vad varje läkare behöver veta:

erytrocytos, även känd som sekundär polycytemi eller sekundär erytrocytos för att skilja den från den kroniska myeloproliferativa sjukdomen, polycytemi vera, är en ökning av antalet cirkulerande röda blodkroppar över den könsspecifika normala nivån.

erytrocytos kan vara antingen relativ (pseudoerytrocytos) eller absolut.,

relativ erytrocytos uppträder när det finns plasmavolymkontraktion utan någon förändring av cirkulerande erytrocyttal; absolut erytrocytos representerar en ökning av cirkulerande röda cellnummer, oavsett plasmavolymen. Eftersom det inte finns någon enkel klinisk analys för plasmavolymstorlek, kan de två typerna av erytrocytos, oavsett om de definieras av en ökning av antalet röda blodkroppar, hematokrit eller hemoglobinnivå, inte särskiljas från varandra.,

Dessutom, eftersom antalet röda blodkroppar, hematokrit eller hemoglobin mäter olika egenskaper hos den totala cirkulerande röda cellmassan, kan de inte kongruentligt indikera närvaron av erytrocytos, och eftersom storleken på röda cellmassan och plasmavolymen kan variera oberoende av varandra, kan mätningar av röda cellnummer, hematokrit eller hemoglobin endast föreslå närvaron av erytrocytos men inte dess typ eller omfattning.,

viktigt, även om de könsspecifika normerna för röda blodkroppar, hematokrit eller hemoglobin har minskat under de senaste decennierna, förmodligen som tobaksanvändning har minskat, har dessa förändringar inte blivit allmänt införlivade i kliniska laboratoriestandarder. Således underskattar de nuvarande kriterierna för erytrocytos dess prevalens.

en enda ökning av antalet röda blodkroppar, hematokrit eller hemoglobin, om inte extrem (antalet röda blodkroppar större än 6 x 106 /µL; hematokrit större än 60%; hemoglobin större än 18.,0GM%), är inte tillräckligt bevis för närvaron av en absolut erytrocytos, eftersom plasmavolymkontraktion kan göra detta också. Därför kräver närvaron av erytrocytos per definition en bestående ökning av antalet röda blodkroppar, hematokrit eller hemoglobinnivå. I detta avseende är tidigare mätningar av röda blodkroppar, hematokrit eller hemoglobin extremt användbara för att bedöma inte bara persistensen utan varaktigheten av erytrocytosen.,

När förekomsten av erytrocytos har fastställts måste skillnaden mellan relativ och absolut göras för både diagnostiska och terapeutiska ändamål, och detta kan endast göras genom en direkt mätning av både röda cellmassan och plasmavolymen.,

vilka egenskaper hos presentationen kommer att vägleda mig mot möjliga orsaker och nästa behandlingssteg:

symptomen och tecknen i samband med erytrocytos delvis återspeglar dess orsak och delvis är en följd av den ökade blodviskositeten i samband med ökningen av röda cellmassan eller minskningen av plasmavolymen. Om uppkomsten av erytrocytos är gradvis eller det inte är svårt, kan det inte finnas några symtom.

de vanligaste symtomen är huvudvärk, suddig syn, tinnitus, yrsel, vertigo, scotomata, anorexi, svaghet och minskad mental skärpa., Hosta eller dyspné pekar på andnings-eller hjärtorsaken; sömnlöshet, snarkning och dagtid somnolens föreslår sömnapné. Parestesier, extremitetssmärta, epigastrisk nöd eller abdominal fullhet och akvagen pruritus följer ofta polycytemi vera. Cyanos eller clubbing föreslår hypoxi på grund av hjärt-eller lungrätt till vänster shunts som en orsak till erytrocytos; splenomegali föreslår polycytemi vera även om en vänster övre kvadrantmassa kan bero på en hypernephroma.,

hypertoni är gemensam för alla former av erytrocytos om expansion av röda blodkroppar är extrem men kan också peka på en renal orsak. Ansikts -, konjunktival-och slemhinnans överflöd och palmar erytem är andra icke-specifika konsekvenser av erytrocytos. Spider angiomata tyder på att erytrocytos beror på hepatopulmonalt syndrom.,

om erytrocytos är extrem kan en cerebrovaskulär olycka, hjärtinfarkt eller venös tromboembolism vara dess presenterande manifestation; i synnerhet intraabdominell venös trombos är en presenterande manifestation av polycytemi vera hos kvinnor.

vilka laboratorieundersökningar ska du beställa för att hjälpa till att göra diagnosen och hur ska du tolka resultaten?,

När ihållande höjning av antalet röda blodkroppar, hematokrit eller hemoglobinnivå har fastställts, är nästa steg att bestämma om erytrocytos är relativ och på grund av plasmavolymkontraktion eller absolut.

akuta orsaker till plasmavolymkontraktion som diarré, emesis, diuretika, diaphores, hypodipsi, etanolmissbruk eller ett kapillärläckningssyndrom är vanligtvis kliniskt uppenbara. Men kroniska orsaker som högt blodtryck, tobaksbruk, sömnapné eller androgenbehandling beaktas ofta inte., Vidare utesluter varken en normal serum erytropoietinnivå eller en normal arteriell syremättnad närvaron av absolut erytrocytos.

ett ytterligare hinder nyligen för differentialdiagnosen av erytrocytos har varit antagandet att detta bör börja med uteslutning av polycytemi vera, när i själva verket, i motsats till alla andra orsaker till absolut erytrocytos, är polycytemi vera inte bara en inneboende benmärgsstörning utan också oftast innebär förändringar i vitcell och trombocytproduktion., Slutligen har skillnaden mellan relativ och absolut erytrocytos nyligen blivit mer komplicerad av minskningen av antalet Kärnmedicinslaboratorier som erbjuder dessa väsentliga mätningar.

i vissa fall har mätning av plasmavolymen eller enbart röda cellmassan använts vid extrapolering av det andra värdet; dessa metoder har visat sig vara felaktiga eftersom plasmavolymen och röda cellmassan kan variera oberoende av varandra., I händelse av att en mätning av röda blodkroppar och plasma volym inte kan erhållas, är en enkel ändamålsenlig diagnostisk flebotomi.

en absolut massa för röda blodkroppar definieras som närvarande när massan för röda blodkroppar är större än 125% av det normala. Således innebär en absolut erytrocytos en ökning av röda cellmassan på minst 600 ml hos en 80 kg man. Därför bör en enda flebotomi efter jämvikt minska hematokriten med minst 10%. Om minskningen i hematokrit är lika med eller mindre än detta är absolut erytrocytos närvarande., Om hematokriten emellertid faller under patientens baslinje är absolut erytrocytos inte närvarande.

vilka villkor kan ligga till grund för erytrocytos:

erytrocytos kan orsakas av följande:

  • kronisk hypoxi

– oavsett om det beror på den låga omgivande syrespänningen som uppstår vid hög höjd, nedsatt ventilation på grund av neurologisk sjukdom eller anatomisk lungsjukdom.,

  • oförmåga av hemoglobin att på lämpligt sätt frigöra dess syre vid omgivande vävnad pO2

  • höger till vänster hjärt– och vaskulär shunting

– inklusive det hepatopulmonala syndromet associerat med leversjukdom.,

  • sömnapné

  • nedsatt syretransport med kolmonoxidförgiftning

  • olämplig erytropoietinproduktion

– som kan uppstå med familjära VHL-mutationer (Tjuvasjpolycytemi) eller koboltförgiftning, tumörer, särskilt med de som är associerade med von Hippel-Lindaus syndrom (cerebellär, njure, lever, binjure och feokromocytom) som kan uppstå med liksom meningiom och livmoderfibromyom.,

  • njurartärstenos, njurcystor, fokal sklerosering eller membranös glomerulonefrit och efter njurtransplantation

  • familjära mutationer i erytropoietinreceptorn eller 2,3-bisfosfoglycerat (2,3-BPG)

  • vissa läkemedel såsom testosteron och dess kongener och rekombinanta

typen av erytrocytos dikterar den diagnostiska processen för erytrocytos.. – herr talman!, För relativ erytrocytos är diagnosen främst beroende av en noggrann historia med avseende på diuretikum, tobak eller androgenanvändning, sömnapné och möjligheten till feokromocytom, och för den senare är en 24-timmars urin för fraktionerade katekolaminer och metanefriner det diagnostiska testet av val.

för absolut erytrocytos är direkt mätning av den arteriella syresättningsmättnaden nästa steg. Ett värde större än 93% utesluter en hypoxisk orsak med undantag för hög syreaffinitetshemoglobiner och kolmonoxidförgiftning., Om den senare misstänks, på grund av den korta halveringstiden för karboxihemoglobin, kan mätningen vara vilseledande om den utförs på distans med avseende på exponeringstiden.

om den arteriella syremättnaden är större än 93% är JAK2 v617f och JAK2 Exon 12-analyser lämpliga, eftersom en positiv analys för antingen implicerar autonom benmärgs erytropoes som orsak till erytrocytos., Det är viktigt i detta avseende att betona att en positiv analys inte är ett bevis på att patienten har polycytemi vera, eftersom det väl dokumenterat att dessa mutationer kan associeras med erytrocytos ensam, utan att någonsin utvecklas till polycytemi vera.,

dessutom har en benmärgsundersökning ingen diagnostisk hjälp i detta fall och kan inte rekommenderas, trots Världshälsoorganisationens (WHO) rekommendationer, eftersom dessa rekommendationer aldrig har validerats prospektivt, medan det också har fastställts att det inte finns några benmärgsavvikelser som är specifika för polycytemi vera.,

en serum erytropoietinanalys är endast till hjälp om förhöjd, eftersom detta utesluter polycytemi vera som orsak till erytrocytos; en normal erytropoietinnivå utesluter inte hypoxi eller polycytemi vera som orsak till erytrocytos. Om JAK2-mutationstestet är negativt är det osannolikt att polycytemi vera ska behandlas och njurskador, solida tumörer, hög affinitetshemoglobiner och mutationer i erytropoietinreceptorn eller de gener som är involverade i erytropoietinproduktionen, inklusive VHL och HIF, måste övervägas.,

P50 är det bästa testet för ett högt syreaffinitetshemoglobin, eftersom många av de mutationer som är involverade på grund av deras plats inte påverkar hemoglobin elektroforetiskt beteende; en låg P50 är diagnostisk för ett högt syreaffinitetshemoglobin.

Renal ultraljud och urinanalys är bra screeningtest för njurskador i samband med erytrocytos.,

när behöver du få mer aggressiva tester:

som anges ovan, bygger laboratorieutvärderingen av misstänkt erytrocytos på endast ett minimum av laboratorietester, förutom noggrann historia för att avslöja de flesta orsakerna. Invasiv testning är nästan aldrig nödvändig om en tumör misstänks. Visst, i motsats till Who: s diktat, indikeras aldrig en benmärgsundersökning, eftersom detta test inte kan skilja en form av erytrocytos från en annan eller från polycytemi vera.

vilka avbildningsstudier (om några) kommer att vara till hjälp?,

avbildningsstudier, vanligtvis beräknad axiell tomografi av huvudet, bröstet och buken eller lungangiografi, är endast nödvändiga om det finns en indikation på att erytrocytos orsakas av en tumör eller en höger till vänster vaskulär shunt.

vilka terapier ska du initiera omedelbart och under vilka omständigheter – även om grundorsaken är oidentifierad?

behandlingen av sekundär erytrocytos beror delvis på orsaken och delvis på huruvida erytrocytos orsakar symtom på grund av ökad blodviskositet. I detta avseende varierar behovet av flebotomi., Till exempel kommer många patienter med livslång erytrocytos på grund av hög syreaffinitetshemoglobin att vara asymptomatisk på grund av den milda graden av erytrocytos, men några kommer inte.

patienter med cyanotisk medfödd hjärtsjukdom eller kronisk obstruktiv lungsjukdom kan ha begränsad flebotomi, men detta måste utvärderas individuellt. För andra orsaker, med avlägsnande av stimulansen för erytrocytos, såsom tobak eller androgenanvändning, sömnapné, njurartärstenos eller tumörresektion, kommer behovet av flebotomi att begränsas., Samtidigt kan närvaron av comorbiditeter som högt blodtryck eller hjärtsvikt diktera ett mer aggressivt flebotomi-tillvägagångssätt tills den bakomliggande orsaken korrigeras.

hos vissa patienter, såsom de med polycytemi vera eller med en okorrektabel form av erytrocytos, phlebotomy terapi kommer att behöva vara kronisk, med målet att inducera och upprätthålla tillräcklig järnbrist för att förhindra betydande höjning av den röda cellmassan. I detta avseende måste det betonas att järnbrist i frånvaro av anemi hos vuxna inte försämrar aerob prestanda.,

behandlingen av plasmavolymkontraktion som orsakar en pseudoerytrocytos är densamma som för en absolut erytrocytos eftersom de delar gemensamt samma abnormitet, ökad blodviskositet. Flebotomi resulterar i en snabb expansion av plasmavolymen, vilket lindrar symtomen i samband med den kontraherade plasmavolymen och, som vid okorrektabel erytrocytos, kan periodisk flebotomibehandling också vara nödvändig i denna situation.

vilka andra terapier är till hjälp för att minska komplikationer?,

det måste erkännas att kronisk hypoxemi kan leda till systemisk och lunghypertension, nedsatt njurfunktion, proteinuri och hyperurikemi oavsett orsak. Därför bör korrigering av hypoxi vara en huvudfråga i de situationer där det är orsaken till erytrocytos. Flebotomi hjälper till med detta, eftersom det lindrar högt blodtryck, förbättrar hjärt -, lung-och cerebral hemodynamik och njurfunktion genom att expandera plasmavolymen och minska blodets viskositet. Det förbättrar också hemostas.,

levertransplantation är det enda botemedlet för hepatopulmonalt syndrom. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorantagonister är användbara för att korrigera erytrocytos efter njurtransplantation. Patienter med familjär erytrocytos kan sällan utveckla mycket smärtsam splenomegali på grund av extramedullär hematopoiesis för vilken splenektomi kan krävas.

vad ska du berätta för patienten och familjen om prognosen?,

med undantag för tumörrelaterad erytrocytos, för vilken prognosen kommer att bero på tumörtypen och strukturella störningar i hjärtat, lungorna, lever och njurar, är prognosen för erytrocytpatienter bra, så länge som försiktighet vidtas för att säkerställa att blodets viskositet styrs av flebotomi, eftersom detta eliminerar risken för tromboembolisk sjukdom. Som nämnts ovan kan sällan extramedullär hematopoiesis kräva splenektomi men annars gör de flesta patienter bra.

”Tänk om” scenarier.,

användningen av kemoterapi för att kontrollera erytropoes när en sekundär form av erytrocytos var förvirrad med polycytemi vera, har lett till utvecklingen av akut leukemi. Eftersom kemoterapi är en ineffektiv och långsam metod för att kontrollera erytrocytos i polycytemi vera, medan JAK2 v617f eller JAK2 exon 12-associerad erytrocytos aldrig kan utvecklas till polycytemi vera, kan användningen av hydroxiurea eller något annat kemoterapeutiskt medel i en erytrocytospatient i stället för flebotomi inte kondoneras., Det är en myt att flebotomi stimulerar benmärgen i polycytemi vera, eftersom märgfunktionen i denna sjukdom är autonom och oberoende av fysiologiska stimuli.

patofysiologi

erytropoes är tätt reglerad eftersom produktionen av röda blodkroppar är en exponentiell process, som lämnade okontrollerad kan ge en farlig ökning av blodets viskositet., Erytropoes regleras av hormonet erytropoietin, som fungerar som en mitogen för att utlösa vilande omogna erytroida prekursorer i cellcykel och en viabilitetsfaktor för att bibehålla dessa prekursorer när de utvecklas till mogna erytrocyter.

hypoxi är den enda fysiologiska stimulansen för erytropoietinproduktion, som regleras vid nivån av gentranskription genom transkriptionsfaktorerna HIF-1? och HIF-2?. De samarbetar med HIF-1? för att aktivera erytropoietingenen och en mängd andra gener som är användbara för hypoxiska vävnader. HIF-1? produceras konstitutionellt medan HIF-1? och HIF-2?, metaboliseras snabbt genom prolylhydroxylering och ubiquitination om vävnadssyresättning är tillräcklig. När det finns vävnadshypoxi kan HIF-proteinerna inte hydroxyleras på prolin och binda med HIF-1? för att stimulera erytropoietingen transkription.

erytropoietin produceras primärt i njurarna, men i liten utsträckning i levern, och verkar på erytroida stamceller i benmärgen. När vävnadshypoxi korrigeras ökar HIF-1-proteinkatabolismen, produktionen av erytropoietin begränsas och nivån av erytropoietin i plasma sjunker till sin konstanta baslinje., Erytrocytos, därför, med undantag för polycytemi vera, där erytroida stamceller inte kräver erytropoietin, kan orsakas av avvikelser var som helst i erytropoietinregleringsvägen, från störningar som förhindrar åtkomst av syre till blodet, till mutationer i de viktigaste proteinerna som är involverade i erytropoietinproduktion eller som svar på hormonet.

en viktig egenskap i samband med induktion av erytrocytos är kroppens försök att upprätthålla den totala blodvolymen konstant., Således, när antalet röda blodkroppar ökar, reduceras plasmavolymen, vilket leder till en ökning av perifer vaskulär resistans. Detta är i motsats till den autonoma erytropoesen associerad med polycytemi vera, där erytropoietin inte är involverad och plasmavolymen expanderar när erytrocytmassan ökar, vilket resulterar i en minskning av perifert vaskulärt motstånd och en större initial tolerans för erytrocytos.,

som en följd, med plasmavolymutvidgning, kommer graden av erytrocytos att maskeras, varför direkt bestämning av erytrocytmassan och plasmavolymen är nödvändig för att dokumentera närvaron av erytrocytos när polycytemi vera är ett diagnostiskt övervägande, ett begrepp som inte förstås av WHO., Omvänt, eftersom många av orsakerna till sekundär erytrocytos också kan kontrahera plasmavolymen, förutom att stimulera erytropoietinproduktionen, är det vanligtvis nödvändigt att direkt bestämma erytrocytmassan och plasmavolymen för att dokumentera närvaron av erytrocytos i denna situation också.,

plasmanivån av erytropoietin är inte en känslig indikator på närvaron av hypoxisk erytrocytos om inte hypoxi är extrem, inte bara på grund av dess breda normala intervall (4-24 me/mL) utan eftersom erytropoietin metaboliseras av sina målceller i benmärgen, erytroida stamceller. Således, när benmärgen erytroida stamcellspoolen expanderar, plasma erytropoietin vanligtvis ner regleras i det normala intervallet.

vilka andra kliniska manifestationer kan hjälpa mig att diagnostisera erytrocytos?

n/a

vilka andra ytterligare laboratorieundersökningar kan beställas?,

n/a

vad är bevisen?

Pearson, TC, Guthrie, DL, Simpson, J. ”tolkning av uppmätt massa och plasmavolym hos vuxna: expertpanel på radionuklider från Internationella rådet för standardisering i hematologi”. Br J Haematol.. vol. 89. 1995. 748-756.

Cazzola, m, Guarnone, R, Cerani, P. ”röda blodkroppar prekursormassa som en oberoende determinant av serum erytropoietinnivå”. Blod.. vol. 91. 1998. 2139-2145.

Besa, EG, Gorshein, D, Gardner, FH. ”Androgener och Human blodvolym förändras., Jämförelse i normala och olika anemiska tillstånd”. Arch Praktikant Med.. vol. 133. 1974. sid 418-425.

Shalhoub, RJ, Rajan, U, Kim, VV. ”Erytrocytos hos patienter på långvarig hemodialys”. Ann Praktikant Med.. vol. 97. 1982. s.686-690.

rektor, WG, Fortuin, nj, Conley, cl. ”Icke-hematologiska effekter av kronisk järnbrist. En studie av patienter med polycytemi vera behandlas enbart med venesections”. Medicin (Baltimore).. vol. 61. 1982. sid 382-389.