Jacob Kingsley, 12, besöker ett bageri som var förbjudet innan han började oral immunterapi för en jordnötsallergi.,
MADDIE MCGARVEY
Jacob Kingsley var 9 år gammal när han fick giftet han hade skakat sedan innan han kunde gå och berättade att svälja det som medicin. Lydigt lutade han ner några mikrogram jordnötsmjöl-mindre än 1/1000 av en jordnöt-utspädd i druv Kool-Aid. Hans mor och en sjuksköterska svävade, redo att injicera honom med epinefrin om en kliande hals och väsande andning slog.,
Jacobs mor, Jennifer Kingsley, hade drivit honom 2 timmar från sitt hem i Columbus till denna läkarmottagning i Cincinnati, Ohio, för de första dussintals sessioner av jordnöts immunterapi. Att ge Jacob gradvis ökande doser av jordnötter, hoppades hon, skulle desensibilisera sitt immunförsvar.
det är en strategi Kingsley hade inte förföljt förrän hon nådde sin brytpunkt. Ett år tidigare hade Jacob svalt en handfull popcorn som, utan hans vetskap, var spetsad med jordnötsprodukt. Han led en särskilt skrämmande reaktion: två anfall av intensiva symptom ca 6 timmar från varandra., Händelsen markerade sin andra jordnötsrelaterade resa till akuten, och Kingsley var rädd för att nästa möte kunde vara dödligt. ”Jag bestämde mig ,” jag kan inte leva så här”, säger hon. ”Jag var desperat.”
när Jacob satt genom hourslong-mötet i Cincinnati, spelade videospel och svängde ökande doser av jordnötsspikad Kool-Aid, gick han med i legioner av barn som skrev matallergi nästa kapitel. Idag har mer än 3000 personer över hela världen, de flesta av dem barn, genomgått jordnöts immunterapi, med målet att skydda dem om de oavsiktligt stöter på maten., Andra barn försöker immunterapi för allergier mot mjölk, ägg och trädnötter. Vissa, som Jacob, får behandling på allergists kontor, där läkare delar protokoll informellt och i publicerade papper. Andra barn har registrerat sig i kliniska prövningar, inklusive de som drivs av två företag racing för att introducera en jordnötsbaserad kapsel eller hudplåster. Båda planerar att ansöka om godkännande från Food and Drug Administration (FDA) i år. Byråns välsignelse skulle dramatiskt öka immunotherapy trovärdighet och nå.,
i ett fält som i årtionden inte har haft något att erbjuda patienter utöver undvikande, markerar immunterapi ett seismiskt skift. Som det kantar närmare mainstream, ”det finns blandade känslor, med en hel del entusiasm”, säger Corinne Keet, en pediatrisk allergistimmunolog vid Johns Hopkins Medicine i Baltimore, Maryland. Rädsla för att det kan orsaka skada är mingel med eufori att barn som lever begränsade liv kan sättas fri. Läkare som erbjuder immunterapi beskriver familjer som äter i kinesiska restauranger för första gången och hemskolade barn återförenas med sina kamrater.,
liksom många medicinska firsts är terapin inte perfekt. ”Det här är version 1.0”, säger Brian Vickery, en pediatrisk allergistimmunolog vid Emory University i Atlanta. Han har genomfört jordnöts immunterapi prövningar och arbetat i 2 år på Aimmune Therapeutics, med huvudkontor i Brisbane, Kalifornien, ett av de företag vars produkter närmar sig godkännande. Läkare fret om oral immunotherapy stringens-behandlingen måste fortsätta på obestämd tid—och dess risker, som omfattar samma allergiska reaktioner som syftar till att förhindra., Förra året i Japan led ett barn hjärnskador under en försök av immunterapi för mjölkallergier.
under tiden navigerar läkare på frontlinjerna dimmig vetenskap. Ingen vet exakt hur immunterapi fungerar eller vem är mest sannolikt att bli hjälpt eller skadad av det. ”För mig”, säger Keet, ” det är verkligen inte klart för ett genomsnittligt barn med jordnötsallergi om det är vettigt att göra oral immunterapi eller inte.”
liksom många som studerar matallergier lockades Keet av deras mysterium. Djurmodeller är dåliga., Intensiteten av allergiska reaktioner varierar oförutsägbart, även i samma person över tiden. Varför ett barn växer allergi och en annan är inte okänd.
”det här var något vi inte täckte mycket i läkarskolan” på 1990-talet, säger Matthew Greenhawt, en pediatrisk allergistimmunolog på Barnsjukhuset Colorado i Denver. Greenhawts karriärbana spårar med en ökning av matallergier, och idag kan han knappt hålla jämna steg med strömmen av drabbade barn som besöker sitt sjukhus., Idag är mellan 1% och 2% av befolkningen i USA, Storbritannien och flera andra länder allergiska mot jordnötter—en hastighet som har tredubblats ungefär sedan mitten av 1990-talet. andra matallergier, som de till trädnötter, är också på uppgång. Vad som orsakar ökningen är inte väl förstått.
trots stigande fallvägar är dödsfall från matallergier fortfarande sällsynta. Exakta siffror är svåra att komma med, och uppskattningar varierar från Färre än 10 till mer än 150 per år i USA., Men även om ett drabbat barn är mer sannolikt att drabbas av blixtnedslag än att dö av en matallergi, kan risken känna sig ständigt närvarande. Föräldrar vet aldrig när deras barn kommer att hända på skyldige livsmedel och hur de kommer att påverkas om de gör. ”Vi lever i en komplex värld—människor flyttar mat överallt”, säger David Bunning, en affärsman vars två söner, nu vuxna, har flera matallergier. ”Inverkan på barn när det gäller deras förtroende för att utforska sin miljö kan vara extrem.”Bunnings familj reste nästan aldrig eller åt ut., På deras morföräldrars hus var pojkarna vanligtvis begränsade till ett rum där mat inte var tillåtet.
Bunning är nu ordförande i styrelsen för Food Allergy Research & Education (FARE), en advocacy group I McLean, Virginia. Familjer som hans, och de läkare som brydde sig om sina barn, började agitera för nya behandlingar för ungefär ett decennium sedan. Immunterapi var den uppenbara kandidaten: injektioner som desensibiliserar immunsystemet mot pollen, gräs, djurdander och bipågift har funnits i årtionden.,
oavsett om det gäller allergi mot katter eller pistaschmandlar, syftar immunterapi till att störa de celler som svänger utom kontroll när de står inför ett allergen. När ett barn som är allergiskt mot en mat äter det, korsar matproteiner från matsmältningsorganet in i blodomloppet. En antikropp som kallas immunoglobulin E (IgE), som är bunden till vita blodkroppar som kallas mastceller i vävnader, känner igen de skyldiga. IgE aktiverar mastcellerna, som frigör histamin och andra kemikalier. I huden kan det svaret leda till nässelfeber; i luftvägarna, wheezing; och i tarmen, kräkningar., De allvarligaste symptomen, som en svullen hals eller en reaktion i hela kroppen, markerar anafylaxi, vilket är vad familjer fruktar mest. Allergi skott trubbig produktion av IgE, delvis, forskare tror, genom att öka nivåerna av vissa T-celler som framkallar en kaskad av immunförändringar.
Brief test decennier sedan indikerade att skott för matallergier inte var säkra. Så runt mitten av 2000-talet började forskare mata barn allergenet istället. En vattendelare ögonblick kom 2005, när National Institutes of Health bildade ett konsortium för födoämnesallergi kliniska prövningar., En andra var i 2011, när förespråkare sponsrade ett symposium vid Harvard Medical School i Boston för att standardisera mål och strategi för banbrytande immunterapi ansträngningar. Omkring 60 personer deltog. ”Patienterna var mycket tydliga”, säger Carla McGuire Davis, en barnläkare-immunolog vid Texas barnsjukhus i Houston. De brydde sig inte om att äta en jordnötssmörsmörgås; de ville ha skydd om de av misstag stött på en. Trialister satte sin slutdos på ett par jordnötter och pressade framåt.,
resultaten av tidiga kliniska prövningar var lovande, säger Hugh Sampson, en pediatrisk allergistimmunolog vid Icahn School of Medicine vid Mount Sinai i New York City, som har studerat immunterapi vid matallergier i många år. Efter 6 till 12 månaders behandling säger han att cirka 70% till 80% av patienterna kunde hantera högre doser av maten än tidigare. Laboratoriedata var uppmuntrande också: intag av allergener över tiden verkar göra mastceller mindre reaktiva, vilket hämmar deras frisättning av skadliga kemikalier., Terapin producerar också andra immunoglobuliner: IgG4, som ytterligare hämmar mastcellsaktivitet och IgA, vilket hjälper till att hålla matallergener från att fly från tarmen.
2011-konferensen inspirerade grundandet av företaget som nu heter Aimmune, som drivs av mer än $ 3.5 miljoner från FARE. Ett andra företag, DBV Technologies, baserat i Montrouge, Frankrike och New York City, expanderade några år senare. Aimmune började utveckla en oral produkt, i huvudsak en kapsel av pulver härrörande från jordnötsmjöl med proteiner som hålls till konsekventa nivåer., I februari meddelade företaget i ett pressmeddelande resultaten av en fas III-studie med 496 barn och tonåringar, med en behandling som stiger upp varannan vecka genom 11 dosnivåer. Bland de 372 personerna i behandlingsgruppen sjönk cirka 20% av olika skäl, inklusive biverkningar. Efter ungefär ett år kunde 96% av de personer som slutförde behandlingen konsumera en jordnöt med högst milda symtom, 84% kunde tolerera två och 63% kunde tolerera minst tre.,
DBV: s hudplåster representerar en mer konservativ strategi: den levererar små mängder jordnötsprotein, motsvarande en jordnöt över 3 år. Förra året meddelade DBV att i sin fas III-studie på nästan 400 patienter, efter ett år, kunde de som använder plåstret i genomsnitt äta tre jordnötter under flera timmar innan de upplevde kliniska symptom som kräkningar eller nässelfeber.före försöket var genomsnittet strax under en jordnöt. Resultaten varierade väsentligt från person till person.,
om en eller båda produkterna godkänns av FDA under de kommande månaderna är förväntningarna höga att de kommer att välkomnas: Aimmune är nu värt cirka $1.5 miljarder på den amerikanska börsen. Under 2016 sålde FARE sin andel i Aimmune för $ 47 miljoner.
vad folk inte förstår är denna skyddsnivå fluktuerar. … Det är inte garanterat, inte heller är det konstant.
under tiden omfamnar vissa läkare en annan väg: erbjuder jordnöts immunterapi i sin praxis. ”Jag kan behandla 20 patienter med 5,95 Dollar jordnötsmjöl”, säger Richard L., Wasserman, en pediatrisk allergolog-immunolog i Dallas, Texas.
Wasserman vågade in i matallergi immunterapi 11 år sedan. Han utvecklade ett protokoll baserat delvis på publicerade fallrapporter och protokoll för allergiskott, och han satte IVs i sina första fem jordnötsallergipatienter om han bara hade några sekunder att rädda dem från allvarlig anafylaxi. ”När de alla seglade igenom den första dagen slutade vi göra IV,” säger han. ”Men det är ett mått på hur bekymrad jag var.,”
Wasserman har sedan dess behandlat mer än 300 barn med jordnötsallergier och mer än 400 med andra matallergier. Andra utövare går med i, bland dem Cincinnati allergisten som Kingsley-familjen sökte upp: Justin Greiwe på Bernstein Allergy Group. Greiwe gick med i praktiken 2014, rakt ut ur medicinsk träning. ”Det var lite nervkrackande i början”, säger han, för det fanns inget officiellt sanktionerat muntligt immunterapiprotokoll. Han vidtog försiktighetsåtgärder, såsom lungtest före varje behandling, för att säkerställa patientsäkerheten.,
vissa kliniker—och chefer på de företag som utvecklar produkter—är inte nöjda med läkarens kontorsbehandlingar. ”Det ger en hel del av oss paus”, säger Sampson, som förutom sin akademiska post är Chief scientific officer i DBV. ”Vi är väldigt rädda för att om det här går tillräckligt, kommer någon att ha en olycka eller en dödlig reaktion, och det kommer verkligen att förändra FDA: s synvinkel” om produkterna i utveckling, säger han.
Wasserman håller med om behovet av försiktighet. ”Inte alla praktiserande allergiker borde göra oral immunterapi”, säger han., Greiwe föreslår att behandlingen kräver en dedikerad personal, och han ger varje immunterapifamilj sitt mobilnummer.
Jacob var en av Greiwes första immunterapipatienter. Hans mamma kommer ihåg Jakobs öron som brinner-en mindre reaktion som sjönk på egen hand. ”Eller han sa att han hatade jordnötter och ville sluta”, säger hon. Värsta var ungefär 6 månader i, när Kingsley upptäckte att Jacob i 2 veckor hade gömt sin dos för att undvika att äta den. Det var ”den enda gången vi någonsin kände fara”, säger hon., Att stoppa behandlingen kan snabbt förändra immunsystemet, säger Cecilia Berin, en immunolog vid Mount Sinai, eftersom immunterapi kräver konstant exponering. När Jacob squirreled bort sin dagliga dos, började förändringarna i hans immunförsvar nästan säkert att blekna ut och sätta honom i fara. Greiwe återstartade honom på en lägre dos och, hans mamma säger, ”vi kom igenom det.”
födoämnesallergier blir allt vanligare, och en handfull livsmedel står för de allra flesta allergier., Men små doser av livsmedel kan trubbiga allergiska reaktioner.
SCIENCE PHOTO LIBRARY/SCIENCE SOURCE
även barn som troget följer instruktioner möter risker. Immunsystemet kan reagera på även subtila tryck, och listan över vad som kan provocera en reaktion på behandlingen är lång. Att träna inom ett par timmar efter dosen kan göra det; så kan en förkylning, ett magevirus, menstruation eller en varm dusch. En astmaattack kan utlösa en reaktion-många barn med allergier har astma också-och så kan stress., ”Vi hade en patient som just spelat fiolen på ett stadium, kom ner, och ungefär 15 minuter senare … tog dosen och hade en reaktion”, säger Davis.
Berin hävdar att yttre tryck såsom fysisk aktivitet eller sjukdom gör tarmen mer genomsläpplig, driver mer av immunotherapy dosen in i blodomloppet. Men det är fortfarande hypotes. Oavsett, det blir klart att” det finns människor som reagerar år på vägen till en underhållsdos”, säger Keet. För Jacob kom ett sådant ögonblick 9 månader in., En kväll medan han tittade på en film slog han ner sin jordnöt m & m och sprang senare ut med sina kusiner för att dansa i en regnstorm. Han bröt ut i nässelfeber från topp till tå. Kingsley ringde Greiwes nummer, och Jacob fick en dubbel dos av en allergimedicin.
den mest tragiska datapunkten hittills är fallet i Japan. Ett barn hade anmält sig till en prövning av immunterapi för mjölkallergier vid Kanagawa Children ’ s Medical Center i Yokohama. Han hade höjt vad han kunde inta från mindre än 8 milliliter till 135 milliliter-ungefär ett halvt glas mjölk., Efter 3 månader på den underhållsdosen svalde han den och klagade snart på smärta. Inom några minuter hade han slutat andas. Hans hjärtslag återställdes senare i akuten, men han hade gått för länge utan det och lidit allvarlig hjärnskada, enligt ett uttalande från sjukhusets president, Sumimasa Yamashita, i November 2017. Kanagawa Children ’ s Medical Center avböjde att kommentera och sa bara att händelsen förblir under utredning.
i sitt uttalande noterade sjukhuset att pojken hade lidit en astmaattack dagen före den katastrofala dosen., Han var också på ett protokoll som syftade till att snabbt eskalera volymen mjölk han kunde dricka under mindre än 3 veckor. Men varför barnet reagerade så katastrofalt på det glaset mjölk är okänt.
”vad folk inte förstår är denna skyddsnivå fluktuerar”, säger Mimi Tang, en pediatrisk allergistimmunolog vid Murdoch Children ’ s Research Institute i Melbourne, Australien. ”Det är inte garanterat, inte heller är det konstant.”
en av de få långsiktiga analyserna publicerades 2013 i Journal of Allergy and Clinical Immunology., Keet, barnläkare-immunolog Robert Wood på Johns Hopkins Medicine, och deras kollegor sökte upp 32 barn som hade varit i en mjölkimmunterapistudie. Tre till fem år senare, ”Resultaten var överraskande på ett nyktert sätt”, säger Wood. Bara ungefär en fjärdedel ” gjorde bra … tolererade obegränsade mängder mjölk utan biverkningar.”Ytterligare en fjärdedel hade övergett protokollet och återvände till strikt undvikande. Resten åt mejeriprodukter inkonsekvent, med intermittenta eller till och med frekventa allergiska reaktioner., ”Det är svårt att veta vilken som kommer först, om de blev nöjda ”om att ta in det” eller backade av för att ha för många symptom”, säger Wood.
det gjorde mig nervös, riktigt nervös, att sätta något i min dotters mun som hon var allergisk mot.
fler och fler familjer är villiga att leva med dessa osäkerheter eftersom alternativet är större ångest., ”Vi var rädda meningslösa, säger Divya Balachandar, vars dotter Leena Wong, nu 7 år gammal, hade sin första episod av anafylaxi vid 4 års ålder efter att bli berörd av en cashewnötter. Testning avslöjade Leena var också allergisk mot sesam, ägg, mjölk, andra trädnötter och jordnötter. Balachandar, en pediatrisk pulmonolog i New York City, och hennes man inskrivna Leena i en federalt finansierad oral immunterapi test för jordnötsallergi i 2015. ”Det gjorde mig nervös, riktigt nervös, att sätta något i min dotters mun som hon var allergisk mot”, säger Balachandar., Hon graviterade mot en rättegång över behandling med en lokal allergiker eftersom hon säger, ”Det fanns inga regler” om hur man behandlar i privat praxis. Vid våren kunde Leena äta två skedar jordnötssmör—cirka 25 jordnötter-utan problem. Hon började sitta i andra klass med sina klasskamrater vid lunchtid, befriad från ett separat nötfritt bord.
båda företag som utvecklar jordnötsbaserade behandlingar säger att de hade fler volontärer för sina försök än de kunde rymma. Privata utövare har vanligtvis en väntelista; Greiwe kör mer än 4 månader., Vid Stanford University i Palo Alto, Kalifornien, som har ett stort forskningsprogram för matallergi, är mer än 2000 patienter väntelista för att anmäla sig till universitetets kliniska prövningar, säger Sharon Chinthrajah, en allergolog-immunolog där.
fler behandlingar är vid horisonten. I Australien arbetar Tang med ett företag som testar ett tillvägagångssätt som hon banade väg för, en kombination av en probiotisk och oral jordnöts immunterapi. Den probiotiska bör luta kroppen mot att producera delmängden av T-celler som tolererar allergenet och bort från att göra celler som attackerar det, säger hon., Chinthrajah och andra är entusiastiska om att kombinera muntlig immunterapi med en monoklonal antikropp som kallas omalizumab, som är FDA godkänd för att behandla allergisk astma. Kliniska prövningar laddar också upp för att testa andra monoklonala antikroppar som riktar sig mot molekyler som är involverade i allergisk inflammation.
Jakobs och Leenas familjer är angelägna om att se vad som kommer härnäst. Jacob är också allergisk mot pistaschmandlar och cashewnötter, men eftersom han finner dessa livsmedel lättare att undvika än jordnötter, har familjen avvisat immunterapi som riktar sig mot dem. Leenas familj är motsatsen., Med sin äldre syster och hennes föräldrar deltar Leena regelbundet Indiska funktioner, där trädnötter är en vanlig ingrediens i såser. I augusti, en annan episod av anafylaxi landade henne i akuten: hon började kräkas och drabbades bröstet täthet och ögonsvullnad efter att ha ätit Indisk mat hennes föräldrar misstänker innehöll cashewnötter—trots att ha tredubblats kontrolleras med restaurangen att det inte gjorde det. ”Jag skulle älska att göra trädnötter”, säger Balachandar, när immunterapi ” blir mer tillgänglig och bättre förstådd.,”
läkare med djupa rötter i matallergi immunterapi hoppas de nya att det trampa försiktigt. Läkare som erbjuder sådana behandlingar ”måste känna till datakylan”, inklusive publicerade resultat och biverkningar som kan dyka upp, säger Greenhawt. Ändå är han glad att jordnöts immunterapi behandlingar kan snart godkännas. Häromdagen talade Greenhawt med en jordnötsallergisk 4-åring och hans mor och delade med sig av vad nästa år kan medföra., ”Jag sa,” Jag kommer att se dig om ett år från och med nu; Förhoppningsvis kommer vi att ha två produkter som är godkända, och vi kan prata om vilken som är bäst för dig.””Mamman såg skrämd och glad, säger Greenhawt. ”Jag har aldrig sett någon Le så ljust som det.”