Spencers första stora skådespelare spelade Rebecca ”Becca” Tyree på ABC såpopera alla mina barn från 3 juni 1999 till 10 April 2001. Hon medverkade senare i Lifetime TV-serien Angela ’ s Eyes, som ställdes in den 1 december 2006. Under de följande åren började hon spela gästroller i flera tv-serier, inklusive CSI: Crime Scene Investigation, How I Met Your Mother, Private Practice and Castle.,

Spencer spelade rollen som en bloggande entusiast i Twix-annonser, och porträtterade Miss Farrell, ett kärleksintresse av Don Draper, på AMC: s galna män i 2009. I början av 2011 landade hon huvudrollen på ABC drama pilot Grace av Krista Vernoff. Spencer hade tidigare spelat huvudrollen i en annan Krista Vernoff drama pilot, Införa Lennie Rosen, 2005. Spencer dök upp i en återkommande roll som Dr., Erin Jameson på TNT-serien Hawthorne i 2010, och sedan 2011 har haft en återkommande roll som Dana ”Scottie” Scott, Gabriel Macht karaktär gamla rival, på USA Network juridiska drama Passar.

Spencer vid 73: e årliga Peabody Awards

Spencer har dykt upp i flera filmer, inklusive i min sömn (2010), Cowboys& Aliens (2011), Det betyder krig (2012) och jagar Mavericks (2012), och hon spelade huvudrollen i Haunting i Connecticut 2: spöken i Georgien (2013)., Hon medverkade i fantasy adventure film Oz The Great and Powerful, regisserad av Sam Raimi, 2013.

Från 2013-2017, Spencer spelade som Amantha Holden i Sundance Channel original drama serie Rätta. Hon nominerades till Critics ’ Choice Television Award för Bästa kvinnliga biroll i en dramaserie och Satellite Award för Bästa skådespelerska-tv-serie Drama för hennes prestation i serien.,

Spencer spelade huvudrollen i indie drama a Beautiful Now, skriven av Daniela Amavia, om en passionerad dansare som finner sig överväger en extrem handling när hon når en korsning i sitt liv. Hon nominerades till en Madrid International Film Festival Award för Bästa Skådespelerska för sin prestation i film. I 2014, Spencer dök mittemot Jason Bateman i komedi-drama film Det är där jag lämnar dig, en ensemble komedi regisserad av Shawn Levy, och medverkade med John Travolta och Christopher Plummer i brott thrillerfilmen The Forger.,

i oktober 2014 gick Spencer med i gjutningen av den andra säsongen av Hbo crime drama series, True Detective.

i 2016 blev Spencer gjuten som ledande karaktär Lucy Preston i NBC-serien Timeless, där hon spelar en historieprofessor som skickas på tidsresor till olika epoker i ett försök att hindra andra från att störa den amerikanska relaterade tidströmmen. En översyn av serien i Variety som heter Spencer ”prodigiously talented” och att hon spelade ”en karaktär vars stora personlighetsdrag är ”smart” och ” plucky.,””En översyn av Deadline Hollywood sade att showen var ett slöseri med Spencers talanger. New York Times skrev att ” Abigail Spencer är bra som Lucy, den spunky historikern som är showens centrala karaktär.”Tidlös förnyades av NBC den 12 Maj 2017. Nätverket hade avbrutit serien dagar tidigare, men vände beslutet. Serien slutade efter två årstider.