Abstrakt
bakgrund. Studier har visat att leverfibros kan vändas av medicinering behandlingar. Efter splenektomi har cirros patienter kortvariga förändringar i flera serummarkörer för cirros och leverstyvhet. Syfte. Att undersöka effekten av splenektomi på svårighetsgraden av cirros. Sätt. Totalt inkluderades 62 patienter med cirros och portalhypertension som fick splenektomi från December 2014 till juli 2017., Graden av cirros var preoperativt och postoperativt utvärderad av serummarkörer, inklusive hyaluronan (HA), laminin, amino-terminal propeptid av typ III-prokollagen (PIIINP), typ IV-kollagen (C-IV), leverstyvhet (FibroScan) och levervolym. Resultat. HA nivåerna ökade signifikant på 1 vecka och 1 månad postoperation (båda ), medan halterna av PIIINP-och C-IV avsevärt minskade från 1 månad till 12 månader postoperation (alla )., Dessutom visade elastografiundersökningen att FibroScan-poängen minskade signifikant från 1 månad till 24 månader efter drift jämfört med baslinjen (alla ). CT-skanning visade att levervolymen ökade signifikant vid 6 månader efter drift (). Vidare bekräftades förändringstrenderna för dessa serummarkörer och FibroScan-poängen ytterligare av den multivariata linjära regressionen. Slutsats. Dessa observationer tyder på att splenektomi kan resultera i långvarig återföring av cirros.
1., Inledning
cirros är ett patologiskt tillstånd i levern som kännetecknas av fibros och morfologisk omvandling av normal levervävnad till onormala knölar, vilket är det sista steget i olika kroniska leversjukdomar . Det finns en mängd olika orsaker till levercirros, inklusive virala, alkoholhaltiga, autoimmuna alkoholiska och feta leversjukdomar . Cirros ansågs traditionellt som en irreversibel sjukdom., Under det senaste decenniet har både prekliniska och kliniska studier visat att leverfibros kan vändas i viss utsträckning,och även cirros kan histologiskt vändas. Till exempel, Chang et al. har visat att långtidsbehandling med entecavir hos patienter med kronisk hepatit B inducerar betydande histologisk förbättring och regression av fibros eller cirros . Kim et al., har rapporterat att behandling med candesartan (ett angiotensinblockerande medel) resulterar i signifikant förbättring av fibros i histologiska och kvantitativa bedömningar vid alkoholhepatit . En retrospektiv studie på () av Czaja och Carpenter har visat att kortikosteroidbehandling förbättrar fibros hos 53% av patienterna med autoimmun hepatit . Alla dessa observationer tyder starkt på att medicineringsbehandlingar kan ha den positiva effekten av återföring av cirros.,
den nuvarande ”guldstandarden” för utvärdering av graden av leverfibros eller cirros förblir ultraljudsstyrd leverbiopsi. Leverbiopsi är dock invasiv och kan inducera komplikationer som smärta, pneumothorax, blödning och perforering, vilket begränsar dess kliniska tillämpning . Dessutom kan provtagning bias och variabilitet leda till felaktig iscensättning i leverbiopsi . För närvarande har flera icke-invasiva diagnostiska verktyg utvecklats för bedömning av leverfibros, inklusive serummarkörer, avbildningsundersökningar och leverstyvhetsmätningar ., Serum cirrhosis markers include hyaluronan (HA) , laminin (LN), amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) , type IV collagen (C-IV) , matrix metalloproteinases (MMPs) , tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) , and aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio (AST/ALT) . Imaging diagnostic methods for liver cirrhosis include abdominal ultrasonography (US), computed tomography (CT), and magnetic resonance imaging (MRI) ., Transient elastografi, såsom FibroScan, är en metod som utvecklats för mätning av leverstelhet och diagnos av fibros och cirros .
vår tidigare studie visade att efter cirros patienter som fick splenektomi, det finns kortsiktiga förändringar i flera serummarkörer för cirros och leverstelhet (FibroScan värde) , vilket indikerar att splenektomi har en kortsiktig effekt på serumfibros markörer och leverstelhet hos cirros patienter. Detta fenomen ökar möjligheten att splenektomi kan inducera återföring av cirros., För att verifiera denna hypotes syftar denna prospektiva studie till att undersöka den långsiktiga effekten av splenektomi på graden av cirros genom att använda serummarkörer, avbildningsundersökningar och leverstyvhetsmätning.
2. Material och metoder
2.1. Deltagare
totalt 62 patienter med cirros och portalhypertension som genomgick splenektomi med / utan esofagogastrisk devaskularisering på vårt sjukhus från December 2014 till juli 2017 var inskrivna i denna prospektiva studie., Inklusionskriterierna var (1) ålder 20-65 år, (2) kliniskt eller patologiskt bekräftad cirros och portalhypertension (inklusive viral hepatit, alkoholhepatit och autoimmun hepatit), (3) mjältens diameter eller förhållandet mellan mjältartärdiameter och korrekt leverartär och (4) preoperativ utvärdering som visade stabila vitala tecken, Child-Pugh betyg A och B; patienter kan tolerera bukkirurgi under generell anestesi., Uteslutningskriterierna är (1) idiopatisk portalhypertension, (2) Budd-Chiari syndrom och (3) dålig överensstämmelse, preoperativ utvärdering som visade vitala tecken instabilitet, behov av att använda vasoaktiva läkemedel för att upprätthålla blodtryck, svåra hepatisk encefalopati symptom och svår koagulationsdysfunktion. Denna studie godkändes av institutional review board of Beijing you ’ an Hospital, Capital Medical University. Skriftligt informerat samtycke erhölls från varje patient.
2.2., Kirurgisk hantering
patienter med en historia av övre gastrointestinal blödning () genomgick splenektomi i kombination med esofagogastrisk devaskularisering som tidigare beskrivits . För patienter utan en historia av övre gastrointestinal blödning (), efter splenektomi, bestämdes huruvida esofagogastrisk devaskularisering bör utföras baserat på det intraoperativa portaltrycket . Fem patienter fick inte esofagogastrisk devaskularisering eftersom portaltrycket hade reducerats till normal nivå efter splenektomi., Två patienter i kombination med hepatocellulärt karcinom genomgick samtidigt partiell hepatektomi. Alla hepatit B-patienter () fick antiviral terapi före och efter operationen.
2.3. Bestämning av serummarkörer av cirros
för utvärdering av graden av cirros bestämdes serummarkörer (HA, LN, PIIINP och C-IV)., Vid preoperation, 1 vecka, 1 månad, 3 månader, 6 månader och 12 månader efteroperation samlades perifera blodprover och nivåerna av ovanstående serummarkörer bestämdes med hjälp av det sensibiliserade immunoassay-detektionssystemet för kemiluminescens (JETLIA 96/2; China Medical Technologies, Beijing, Kina) samma dag.
2, 4., Bedömning av Levern Stelhet genom att FibroScan
Levern stelhet mätning utfördes på fördrift, 1 månad, 3 månader, 6 månader, 12 månader och 24 månader postoperation med hjälp av kontinuerlig FibroScan (Echosens, Paris, Frankrike) enligt tillverkarens protokoll. Kortfattat placerades patienten i den bakre positionen, och skanningen genomfördes i regionen som omfattar de 7: e, 8: e och 9: e interkostala utrymmena mellan de främre axillära och midaxillära linjerna., Antalet framgångsrika upptäckter bör vara större än 10, och medianvärdet av FibroScan-värde (uttryckt i kPa) registrerades som den slutliga FibroScan-poängen. Dessutom bör den interquartile range/median FibroScan-poängen vara mindre än 33% och detektionsfrekvensen bör vara större än 60%. Ultraljudet utfördes med hjälp av Aixplorer diagnostiskt ultraljudssystem (Supersonic Imagine, Frankrike).
2, 5. Utvärdering av levervolymen
avbildningsundersökningar utfördes vid preoperation, 1 månad, 3 månader, 6 Månader, 12 månader och 24 månader efter operation., Lever volym scanning genomfördes med hjälp av en LightSpeed VCT 64-slice CT scanner (GE. Hälso-och sjukvård, USA). Bilden förvärvades med hjälp av en trefasförstärkt skanner (arteriell fas 20-25 s, portalvenös fas 65-70 s och jämviktsfas 180 s), med ett skanningsområde från membranets kupol till leverns och mjältens nedre kant. Ett nonjoniskt kontrastmedium injicerades i armbågsvenen med en högtrycksspruta. Efter bildförvärv användes data för återuppbyggnad och bedömning av levervolymen med hjälp av Advantage Workstation 4.,3 programvara (GE Healthcare) enligt tillverkarens protokoll.
2.6. Statistisk analys
kontinuerliga data uttrycktes som avvikelse (SD) och jämfördes med studentens Parade test. Om normalitet inte antogs skulle Wilcoxon sum-of-rank-testet användas för jämförelser mellan beroende variabler. Kategoriska data indikerades med antal och procent (%). Enkelriktad upprepad mätning ANOVA användes för jämförelserna mellan tidpunkter (från preoperation till 2 år) och med hjälp av Fishers LSD-jämförelser för post hoc-testet., Univariate och multivariate generaliserad estimating equation (GEE) och linjära regressionsmodeller användes för att undersöka förändringen bland tidpunkter till resultaten av markörer (HA, LN, PIIINP, C-IV, FibroScan och levervolym). En första ordningens autoregressiv arbetskorrelationsmatris antogs för de upprepade mätdata. Patienternas ålder, kön och Child-Pugh-poäng kontrollerades som kovariater i multivariata modeller. Den signifikanta nivån för alla analyser fastställdes till ett värde < 0,05, tvåtailed., Alla analyser utfördes med hjälp av IBM SPSS Version 20 (SPSS Statistics V20, IBM Corporation, Somers, New York, USA).
3. Resultat
3.1. Patienternas kliniska egenskaper
totalt 62 patienter (medelår) inkluderades i denna studie, inklusive 34 (54, 84%) män och 28 (45, 16%) kvinnor. Patienternas demografiska och kliniska egenskaper, liksom detaljerna i operationen, sammanfattas i Tabell 1. Hepatit B-virusinfektion (HBV) (75, 81%) var den vanligaste orsaken till cirros. Andra orsaker till cirros inkluderade hepatit C-virus (HBC) infektion (, 14.,52%), alkoholhaltig fettlever (, 16.13%), primär biliär cirros (PBC, , 4,84%), Primär Skleroserande kolangit (PSC, , 1,61%), och autoimmun hepatit (AIH, , 3,23%). Den genomsnittliga kirurgiska tiden var . Mängden operativ blödning, transfusion av röda blodkroppar och plasma var respektive. Efter splenektomi utvecklade 4 patienter postoperativ intraperitoneal blödning, som löstes genom akut undersökande laparotomi för att stoppa blödning () eller konservativ läkemedelsbehandling ()., Ett fall hade övre gastrointestinal blödning vid 8 dagar efter operationen, som löstes genom läkemedelsbehandling för hemostas och portalhypertension. En patient med pankreasläckage (grad i) behandlades med konservativ behandling. Ett fall med abdominal infektion (Staphylococcus epidermidis) behandlades med tienam och vankomycin.
3.2. Förändringen av serummarkörer, FibroScan-poäng och levervolym
medianuppföljningstiden var 12 månader (intervall: 1-24 månader). Fem patienter återvände inte till vårt sjukhus för uppföljning på grund av att de bodde i avlägsna områden., Under uppföljningen dog en patient av ett oavsiktligt fall och en patient dog av flera autoimmuna sjukdomar vid 16 månader efter operationen. En patient diagnostiserades med HCC vid ett år efter operationen och drogs tillbaka från studien. Efter splenektomi minskade patientens portalventryck signifikant (vs. ). Dessutom ökade trombocytantalet signifikant vid alla tidpunkter efter splenektomi (Tabell 2, all ). Dessutom minskade Child-Pugh-poängen signifikant vid 1, 3, 6, 12 och 24 månader efter splenektomi (Tabell 2, all )., För att undersöka om splenektomi har en effekt på graden av cirros bestämdes serummarkörer av cirros (HA, LN, PIIINP och C-IV). Jämfört med motsvarande baslinje (preoperation) ökade HA signifikant vid 1 vecka och 1 månad efter operation (Figur 1 A), båda). Ingen betydelse hittades dock i LN(Figur 1 b, Alla). PIINP minskade signifikant från 1 månad till 12 månader efter operationen(Figur 1 c, alla) och C-IV reducerades signifikant från 1 vecka till 12 månader efter operationen (Figur 1 d, alla).,
under tiden visade elastografiundersökningen att FibroScan-poängen reducerades signifikant från 1 månad till 24 månader efter operationen jämfört med baslinjenivån (All , Figur 2(a)). CT-skanning visade att levervolymen endast ökade signifikant vid 6 månader efter drift (, Figur 2 (B)).
3.3. Multivariata linjära Regressionsresultat med GEE-modeller
för att ytterligare bekräfta förändringstrenderna i serum-och bildmarkörer utfördes den multivariata linjära regressionen med GEE-modeller anpassade för patienternas kön, ålder och Child-Pugh-poäng., Som framgår av Tabell 3, jämfört med motsvarande referenstidpunkter (preoperation), var HA signifikant förhöjt vid 1 vecka och 1 månad (båda ), medan PIINP och C-IV reducerades signifikant från 1 månad till 12 månader (alla ). Ingen betydelse hittades dock i LN (all ).
såsom visas i Tabell 4 minskade FibroScan-poängen signifikant från 1 månad till 24 månader efter operationen jämfört med baslinjen (all) och levervolymen ökade endast signifikant vid 24 månader efter operationen ().
4., Diskussion
även om tidigare studier har visat att medicinering behandlingar kan resultera i återföring av cirros, dock studier på effekten av splenektomi på graden av cirros är begränsade . I denna studie undersökte vi effekten av splenektomi på återföring av cirros. Resultaten visade att halterna av PIIINP och C-IV signifikant minskade från 1 månad till 12 månader efter operationen jämfört med baslinjen., Dessutom minskade FibroScan-poängen signifikant från 1 månad till 24 månader efteroperation. CT-skanning visade att levervolymen ökade signifikant vid 6 månader efter drift. Vidare bekräftades förändringstrenderna för dessa serummarkörer och FibroScan-poäng ytterligare genom multivariat linjär regression. Tillsammans föreslog dessa observationer att splenektomi kan resultera i återföring av cirros.,
vår tidigare studie visade att den optimala cutoffs för onormal mjältartär inre diameter och S/P-förhållande i cirros-inducerad portal hypertension är >5,19 mm och >1,40, respektive, vilket kan vara en markör för splanchnic hemodynamiska störningar . Därför inkluderades endast patienter med mjältartärens inre och S/P i denna studie. Leverfibros är en följd av disorganisering av extracellulära matriskomponenter (ECM), vilket orsakar förlust av normal levercellsfunktion ., I fibrotisk lever ECM metaboliter ökas signifikant så att serumnivåer av ECM komponenter, såsom HA, LN, PIIINP, och C-IV, kan användas som markörer för scenen och progression av cirros . Till exempel återspeglar HA leverfibrogenes och leverskada , medan PIIINP och C-IV indikerar metabolismen av kollagener . Den förhöjda serumha-nivån i cirrhospatienten beror på det faktum att leverns sinusformade endotelceller minskar upptaget av HA ., Det har visats att efter partiell hepatektomi syntetiserade hepatiska stellatceller stora mängder HA under leverregenerering, vilket tyder på att leverregenerering är associerad med förhöjd HA-nivå. I denna studie var SERUMHA-nivån signifikant förhöjd vid 1 vecka och 1 månad efter drift. Vår tidigare studie visade att SERUMHA-nivån inte förändras omedelbart efter drift, men ökar signifikant vid 2 dagar och 1 vecka efter drift., Under tiden, även om SERUMHA-nivåerna var något högre vid 3, 6 och 12 månader efter drift än vid preoperation, uppnådde skillnaderna inte betydelse. Dessa observationer innebar att återföring av cirros kan startas tidigt vid 2 dagar efter splenektomi. Ytterligare bevis är dock nödvändiga för att stödja detta förslag.
kollagener syntetiseras av hepatiska stellatceller som prekursormolekyler, följt av klyvning vid både N – och C-terminala ändar av proteinaser, och det mogna kollagenet integreras sedan i ECM., Därför kan både prokollagen och propeptiden återspegla syntesen av ECM . PIIINP är en väl studerad markör för leverfibros . Det har visat sig att PIIINP har en hög känslighet och specificitet för att detektera cirros . C-IV spelar viktiga roller i patogenesen av fibros sjukdom, och serumnivåerna av C-IV kan användas för att förutsäga tillståndet av leverfibros . I denna studie minskade serumnivån av PIINP signifikant från 1 månad till 12 månader efter splenektomi och C-IV-nivån reducerades signifikant från 1 vecka till 12 månader efter operationen.,
FibroScan (transient elastography) är en metod för bedömning av leverfibros genom mätning av leverstyvhet genom en monodimensionell ultraljud . En metaanalys av Shaheen et al. har rapporterat ett utmärkt diagnostisk noggrannhet av FibroScan för HCV-relaterad cirros med en area under kurvan (receiver operating characteristic AUROC) på 0,95 . Dessutom kan FibroScan ge bättre diagnostisk prestanda för att förutsäga leverfibros än serummarkörer ., I den nuvarande studien var de preoperativa FibroScan-värdena för alla patienter större än 21 kPa, vilket tyder på allvarlig cirros. Efter splenektomi visade FibroScan-värdena en kontinuerlig minskningstrend, och alla postoperativa FibroScan-värden var signifikant lägre än de preoperativa. Vid 24 månader efter operationen kunde FibroScan-värdena minskas till 10 kPa. Tillsammans föreslog våra serummarkörer och leverstyvhetsmätning att efter splenektomi kan återföring av cirros startas tidigt vid 1 vecka och kan vara i minst 2 år., Enligt vår bästa kunskap är detta den första studien som rapporterar den långsiktiga effekten av splenektomi på återföring av cirros. Det är dock värt att ytterligare belysa mekanismen bakom splenektomi-inducerad återföring av cirros. Det bör påpekas att den reducerade portalhypertensionen efter splenektomi också kan minska leverstyvheten.
ackumulerande bevis har antytt att det finns en signifikant volymminskning av cirrotiska lever jämfört med normala lever ., Dessutom leder långvarig oral nukleos(t)ide-analog terapi hos patienter med HBV-relaterad leverkompenserad och dekompenserad cirros till en signifikant ökning av levervolymen . I denna studie fann vi att även om levervolymen ökade vid alla tidpunkter efter splenektomi, når endast skillnaden vid 6 månaders postoperation statistisk signifikans, vilket kan hänföras till den lilla provstorleken i denna studie. En studie med stor provstorlek bör genomföras för att ytterligare validera denna fråga.,
leverfibros orsakar ofta portalhypertension , vilket i sin tur leder till hypersplenism . Portal hypertension-inducerad hypersplenism orsaker trombocytopeni . Splenektomi kan effektivt minska portaltrycket och korrigera hypersplenism och förbättra hypersplenisminducerad trombocytopeni . I denna studie minskade patienternas portalventryck signifikant efter splenektomi. Dessutom ökade trombocytantalet signifikant vid alla tidpunkter efter splenektomi., Eftersom progressionen av fibros parallellerar ökningen av portaltrycket är det värt att undersöka om minskning av portaltrycket efter splenektomi bidrar till återföring av cirros.
förutom splenektomi har flera icke-kirurgiska metoder använts för att behandla hypersplenism. Mikrovågsablation kan förbättra hypersplenism hos cirrospatienter, men flera ablationer krävs, med genomsnittliga ablationstider för, och den terapeutiska effekten är inte lika bra som splenektomi ., Även om högintensiv fokuserad ultraljud förbättrade hypersplenism, återvände inte både vita blodkroppar (WBC) och trombocytantal till normala nivåer . Studier har visat att hos barn med kronisk leversjukdom med hypersplenism och cirros hos vuxna , efter propranolol behandling i 1-4 veckor, ökar trombocytantalet signifikant. Uppföljningstiden för dessa två studier är dock både kort och deras långsiktiga effekt är osäker. Även om mjältartär embolisering kan förbättra WBC och blodplättar hos patienter med hypersplenism, kan det orsaka allvarliga komplikationer ., Förekomsten av postemboliseringssyndromet är högt till 77,8-100%. Förekomsten av sjuklighet och komplikationer efter mjälte embolisering var högre än för splenektomi, och den 1-åriga effektiva hastigheten var endast 16% . Strålbehandling för hypersplenism kan bara öka trombocytantalet men inte öka WBC och röda blodkroppar (RBC) . I en studie av 226 patienter med splenektomi och följt upp i 3-96 månader () ökade splenektomi effektivt WBC, trombocytantal och RBC, vilket indikerar att splenektomi förbättrar mjältefunktionen med långvarig effekt.,
flera begränsningar i den nuvarande studien bör påpekas. Först antog vi bara icke-invasiva metoder för att bedöma graden av cirros. Förbättringen av markörer för fibros och leverstyvhet kan hänföras till den reducerade portalhypertensionen efter splenektomi, och återföring av cirros bör ytterligare stödjas av patologiska bevis. Den patologiska undersökningen kan dock inte upprepas på kort tid på grund av dess invasivitet och komplikationer., Därför valde vi att anta serummarkörer och leverstyvhetsmätning för bedömning av graden av cirros i denna studie. Dessutom var provstorleken för denna studie relativt liten, och två patienter som genomgått hepatektomi kan orsaka heterogenitet hos den inskrivna populationen. Vidare återstår att undersöka mekanismen för splenektomi-inducerad återföring av cirros. Alla dessa begränsningar bör behandlas i följande studie.
5., Slutsatser
Sammanfattningsvis ger våra resultat bevis på serummarkörer och leverstyvhetsmätning som tyder på att splenektomi kan inducera långvarig återföring av cirros. Ytterligare undersökning av mekanismen är nödvändig.
datatillgänglighet
de data som används för att stödja resultaten av denna studie ingår i artikeln.,
etiskt godkännande
alla förfaranden som utförs i studier som involverar mänskliga deltagare överensstämde med etiska normer för den institutionella och/eller nationella forskningskommittén och med Helsingforsdeklarationen från 1964 och dess senare ändringar eller jämförbara etiska normer.
intressekonflikter
författarna förklarar att de inte har någon intressekonflikt.
bekräftelser
denna studie stöddes av Beijing Municipal Science& Technology Commission (Z151100004015064).