raloxifen och dessglukuronidmetaboliter.
administrering av raloxifen HCl med en standardiserad fettrik måltid ökar absorptionen av raloxifen (Cmax 28% och AUC 16%), men leder inte till kliniskt betydelsefulla förändringar i den systemiska exponeringen. EVISTAcan administreras utan hänsyn till måltider.,
Distribution
efter peroral administrering av engångsdoser som sträcker sig från 30 till 150 mg raloxifen HCl, är den skenbara distributionsvolymen 2348 l / kg och är inte dosberoende.
raloxifen och monoglukuronidkonjugaterna är mycket(95%) bundna till plasmaproteiner. Raloxifen binder till både albumin ocha1-syra glykoprotein, men inte till sexsteroidbindande globulin.metabolism
Biotransformation och disposition av raloxifen hos människa har fastställts efter oral administrering av 14C-labeledraloxifen., Raloxifen genomgår omfattande första passage-metabolism till glukuronidkonjugaterna: raloxifen-4 ’- glukuronid, raloxifen-6-glukuronid och raloxifen-6, 4’-diglukuronid. Inga andrametaboliter har påvisats, vilket ger starka belägg för att raloxifen inte metaboliseras via cytokrom P450-vägar. Okonjugerad raloxifen innefattar lessthan 1% av det totala radioaktivt märkta materialet i plasma. De terminala log-linearportionerna av plasmakoncentrationskurvorna för raloxifen och glukuroniderna är i allmänhet parallella., Detta överensstämmer med omvandlingen av raloxifen och glukuronidmetaboliterna.
efter intravenös administrering frigörs raloxifen med en hastighet som approximerar leverblodflödet. Skenbart Oralt clearance är 44, 1 l•kg * timme. raloxifen och dess glukuronidkonjugat är interkonverterade av en överdrivet systemisk metabolism och enterohepatisk cykling, vilket förlänger dess halveringstid i plasma till 27, 7 timmar efter oral dosering.
resultat från perorala engångsdoser av farmakokinetiken för raloxifen predictmultiple-dos. Efter kronisk dosering varierar clearance från 40 till 60 l / kg•timme., Ökande doser av raloxifen HCl (från 30 till 150 mg) resulterar i något mindre än en proportionell ökning i området under plasmatidkoncentrationskurvan (AUC).
utsöndring
raloxifen utsöndras huvudsakligen i avföring och mindre än0, 2% utsöndras oförändrat i urinen. Mindre än 6% av raloxifendosen iselimineras i urinen som glukuronidkonjugat.,
tabell 3: Sammanfattning av farmakokinetiken för raloxifen Farmakokinetikparametrar hos den friska postmenopausala kvinnan
särskilda populationer
pediatrisk – farmakokinetiken för raloxifen har inte utvärderats hos en pediatrisk population .
geriatrisk – inga skillnader i farmakokinetiken för raloxifen detekterades med avseende på ålder (intervall 42 till 84 år) .
kön – Total exponeringsgrad och oralclearance, normaliserade för mager kroppsvikt, skiljer sig inte signifikant mellan åldersmatchade kvinnliga och manliga volontärer.,
ras-farmakokinetiska skillnader på grund av racehave studerats i 1712 kvinnor, inklusive 97,5% Vit, 1,0% Asiatisk, 0,7% spansktalande, och 0,5% svart i osteoporosbehandling studien och i 1053 kvinnor, inklusive 93,5% Vit, 4,3% spansktalande, 1,2% asiatiska, och 0,5% svart i teosteoporos förebyggande försök. Det fanns inga märkbara skillnader i plasmakoncentrationerna av inraloxifen bland dessa grupper; däremot kan inte effekten av Race slutgiltigt fastställas.,
nedsatt njurfunktion – i behandlings-och prevention av osteoporos är raloxifenkoncentrationerna hos kvinnor med lindrig renal försämring likartade kvinnor med normalt kreatininclearance. När en singledos på 120 mg raloxifen HCl administrerades till 10 män med nedsatt njurfunktion och till 10 friska män (CrCl > 80 mL/min) var plasmaraloxifenkoncentrationerna 122% (AUC0 -) högre hos patienter med nedsatt njurfunktion än hos friska frivilliga. Raloxifen bör användas med försiktighet hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion .,
nedsatt leverfunktion-dispositionen av Raloxifene jämförs hos 9 patienter med lätt(Child-Pugh klass A) nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin från 0, 6 till 2 mg/dL) till 8 patienter med normal hepatisk funktion efter en engångsdos på 60 mg raloxifen HCl. Skenbart clearance avraloxifen reducerades 56% och halveringstiden för raloxifen ändrades inte hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Plasmakoncentrationerna av raloxifen var cirka 150% högre än hos friska frivilliga och korrelerade med totala bilirubinkoncentrationer., Farmakokinetiken för raloxifen har inte undersökts hos patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion. Raloxifen bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion .
läkemedelsinteraktioner
kolestyramin – kolestyramin, en anionväxlare, orsakar en 60% minskning av absorptionen och enterohepatisk cykling avraloxifen efter en enstaka dos. Även om det inte specifikt studerats förutses att andra anjonbytarhartser skulle ha en liknande effekt .raloxifen interagerade inte med bindningen av warfarin., Samtidig administrering av EVISTA andwarfarin, ett kumarinderivat, har utvärderats i en singeldosstudie. I denna studie hade raloxifen ingen effekt på warfarins farmakokinetik.En 10% minskning av protrombintiden observerades emellertid i singeldosestudy. I behandlingsstudien för osteoporos förekom inga kliniskt relevanta effekter av samtidig administrering av warfarin på plasmakoncentrationerna av raloxifen .,
andra Högproteinbundna läkemedel – i teosteoporos behandlingsstudie, det fanns inga kliniskt relevanta effekter av samtidig administrering av andra högproteinbundna läkemedel (t. ex. gemfibrozil) onplasma koncentrationer av raloxifen. Raloxifen interagerade inte in vitro medbindningen av fenytoin, tamoxifen eller warfarin (se ovan) .
Ampicillin och Amoxicillin-Toppkoncentrationernaav raloxifen och den totala absorptionsgraden reduceras 28% respektive 14%,med samtidig administrering av ampicillin., Dessa minskningar är konsekventa med minskad enterohepatisk cykling i samband med antibiotikareduktion av enteriska bakterier. Den systemiska exponeringen och eliminationshastigheten avraloxifen påverkades emellertid inte. I behandlingsstudien för osteoporos hade samtidig administrering av amoxicillin inga märkbara skillnader i plasmaraloxifenkoncentrationer .
antacida – samtidig administrering av kalciumkarbonat eller aluminium och magnesiumhydroxidekontaminerande antacida påverkar inte den systemiska exponeringen av raloxifen .,
kortikosteroider-kronisk administrering avraloxifen hos postmenopausala kvinnor har ingen effekt på farmakokinetiken förmetylprednisolon som ges som en oral engångsdos .
Digoxin-raloxifen har ingen effekt på digoxins farmakokinetik .
cyklosporin-samtidig administrering av ofEVISTA och cyklosporin har inte studerats.
lipidsänkande medel-samtidig administrering av EVISTA och lipidsänkande medel har inte studerats.,
Djurtoxikologi och/eller farmakologi
skeletteffekterna av raloxifenbehandling utvärderades hos ovariektomiserade råttor och apor. Hos råttor förhindrades raloxifenökad benresorption och benförlust efter ovariektomi. Det fanns positiva effekterav raloxifen på benstyrka, men effekterna varierade med tiden. Cynomolgusmonkeys behandlades med raloxifen eller konjugerade östrogener i 2 år. Interms av bencykler, detta motsvarar ungefär 6 år hos människor.,Raloxifen och östrogen undertryckte benomsättningen och ökade BMD i denlumbara ryggraden och i det centrala cancerbenet i den proximala tibia. I dettadjurmodell var det en positiv korrelation mellan vertebral kompressivbrytande kraft och BMD i ländryggen.
histologisk undersökning av ben från råttor och monkeystrerad med raloxifen visade inga tecken på vävda ben -, benmärgsfibros -, ormineraliseringsdefekter.,
dessa resultat överensstämmer med data från humana studier av radiokalciumkinetik och markörer för benmetabolism och är konsekventa med EVISTAS verkan som ett skelettantiresorptivt medel.
kliniska studier
behandling av postmenopausal osteoporos
effekt på Frakturincidensen
effekterna av EVISTA på frakturincidensen och BMD hos postmenopausala kvinnor med osteoporos undersöktes efter 3 år i en storandomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, multinationell osteoporosbehandling (mer)., Alla vertebrala frakturer diagnostiserades radiografiskt; några av dessa frakturer var också associerade med symtom (dvs kliniskafrakturer). Studiepopulationen bestod av 7705 postmenopausala kvinnor medosteoporos enligt definitionen av: A) låg BMD (BMD i ryggraden eller höften minst 2, 5 standardavvikelser under medelvärdet för friska unga kvinnor) utan baselinevertebrala frakturer eller b) en eller flera kotfrakturer vid baseline. Kvinnor som inkluderades i denna studie hade en medianålder på 67 år (intervall 31 till 80) och amediantid sedan klimakteriet på 19 år.,
effekt på bentäthet
EVISTA, 60 mg administrerat en gång dagligen, ökat BMD i ryggraden och höften med 2 till 3%. EVISTA minskade incidensen av första vertebralfraktur från 4, 3% för placebo till 1, 9% för EVISTA (relativ riskreduktion =55%) och efterföljande vertebrala frakturer från 20, 2% för placebo till 14, 1% forEVISTA (relativ riskreduktion = 30%) (Se tabell 4). Alla kvinnor i studyreceived kalcium (500 mg/dag) och vitamin D (400 till 600 IE/dag). EVISTA reducerade incidensen av vertebrala frakturer oavsett om patienterna hade en vertebralfraktur vid studiens inträde., Minskningen av incidensen av kotfrakturer var större än vad som kunde förklaras av en ökning av enbart BMD.
tabell 4: EVISTAS effekt på risken för Vertebralfrakturer
den genomsnittliga procentuella förändringen av BMD från forEVISTA vid baseline var statistiskt signifikant större än för placebo vid varjeskelett (se Tabell 5).
tabell 5: EVISTA – (60 mg En gång dagligen) relaterade ökningar i BMD för Behandlingsstudien om osteoporos uttryckt som Genomsnittlig procentuell ökning jämfört med, Placebob,c
| Site | Time | ||
| 12 Months % | 24 Months % | 36 Months % | |
| Lumbar Spine | 2.0 | 2.6 | 2.6 |
| Femoral Neck | 1.3 | 1.9 | 2.1 |
| Ultradistal Radius | NDd | 2.2 | NDd |
| Distal Radius | NDd | 0.,9 | NDD |
| Total Body | NDD | 1.1 | NDD |
| aNote: alla BMD-ökningar var signifikanta(p< 0.001). bIntent-to-treat analys; sista observation som utförts framåt. samtalspatienter fick kalcium och vitamin D. dND = inte gjort (total kropp och radie BMD mättes endast vid 24månader). |
|||
avbrytande av studien krävdes näröverdriven benförlust eller flera incidenta vertebrala frakturer inträffade., Suchdiskontinuationen var statistiskt signifikant mer frekvent i placebogruppen (3, 7%) än i EVISTA-gruppen (1, 1%).
Benhistologi
benbiopsier för kvalitativ och kvantitativhistomorfometri erhölls vid baseline och efter 2 års behandling.Det fanns 56 Parade biopsier utvärderbara för alla index. Hos EVISTA-behandlade patienter sågs en statistiskt signifikant minskning av pertissuevolymen i benbildning, i överensstämmelse med en minskning av benomsättningen., Det fanns inga tecken på osteomalaci, benmärgsfibros,cellulär toxicitet eller vävda ben efter 2 års behandling.
effekt på Endometrium
Endometrialtjocklek utvärderades årligen i en del av studiepopulationen (1781 patienter) i 3 år. Placebobehandlade kvinnor hade en genomsnittlig minskning av endometriets tjocklek från utgångsvärdet under 3 år, medan de EVISTA-behandlade kvinnorna hade en genomsnittlig ökning på 0, 06 mm., Patienter i osteoporosbehandlingsstudien undersöktes inte vid baseline eller uteslöts för befintlig endometrial-eller livmodersjukdom. Denna studie var inte speciellt utformad för att detekteraendometriella polyper. Under de 36 månaderna av studien rapporterades kliniskt ellerhistologiskt godartade endometriepolyper hos 17 av 1999arbehandlade kvinnor, 37 av 1948 EVISTABEHANDLADE kvinnor och hos 31 av 2010 kvinnor behandlade med raloxifen HCL 120 mg/dag. Det fanns ingen skillnad mellan EVISTA-och placebobehandlade kvinnor i incidensen av endometriekarcinom, vaginalblödning eller flytningar.,
förebyggande av postmenopausal osteoporos
effekterna av EVISTA på BMD hos postmenopausala kvinnor undersöktes i tre randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda osteoporosförebyggande studier: (1) en nordamerikansk studie inkluderade 544 kvinnor; (2) en europeisk studie, 601 kvinnor; och (3) en internationell studie, 619 kvinnor som hade undergonehysterektomi. I dessa studier fick alla kvinnor kalciumtillskott (400 till 600 mg/dag). Kvinnor som deltog i dessa studier hade en medianålder på 54 år ochen mediantid sedan klimakteriet på 5 år (mindre än 1 år upp till 15 årspostmenopausen)., Majoriteten av kvinnorna var vita (93, 5%). Kvinnor inkluderades om de hade BMD i ryggraden mellan 2,5 standardavvikelser under och 2standardavvikelser över medelvärdet för friska unga kvinnor. De genomsnittliga Tscores (antal standardavvikelser över eller under genomsnittet för friska unga kvinnor) för de tre studierna varierade från -1,01 till -0,74 för BMD i ryggraden och inkluderade kvinnor både med normalt och lågt BMD., EVISTA, 60 mg administrerat en gångdagligt, producerade ökningar i benmassa kontra kalciumtillskott enbart, asreflected by dual-energy x-ray absorptiometric (DXA) mätningar av höft,ryggrad och total kropp BMD.
effekt på bentäthet
jämfört med placebo var ökningarna av bentäthet för var och en av de tre studierna statistiskt signifikanta vid 12 månader och uppnåddes vid 24 månader (se Tabell 6). Placebogrupperna förlorade cirka 1% av BMD under 24 månader.,
tabell 6: EVISTA – (60 mg En gång dagligen) relaterade ökningar i BMD för de tre Osteoporosprevention studier uttryckt som MeanPercentage ökning jämfört med Placebob vid 24 Månadersc
EVISTA ökade också BMD jämfört med placebo i dentotala kroppen med 1,3% till 2,0% och i Wards triangel (höft) med 3,1% till 4,0%. Effekten av EVISTA på BMD i underarmen var inkonsekvent mellan studierna. I Studien EU, EVISTAprevented benförlust vid ultradistal radie, medan i Studien NA, det gjorde det inte(se Figur 1).,
Figur 1: Total bentäthet i höftbenet medelkoncentrationsförändring från baslinjen
effekt på Endometrium
i placebokontrollerade benskörhetsprov utvärderades endometriets tjocklek var sjätte månad (för 24 månader) bytransvaginal ultraljud (TVU). Totalt samlades 2978 TVU-mätningar från 831 kvinnor i alla dosgrupper. Placebobehandlade kvinnor hade en 0.,0, 09 mm genomsnittlig ökning från utgångsvärdet av endometriets tjocklek under 2 år, varav EVISTA-behandlade kvinnor hade en genomsnittlig ökning på 0, 09 mm. Endometrial förtjockningmätningar hos raloxifenbehandlade kvinnor var oskiljbara från placebo.Det fanns inga skillnader mellan raloxifen-och placebogrupperna med avseende på incidensen av rapporterad vaginal blödning.,
minskad Risk för invasiv bröstcancer hos postmenopausala kvinnor med osteoporos
mer studie
EVISTAS effekt på incidensen av bröstcancerbedömdes som ett sekundärt säkerhetsendpoint i en randomiserad,placebokontrollerad, dubbelblind, multinationell studie för osteoporosbehandling hos postmenopausala kvinnor . Efter 4 år, EVISTA, 60 mg administrerat en gång dagligen, minskade incidensen av alla bröstcancer med 62%, jämfört med placebo (HR 0, 38, 95% CI 0, 22-0, 67). EVISTA minskade incidensen av invasiv bröstcancer med 71% jämfört med placebo (ARR 3.,Detta berodde främst på en 80-procentig minskning av incidensen av invasiv bröstcancer i EVISTA-gruppen jämfört med placebo.Tabell 7 visar effekt och utvalda säkerhetsresultat.
CORE Trial
effekten av EVISTA på incidensen av invasiv bröstcancer utvärderades i ytterligare 4 år i en uppföljningsstudie utförd på asubset av postmenopausala kvinnor som ursprungligen inkluderades i den mer osteoporosistreatment-studien. Kvinnor åter randomiserades inte; behandlingsuppgiften frånbehandlingsstudien för osteoporos överfördes till denna studie., EVISTA, 60 mg administrerat en gång dagligen, minskade incidensen av invasiv bröstcancer med 56% jämfört med placebo (ARR 3, 0 per 1000 kvinnor); detta berodde främst på en 63% minskning av incidensen av ER-positiv invasiv bröstcanceri EVISTA-gruppen jämfört med placebo. Det fanns ingen minskning avincidensen på ER-negativ bröstcancer. I behandlingsstudien för osteoporos ochuppföljningsstudien var det ingen skillnad i incidens av icke-invasiv bröstcancer mellan EVISTA-och placebogrupperna. Tabell 7 visar effekt och valda säkerhetsresultat.,
i en delmängd av postmenopausala kvinnor som följdes upp till 8 år från randomisering i mer till slutet av kärnan, EVISTA, 60 mg administrerat dagligen, minskade incidensen av invasiv bröstcancer med 60% hos kvinnor tilldelade EVISTA (N=1355) jämfört med placebo (n=1286) (HR 0, 40,95% ki 0, 21, 0, 77; ARR 1, 95 per 1000 kvinnor-år); detta berodde främst på en 65% minskning av incidensen av ER-positiv invasiv bröstcancer hos kvinnor (N = 1355) jämfört med placebo (n = 1286) (HR 0, 40, 95% ki 0, 21, 0, 77; ARR 1, 95 per 1000 kvinnor-år); detta berodde främst på en 65% minskning av incidensen av ER-positiv invasiv bröstcancer hos kvinnor (N = 1355). Evista-gruppenjämfört med placebo.
plats för Tabell 7: EVISTA (60 mg en Gång Dagligen) vs., Placebo onOutcomes hos postmenopausala kvinnor med osteoporos
Ruth-studie
EVISTA-effekten på incidensen av invasiv bröstcancer utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind multinationell studie på 10 101 postmenopausala kvinnor med ökad risk för koronära händelser. Kvinnor i denna studie hade en medianålder på 67, 6 år (range55-92) och följdes under en median på 5, 6 år (intervall 0, 01-7, 1).Åttiofyra procent var vita, 9,8% av kvinnorna rapporterade en första gradens relativmed en historia av bröstcancer och 41.,4% av kvinnorna hade en 5-årig förutsägelserisk för invasiv bröstcancer ≥ 1, 66%, baserat på den modifierade Gail-modellen.
EVISTA, 60 mg administrerat en gång dagligen, minskade förekomsten av invasiv bröstcancer med 44% jämfört med placebo; detta berodde främst på en 55%minskning av östrogenreceptorn (ER)-positiv invasiv bröstcancer i Evista-gruppen jämfört med placebo (ARR 1, 2 per 1000 kvinnor). Det fanns ingen minskning av ER-negativ invasiv bröstcancer. Tabell 8 visar effekt och valda säkerhetsresultat.
plats för Tabell 8: EVISTA (60 mg en Gång Dagligen) vs., Placebo onOutcomes hos Postmenopausala Kvinnor med Ökad Risk för Allvarliga Kardiovaskulära Händelser
effekten av EVISTA i att minska förekomsten ofinvasive bröstcancer var konsekvent bland kvinnor som är över eller under 65 års ålder eller med en 5-årig förutspådde invasiv bröstcancer riskerar, baserat på den modifierade Gailmodel, < 1.66% eller ≥ 1.66%.,
minskning av risken för invasiv bröstcancer hos postmenopausala kvinnor med hög Risk för invasiv bröstcancer
Star Trial
effekterna av EVISTA 60 mg/dag jämfört med Tamoxifen 20 mg/dag över 5 år på att minska förekomsten av invasiv bröstcancer har utvärderats hos 19 747 postmenopausala kvinnor i en randomiserad, dubbelblind trialkonducerad i Nordamerika av National Surgical adjuvant Breast och BowelProject och sponsras av National Surgical adjuvant Breast and BowelProject Cancer Institute. Kvinnor i denna studie hade en medelålder på 58, 5 år (intervall 35 – 83), ett medelvärde på 5 år som förutspåddes invasivbröstcancerrisk på 4.,03% (intervall 1, 66-23, 61%) och 9, 1% hade en historia avlobulärt karcinom på plats (LCIS). Mer än 93% av deltagarna var vita. Den 31 December 2005 var mediantiden för uppföljningen 4,3 år (i storleksordningen 0, 07-6, 50 år).
EVISTA var inte överlägsen Tamoxifen när det gällde att minska förekomsten av invasiv bröstcancer. Den observerade incidensen av invasiv cancer var EVISTA 4, 4 och tamoxifen 4, 3 per 1000 kvinnor per år. Resultaten från en noninferiority-analys överensstämmer med EVISTA potentiellt förlorandeupp till 35% av Tamoxifen-effekten på minskning av invasiv bröstcancer., Effekten av varje behandling på invasiv bröstcancer var konsekvent när kvinnor jämfördes efter baslinjeålder, LCIS-historia, atypiskhyperplasi i anamnesen, den femåriga förutspådda risken för bröstcancer enligt den modifierade Gail-modellen eller antalet släktingar med bröstcancer i anamnesen. Färre icke-invasiva cancerformer förekom i Tamoxifen-gruppen jämfört med EVISTA-gruppen.Tabell 9 visar effekt och utvalda säkerhetsresultat.
plats för Tabell 9: EVISTA (60 mg en Gång Dagligen) vs ., Tamoxifen (20 mg en Gång Dagligen) på Utfall hos Postmenopausala Kvinnor med Ökad Risk för InvasiveBreast Cancer
Effekter På Hjärt-Kärlsjukdom
I en randomiserad, placebo-kontrollerad, dubbel-blind,multinationella kliniska prövningar (RUTH) av 10,101 postmenopausala kvinnor withdocumented koronar hjärtsjukdom eller vid ökad risk för kardiovaskulära händelser, nocardiovascular fördel kunde påvisas efter behandling med EVISTA 60 mg oncedaily för en median uppföljning på 5,6 år., Ingen signifikant ökning eller minskningobserverades för koronara händelser (död från koronära orsaker, icke-fatalmyokardiell infarkt eller sjukhusvistelse för akut koronarsyndrom). En ökad risk för dödsfall på grund av stroke efter behandling med EVISTA observerades: 59 (1, 2%) EVISTA-behandlade kvinnor dog på grund av stroke jämfört med 39 (0, 8%)placebobehandlade kvinnor (2, 2 mot 1, 5 per 1000 kvinnor-år; hazard ratio 1, 49;95% konfidensintervall, 1, 00-2, 24; p=0, 0499). Incidensen av stroke gjorde notdiffer signifikant mellan behandlingsgrupperna (249 med EVISTA versus224 med placebo ; hazard ratio 1.,10;95% konfidensintervall 0, 92-1, 32; p=0, 30; 9, 5 mot 8, 6 per 1000 kvinnoår).