Trotz ihres inhärenten Missbrauchspotentials sind Gabapentinoide möglicherweise sicherer als angenommen und bieten verschreibenden Ärzten eine wirksame Opioid-alternative Behandlung für bestimmte Arten von neuropathischen Schmerzen.,Juli 2019 genehmigte die FDA mehrere Anwendungen für erste Generika von Pregabalin zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen im Zusammenhang mit diabetischer peripherer Neuropathie, zur Behandlung von postherpetischer Neuralgie, als Zusatztherapie zur Behandlung von partiell auftretenden Anfällen bei Patienten ab 17 Jahren, zur Behandlung von Fibromyalgie und zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen im Zusammenhang mit Rückenmarksverletzungen.,

In einem Versuch, die Praxis der Opioidüberschreibung und das Potenzial für späteren Opioidmissbrauch oder-missbrauch zu reduzieren, wurden Gabapentinoide als alternative Behandlung in Fällen eingesetzt, in denen der Schmerztyp mit einer Neuropathie übereinstimmt. Gabapentinoide umfassen Gabapentin und Pregabalin. Beide Medikamente haben FDA-zugelassene Indikationen für postherpetische Neuralgie (PHN) und als Ergänzung für partielle Anfälle.,1,2 Pregabalin hat zusätzliche FDA-zugelassene Indikationen, einschließlich für Fibromyalgie, Nierenfunktionsstörungen und für die Behandlung von neuropathischen Schmerzen im Zusammenhang mit diabetischer peripherer Neuropathie und Rückenmarksverletzung.2 In der Europäischen Union wurde Pregabalin auch für generalisierte Angststörungen indiziert.

Von 2012 bis 2016 stieg die Gabapentin-Verschreibung in den USA um 64%.3 Im Jahr 2017 wurden 68 Millionen Verschreibungen von Gabapentin abgegeben, was Gabapentin zum 10.am häufigsten verschriebenen Medikament machte. Ungeachtet, Gabapentinoide haben ihr eigenes inhärentes Missbrauchspotential.,4 Pregabalin wurde seit seiner Markteinführung im Jahr 2005 als kontrollierter Stoff des Zeitplans V eingestuft, was darauf hindeutet, dass es Missbrauchspotenzial hat. Das erste vermarktete Medikament dieser Klasse, Gabapentin, wird derzeit in den meisten Staaten nicht als kontrollierte Substanz eingestuft, Sein Missbrauchspotenzial wird jedoch noch untersucht. Tatsächlich haben Kentucky, Michigan und Tennessee Gabapentin als kontrollierten Stoff des Zeitplans V neu klassifiziert.,5,6

Zusätzlich zu den zugelassenen Indikationen werden sowohl Pregabalin als auch Gabapentin häufig off-Label für Restless-Legs-Syndrom und diabetische Neuropathie verschrieben.Die Anwendung von 3,7 Gabapentinoid bei Patienten mit diesen Indikationen wird derzeit nur durch kleine Studien unterstützt.3 Es wurde auch festgestellt, dass Gabapentin die Anzahl der alkoholischen Getränke, die eine Person in einer Woche hat, signifikant reduziert, was zu ihrem Off-Label-Konsum bei Alkoholkonsumstörungen führt.8 Die begrenzten Daten zur Verwendung von Gabapentinoiden für diese Erkrankungen sollten jedoch gegen das Missbrauchsrisiko abgewogen werden.,

Millennium Health, ein Speziallabor, berichtete über seine Sammlung von Urinmedikamententests, die zwischen 2014 und 2018 durchgeführt wurden und sich speziell mit der Verwendung von Gabapentin und Pregabalin befassten.9 Während die Rate der Verschreibungen für diese beiden Medikamente während dieses Zeitraums von vier Jahren anstieg, sank die Rate der positiven Urinmedikamententests für nicht verschriebenes Gabapentin von 11% im Jahr 2014 auf 10% im Jahr 2018. Die Häufigkeit von positiven Wirkungen für nicht verschriebene Gabapentinoide variierte stark nach Staat. (Lesen Sie den vollständigen Bericht „Nationale Trends bei Drogenkonsum und Missbrauch“ in der April/Mai 2019-Ausgabe von PPM.),

Die Pharmakologie von Gabapentinoiden

Gabapentinoide ähneln strukturell Gamma-Aminobuttersäuren (GABA), wirken jedoch nicht auf GABA-Rezeptoren und haben keinen Einfluss auf die Gabasynthese oder den Stoffwechsel.10 Gabapentin und Pregabalin wirken auf die Alpha-2-Delta-1-Untereinheit der Kalziumkanäle im Zentralnervensystem (ZNS). Die Bindung an diese Kalziumkanäle, die sich auf den präsynaptischen Neuronen befinden, reduziert den Kalziumausfluss und reduziert letztendlich die Freisetzung von exzitatorischen Neurotransmittern in die Synapse., Dies erklärt die Verwendung von Gabapentinoiden bei der Blockierung von Nervenschmerzen und bei der Behandlung von Anfällen. Therapeutische Dosen von Gabapentinoiden haben einen moderaten dosisabhängigen Anstieg der extrazellulären GABA-Konzentrationen, weshalb einige Personen bei der Einnahme des Medikaments Entspannung und Euphorie verspüren.4

Es gibt auch Unterschiede zwischen Gabapentin und Pregabalin. Es wurde festgestellt, dass Pregabalin eine viel höhere Bindungsaffinität für die Alpha-2-delta-1-Untereinheit im Vergleich zu Gabapentin um etwa das Sechsfache aufweist.4 Darüber hinaus unterscheidet sich die Absorption zwischen den beiden Gabapentinoiden., Gabapentin ist in Bezug auf die Absorption sättigend, weshalb es nichtlinearer Pharmakokinetik folgt. Darüber hinaus gibt es zwei Marken-Extended-Release – Versionen von Gabapentin – Horizant und Gralise -, die nur ein-oder zweimal täglich eingenommen werden dürfen.11,12 Pregabalin hingegen folgt der linearen Pharmakokinetik, was bedeutet, dass die Absorption proportional mit zunehmender Dosis zunimmt. Die Bioverfügbarkeit von Gabapentin beträgt 60% für eine 300-mg-Dosis und 35% für eine 1600-mg-Dosis.1 Im Vergleich dazu beträgt die Bioverfügbarkeit von Pregabalin unabhängig von der verwendeten Dosis 90%.,2 Bei neuropathischen Schmerzen wird Gabapentin normalerweise dreimal täglich mit 300 mg oral verabreicht.1 Dies kann bis zu 600 mg titriert werden, die dreimal täglich oral verabreicht werden, wenn die Schmerzen bei niedrigeren Dosierungen nicht kontrolliert werden. Andererseits wird Pregabalin normalerweise dreimal täglich mit 50 mg oral verabreicht; Diese Dosis kann bis zu 200 mg titriert werden, die dreimal täglich oral verabreicht werden.,2

Missbrauchspotenzial
Warum, wie Gabapentinoide missbraucht werden können

Gabapentin-und Pregabalinmissbrauch wurde hauptsächlich bei Patienten mit einer Substanzkonsumstörung in der Vorgeschichte (SUD) beobachtet, insbesondere bei Patienten, die Opioide missbrauchen.10 Auswirkungen von Gabapentinoidmissbrauch können Euphorie, Dissoziation, Entspannung, Sedierung und manchmal psychedelische Effekte sein., Gabapentinoide werden häufig mit supratherapeutischen Dosen in Kombination mit Alkohol, Cannabis, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Amphetaminen, LSD, Gamma-Hydroxybutyrat (GHB oder „Liquid Ecstasy“) und Heroin missbraucht.13

Gabapentinoidmissbrauch kann auch verwendet werden, um die Auswirkungen des Opioidentzugs zu verringern und Opioid-induzierte „Höhen zu potenzieren.“13 Es wird spekuliert, dass die“ GABA-mimetischen “ Eigenschaften von Gabapentinoiden diese Wirkungen in Dosen verursachen, die weit über den verschriebenen liegen.,13 Ein weiterer Grund, warum Gabapentin speziell missbraucht werden kann, ist, dass es relativ einfach ist, große Mengen unentdeckt zu erhalten; Da das Medikament keine kontrollierte Substanz ist, muss es in den meisten Staaten der USA nicht an ein Prescription Drug Monitoring Program (PDMP) gemeldet werden. Darüber hinaus sind die Straßenwerte von Gabapentin und Pregabalin ziemlich niedrig, wobei Gabapentin etwa 1 USD pro 100-mg-Kapsel und Pregabalin etwa 5 USD pro Kapsel kostet.14

Machen Gabapentinoide tatsächlich süchtig?,

Snellgrove et al. führten persönliche Interviews zur Anwendung von Pregabalin in einer Station zur qualifizierten Entgiftung durch.15 Das Team stellte fest, dass 7% der Probanden (n = 253) eine 24-monatige Prävalenzrate der Pregabalinabhängigkeit aufwiesen. Abhängigkeit wurde definiert als der Anteil der Probanden, die Pregabalin in den letzten 24 Monaten eingenommen hatten. Von den Gesamtteilnehmern erfüllten 6% derjenigen, die über die Anwendung von Pregabalin berichteten, auch diagnostische und statistische Kriterien für die Abhängigkeit von psychischen Störungen (DSM-IV)., DSM-IV-Kriterien werden verwendet, um Drogenmissbrauch oder Abhängigkeit basierend auf Verhaltens-und physiologischen Wirkungen zu bestimmen. Zu den Abhängigkeitskriterien gehören: Toleranz gegenüber dem missbrauchten Medikament, Vorhandensein von Entzugserscheinungen und fortgesetzte Anwendung trotz Kenntnis der nachteiligen Folgen unter anderen Faktoren. Jedoch, alle Patienten wurden auch gefunden werden, abhängig von mindestens einer weiteren Substanz, einschließlich Opioide oder Benzodiazepine. (Siehe auch: „Gabapentin und Suizidgedanken“).

In einem systematischen review von Bonnet, et al, Symptome von Abhängigkeit wurden bewertet.,16 Mithilfe der elektronischen Datenbanken PubMed und Scopus suchten die Rezensenten nach Artikeln, die sich auf Gabapentinoide und ihre Beziehung zu Missbrauch, Sucht und Überdosierung konzentrierten. Sie suchten nach Artikeln mit einem Startdatum, wann jedes Medikament auf den Markt gebracht wurde (um 1994 für Gabapentin und um 2005 für Pregabalin) bis März 31, 2017. Artikel wurden in die Überprüfung aufgenommen, wenn sie über lohnendes Verhalten von Gabapentinoiden, Selbstverabreichung von Gabapentinoiden, Überdosierungen und Tod aufgrund von Gabapentinoiden berichteten. Die Autoren suchten nach klinischen Studien sowie fallberichten.,

Insgesamt wurden 36 Fallpräsentationen zu Gabapentin und 19 Studien zu Pregabalin anhand der International Classification of Diseases (ICD-10) – Abhängigkeitskriterien identifiziert und bewertet. Das Abhängigkeitssyndrom wird in ICD-10 basierend auf Verhaltens -, physiologischen und kognitiven Effekten definiert. Die Forscher fanden heraus, dass Toleranz und Entzugserscheinungen häufig mit Gabapentin (75%, 27 von 36) und Pregabalin (84%, 16 von 19) auftraten. Entzugserscheinungen ähnelten denen, die bei Benzodiazepinen beobachtet wurden, einschließlich Entzugserscheinungen, Schlaflosigkeit und Angstzuständen., Verhaltensabhängigkeitssymptome wurden auch zwischen den beiden Gabapentinoiden gemessen, zu denen typischerweise Verlangen, Kontrollverlust und Drogensuchverhalten gehören. Verhaltensabhängigkeit war häufiger in der Pregabalin-Gruppe (79%, 15 von 19) im Vergleich zur Gabapentin-Gruppe (8%, 3 von 36). Von allen untersuchten Fallstudien wurden nur vier Patienten beobachtet, die Symptome einer Verhaltensabhängigkeit ohne Abhängigkeit von einer anderen Substanz in der Vorgeschichte gemäß ICD-10 zeigten. Pregabalin war in allen vier Fällen die Ursache für Verhaltensabhängigkeit., Die Überprüfung ergab keine Berichte über Personen, die eine Behandlung wegen Gabapentinoidmissbrauchs suchen, was darauf hinweist, dass der ursächliche Missbrauchsfaktor stärker mit anderen Substanzstörungen in Verbindung gebracht werden kann.

Wie gefährlich ist Gabapentinoidmissbrauch?

Gabapentinoid-Überdosierungen können von gutartigen Symptomen bis hin zum Tod reichen. Eine rezension von Evoy, et al, beobachtete sechs Fälle von pregabalin überdosierung und 31 Fälle von gabapentin-überdosierung.,17 Bei einem Patienten,der Pregabalin und Lamotrigin überdosiert hatte, traten nach Einnahme einer Dosis von 11.500 mg Pregabalin Anfälle und Bewusstseinsstörungen auf; Der Patient erholte sich schließlich. Ein anderer Patient, der Gabapentin (eine 91.000-mg-Dosis) mit gleichzeitiger Einnahme von Valproinsäure und Alkohol überdosiert hatte, hatte Symptome von Schläfrigkeit, Schwindel und verschwommener Sprache. Zwei Fälle von Pregabalin-Überdosierung führten zum Tod aufgrund einer Pregabalin-Vergiftung unter Beteiligung von Co-Ingestants., Im ersten Fall wurde der Patient tot mit erhöhten Konzentrationen von Pregabalin (110 mg/l) zusätzlich zu therapeutischen Konzentrationen von Oxazepam (0,30 mg/l) und Temazepam (0,15 mg/l), Spuren von Quetiapin und Levomepromazin und einem Alkoholgehalt von 0,24% gefunden. Ebenso der zweite patient wurde mit einem erhöhten Niveau von pregabalin (48 mg/L) zusätzlich zu den therapeutischen Ebenen von Buprenorphin (0.86 µg/L), norbuprenorphine (1.2 µg/L), temazepam (0,75 mg/L), nordazepam (0.63 mg/L), diazepam (0.17 mg/L), oxazepam (0.17 mg/L), und Spuren von tetrahydrocannabinol.,

Die Haupttodesursache für beide Patienten wurde als Pregabalin-Toxizität aufgeführt, aber die eingenommene Dosis und die ermittelte Todesursache wurden nicht berichtet. Im Fall von Gabapentin waren zwei der drei registrierten tödlichen Überdosierungen allein auf Gabapentin zurückzuführen. Bei einem dieser Patienten wurde festgestellt, dass er bis zu 15, 6 Gramm Gabapentin konsumiert hatte, während die Menge, die der zweite Patient konsumierte, unbekannt war. Beide wurden aufgrund einer kardiorespiratorischen Störung infolge der Gabapentintoxizität als nicht ansprechbar befunden.,

Jüngste Vorschriften zu Gabapentin

Wie bereits erwähnt, gilt Gabapentin, das Pregabalin nicht mag, derzeit in den USA nicht als staatlich kontrollierter Stoff. Einige Staaten haben jedoch Gesetze hinzugefügt, um den Missbrauch zu begrenzen.5 Zusätzlich zu Kentucky und Tennessee,die alle Gabapentinoid-Medikamente als Schedule V-kontrollierte Substanzen neu klassifizieren5, 6 Minnesota, Ohio, Virginia, Wyoming, West Virginia, Massachusetts, North Dakota, Nebraska und New Jersey haben Mandate hinzugefügt, die Gabapentin-Verschreibungen ihrem staatlichen PDMP gemeldet werden.,5,18 New York hat ähnliche Rechtsvorschriften vorgeschlagen und eine Schedule VI-Klasse für solche geregelten Substanzen geschaffen.19 Dies würde die Menge an Gabapentin, auf die eine Apotheke verzichten kann, nicht einschränken, sondern von den Praktikern verlangen, dass sie dies ihrem PDMP melden.

Key Takeaways

Gabapentinoidmissbrauch kann steigen, wenn die Verschreibung und Verwendung von Opioiden abnimmt, aber die größte Sorge kann kommen, wenn diese Mittel mit anderen verschriebenen Medikamenten oder illegalen Straßendrogen kombiniert werden. Die Verwendung von Gabapentinoiden wurde in Kombination mit Opioiden mit einer Verstärkung eines „hohen“ Gefühls in Verbindung gebracht.,19 Daher kann die Verwendung von Gabapentinoiden in einer Population, die bereits Opioide erhält, zu einem höheren Missbrauchsrisiko für beide Substanzen führen. Gabapentin und Pregabalin können sicherer als Alternativen verwendet werden, nachdem ein Patient aus Opioiden rehabilitiert wurde oder bevor sie beginnen, sie in erster Linie. Da Gabapentin bei Patienten mit SUD in der Anamnese und Patienten, die gleichzeitig Opioide einnehmen, ein höheres Missbrauchspotenzial aufweist, ist es ratsam, bei der Verschreibung von Gabapentin oder Pregabalin in dieser Population vorsichtig zu sein.,

Es gibt einige Vorsichtsmaßnahmen, die Gesundheitsdienstleister treffen können, um möglichen Missbrauch zu identifizieren. Verschreibende Ärzte können Patienten auf Stimmungsschwankungen, häufige Anfragen nach frühen Nachfüllungen und Anfragen nach schnellen Dosiserhöhungen überwachen.4 Sie können auch Gabapentinoide in die Urinüberwachung einbeziehen, um festzustellen, ob ihr Patient tatsächlich die verschriebenen Medikamente einnimmt. Apotheker können auf Patienten achten, die mehrere Dosen einnehmen und / oder Rezepte von mehreren verschreibenden Ärzten erhalten, und Patienten beraten., Ein weiteres Zeichen, auf das Sie achten sollten, sind häufige frühe Nachfüllanfragen und die Aufforderung, aus eigener Tasche zu bezahlen, anstatt eine Versicherung abzuschließen. Die Meldung von Gabapentin an verschreibungspflichtige Arzneimittel-Überwachungsprogramme kann hilfreich sein, um Patienten zu identifizieren, die Gabapentin missbrauchen oder umleiten. Durch die Sensibilisierung für das Missbrauchspotenzial und die Berichterstattung an verschreibungspflichtige Überwachungsprogramme können Gesundheitsdienstleister dazu beitragen, den allgemeinen Missbrauch von Gabapentinoiden zu verhindern und/oder zu reduzieren.

Siehe Anfang 2020 FDA-Warnungen zu Gabapentinoiden und Atemdepression.,

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