de FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo De Ação
Asma E Pólipos Nasais
Omalizumab inibe a ligação da IgE de alta afinidade de receptores de IgE (FceRI) na superfície de mastócitos, basófilos e células dendríticas, resultando em FceRI para baixo-regulamento sobre estas células. Em asmáticos alérgicos, o tratamento com omalizumab inibe a inflamação mediada pela IgE, tal como evidenciado pela redução dos eosinófilos no sangue e nos tecidos e pela redução dos mediadores inflamatórios, incluindo IL-4, IL-5 e IL-13.,
A urticária idiopática crónica
Omalizumab liga-se à IgE e reduz os níveis de IgE livres. Subseqüentemente, receptores IgE (FceRI) em células abaixo-regular. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estes efeitos do omalizumab resultam numa melhoria dos sintomas da UCI.em estudos clínicos, os níveis séricos de IgE livre foram reduzidos de forma dependente da dose no período de 1 hora após a primeira dose e mantidos entre as doses. A diminuição média da IgE livre sérica foi superior a 96% com as doses recomendadas. Níveis séricos totais de IgE (i.e.,, ligados e não ligados) aumentaram após a primeira dose devido à formação de complexos de IgE omalizumab, que têm uma taxa de eliminação mais lenta em comparação com IgE livre. 16 semanas após a primeira dose, os níveis séricos médios de IgE total foram cinco vezes mais elevados quando comparados com o pré-tratamento quando se utilizaram doseamentos padrão. Após a descontinuação da administração de XOLAIR, o aumento da IgE total e a diminuição da IgE livre induzidos pelo XOLAIR foram reversíveis, sem recorrência observada nos níveis de IgE após washout do fármaco. Os níveis totais de IgE não voltaram aos níveis anteriores ao tratamento até um ano após a descontinuação de XOLAIR.,em estudos clínicos em doentes com pólipos nasais, o tratamento com omalizumab conduziu a uma redução da IgE livre sérica e a um aumento dos níveis séricos totais de IgE, semelhante às observações em doentes com asma. As concentrações totais médias de IgE no início foram de 168 UI/mL e 218 UI / mL no estudo do pólipo Nasal 1 e 2, respectivamente. Após administração repetida a cada 2 ou 4 semanas, com dose e frequência de acordo com a Tabela 3, as concentrações médias de IgE livres na semana 16 foram de 10, 0 UI/mL no ensaio 1 e 11, 7 UI/mL no ensaio 2 e permaneceram estáveis às 24 semanas de tratamento., Os níveis séricos de IgE totais aumentaram devido à formação de complexos de omalizumab-IgE, que têm uma taxa de eliminação mais lenta em comparação com a IgE livre. Após administração repetida a cada 2 ou 4 semanas, com dose e frequência de acordo com a Tabela 3, os níveis séricos médios e médios de IgE total pré-dose na semana 16 foram 3 a 4 vezes mais elevados comparativamente com os níveis pré-tratamento e permaneceram estáveis entre 16 e 24 semanas de tratamento.,
urticária idiopática crónica
em estudos clínicos em doentes com UIC, o tratamento com XOLAIR conduziu a uma redução dose-dependente da IgE livre sérica e a um aumento dos níveis séricos de IgE total, semelhante às observações em doentes com asma. A supressão máxima da IgE livre foi observada 3 dias após a primeira dose subcutânea. Após doses repetidas uma vez de 4 em 4 semanas, os níveis séricos de IgE livres permaneceram estáveis entre 12 e 24 semanas de tratamento., Os níveis séricos de IgE totais aumentaram após a primeira dose devido à formação de complexos de omalizumab-IgE que têm uma taxa de eliminação mais lenta em comparação com a IgE livre. Após doses repetidas de 75 mg até 300 mg, de 4 em 4 semanas, os níveis séricos médios de IgE pré-dose na semana 12 foram duas a três vezes mais elevados comparativamente com os níveis pré-tratamento e permaneceram estáveis entre 12 e 24 semanas de tratamento. Após interrupção da administração de XOLAIR, os níveis de IgE livres aumentaram e os níveis de IgE total diminuíram para níveis pré-tratamento durante um período de acompanhamento de 16 semanas.,farmacocinética
farmacocinética
após administração SC, o omalizumab foi absorvido com uma biodisponibilidade absoluta média de 62%. Após uma dose SC única em doentes adultos e adolescentes com asma, o omalizumab foi absorvido lentamente, atingindo concentrações séricas máximas após uma média de 7— 8 dias. Em doentes com UIC, a concentração sérica máxima foi atingida num momento semelhante após uma dose SC única. A farmacocinética do omalizumab foi linear em doses superiores a 0, 5 mg/kg., Em doentes com asma, após doses múltiplas de XOLAIR, as áreas sob a curva da concentração sérica-tempo do dia 0 ao dia 14 no estado estacionário foram até 6 vezes superiores às áreas após a primeira dose. Em doentes com UIC, o omalizumab demonstrou uma farmacocinética linear ao longo do intervalo de doses de 75 mg a 600 mg, administrado por via subcutânea única. Após doses repetidas de 75 a 300 mg de 4 em 4 semanas, as concentrações séricas mínimas de omalizumab aumentaram proporcionalmente aos níveis posológicos.In vitro, o omalizumab formou complexos de dimensão limitada com IgE., Não foram observados complexos precipitantes e complexos com um peso molecular superior a 1 milhão de daltons in vitro ou in vivo. Estudos de distribuição nos tecidos em macacos Cynomolgus não demonstraram uma captação específica de 125I-omalizumab por qualquer órgão ou tecido. O volume de distribuição aparente de omalizumab em doentes com asma após administração SC foi de 78 ± 32 mL/kg. Em doentes com UIC, com base na farmacocinética populacional, a distribuição do omalizumab foi semelhante à dos doentes com asma.,a depuração do omalizumab envolveu processos de depuração da IgG, bem como depuração por ligação específica e formação complexa com o ligante alvo, IgE. A eliminação hepática de IgG incluiu degradação no sistema reticuloendotelial hepático (RES) e nas células endoteliais. A IgG intacta também foi excretada na bílis. Em estudos com ratinhos e macacos, omalizumab:os complexos IgE foram eliminados por interacções com receptores Fcy dentro da RES a taxas que foram geralmente mais rápidas do que a depuração da IgG., Em doentes com asma, a semi-vida de eliminação sérica de omalizumab foi em média de 26 dias, com uma depuração aparente média de 2, 4 ± 1, 1 mL/kg/dia. Duplicação do peso corporal aproximadamente o dobro da depuração aparente. No CIU pacientes, em estado estável, com base na população farmacocinética, omalizumab soro de eliminação a meia-vida média de 24 dias e folga aparente média de 240 mL/dia (correspondente a 3,0 mL/kg/dia para um paciente de 80 kg).,populações específicas
asma
a farmacocinética populacional de omalizumab foi analisada para avaliar os efeitos das características demográficas em doentes com asma. A análise destes dados sugere que não são necessários ajustes de dose para a idade (6 a 76 anos), raça, etnia ou sexo.
pólipos nasais
a análise farmacocinética da população de omalizumab sugeriu que a farmacocinética do omalizumab nos pólipos nasais foi consistente com a da asma., Foram realizadas análises covariadas gráficas para avaliar os efeitos das características demográficas e de outros factores na exposição ao omalizumab e nas respostas clínicas. Estas análises demonstram que não são necessários ajustes de dose para a idade (18 a 75 anos) ou sexo. Os dados relativos à raça e etnia são demasiado limitados nos estudos com pólipos nasais para informar o ajuste da dose.
urticária idiopática crónica
a farmacocinética da população de omalizumab foi analisada para avaliar os efeitos das características demográficas e de outros factores na exposição ao omalizumab em doentes com UIC., Os efeitos covariados foram avaliados através da análise da relação entre as concentrações de omalizumab e as respostas clínicas. Estas análises demonstram que não são necessários ajustes de dose para a idade (12 a 75 anos), raça/etnia, sexo, peso corporal, índice de massa corporal ou nível basal de IgE.
ensaios clínicos
asma
doentes adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos
a segurança e eficácia de XOLAIR foram avaliadas em três ensaios multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo.,
Os ensaios matriculados pacientes de 12 a 76 anos, com moderada a grave persistente (NHLBI critérios) asma durante pelo menos um ano, e um teste cutâneo positivo a reação a uma perene aeroalérgeno. Em todos os ensaios, a dose de XOLAIR foi baseada no peso corporal e na concentração sérica de IgE total basal. Foi necessário que todos os doentes tivessem uma IgE basal entre 30 e 700 UI/mL e um peso corporal não superior a 150 kg. Os doentes foram tratados de acordo com um quadro posológico para administrar pelo menos 0, 016 mg/kg/UI (IgE/mL) de XOLAIR ou um volume correspondente de placebo durante cada período de 4 semanas., A dose máxima de XOLAIR por 4 semanas foi de 750 mg.
nos três ensaios foi definida uma exacerbação como um agravamento da asma que requereu tratamento com corticosteróides sistémicos ou uma duplicação da dose inicial de CI. A maioria das exacerbações foi controlada em ambulatório e a maioria foi tratada com esteróides sistémicos. As taxas de hospitalização não foram significativamente diferentes entre os doentes tratados com XOLAIR e placebo; no entanto, a taxa global de hospitalização foi pequena., Entre os doentes que sofreram uma exacerbação, a distribuição da gravidade da exacerbação foi semelhante entre os grupos de tratamento.Ensaios Para A Asma 1 e 2 no rastreio, os doentes nos ensaios para a asma 1 e 2 tiveram um volume expiratório forçado num segundo (VEF1) entre 40% e 80% previsto. Todos os doentes apresentaram uma melhoria do VEF1 de, pelo menos, 12% após a administração do agonista beta2. Todos os doentes foram sintomáticos e estavam a ser tratados com corticosteróides inalados (CI) e agonistas beta-2 de curta duração de Acção., Os doentes que receberam outros medicamentos concomitantes de controlo foram excluídos, e o início de medicamentos adicionais de controlo durante o estudo foi proibido. Os doentes que actualmente fumam foram excluídos.
cada ensaio foi constituído por um período de rodagem para atingir uma conversão estável para um ICS comum (dipropionato de beclometasona), seguido de aleatorização para XOLAIR ou placebo. Os doentes receberam XOLAIR durante 16 semanas com uma dose inalterada de corticosteróides, a menos que uma exacerbação aguda necessitasse de um aumento., Os doentes entraram então numa fase de redução da ICS de 12 semanas durante a qual a redução da dose ICS foi tentada de forma gradual.
a distribuição do número de exacerbações asmáticas por doente em cada grupo durante um estudo foi analisada separadamente para os períodos estáveis de redução de esteróides e esteróides.
em ambos os ensaios asmáticos 1 e 2, o número de exacerbações por doente foi reduzido em doentes tratados com XOLAIR comparativamente com placebo (Tabela 9).nestes ensaios foram também avaliadas as medidas de fluxo de ar (VEF1) e os sintomas de asma., Desconhece-se a relevância clínica das diferenças associadas ao tratamento. Os resultados do ensaio 1 de fase esteróide estável para a asma são apresentados na Tabela 10. Os resultados obtidos na fase estável dos esteróides do ensaio 2 para a asma e nas fases de redução dos esteróides dos ensaios 1 e 2 para a asma foram semelhantes aos apresentados na Tabela 10.,
Tabela 9: Freqüência de Exacerbações de Asma por Paciente por Fase de Ensaios 1 e 2
Tabela 10: os Sintomas da Asma e da Função Pulmonar Durante Estável Esteróides Fase de Julgamento 1
a Asma Experimental 3
Na Asma Experimental 3, não havia nenhuma restrição sobre o rastreio do VEF1, e, ao contrário da Asma Ensaios 1 e 2, de ação prolongada beta2-agonistas foram permitidos. Os doentes estavam a receber pelo menos 1000 µg/dia de propionato de fluticasona e um subgrupo estava também a receber corticosteróides orais., Os doentes que receberam outros medicamentos concomitantes de controlo foram excluídos, e o início de medicamentos adicionais de controlo durante o estudo foi proibido. Os doentes que actualmente fumam foram excluídos.
o ensaio foi constituído por um período de rodagem para atingir uma conversão estável para ICS comuns (propionato de fluticasona), seguido de aleatorização para XOLAIR ou placebo. Os doentes foram estratificados pelo uso de ICS apenas ou ICS com o uso concomitante de esteróides orais. Os doentes receberam XOLAIR durante 16 semanas com uma dose inalterada de corticosteróides, a menos que uma exacerbação aguda necessitasse de um aumento., Os doentes entraram então numa fase de redução da ICS de 16 semanas durante a qual a ICS ou a redução da dose de esteróides orais foram tentadas de forma gradual.o número de exacerbações em doentes tratados com XOLAIR foi semelhante ao dos doentes tratados com placebo (Tabela 11). A ausência de um efeito terapêutico observado pode estar relacionada com diferenças na população de doentes em comparação com os ensaios 1 e 2 Para A Asma, a dimensão da amostra do estudo ou outros factores.,Tabela 11: percentagem de doentes com exacerbações asmáticas por subgrupo e fase no ensaio 3
nos três ensaios, não foi observada uma redução das exacerbações asmáticas nos doentes tratados com XOLAIR que tinham VEF1
80% no momento da aleatorização. Não foram observadas reduções nas exacerbações em doentes que necessitavam de esteróides orais como terapêutica de manutenção.,
Pacientes Pediátricos de 6 A <12 Anos De Idade
a segurança e A eficácia de XOLAIR em pacientes pediátricos de 6 a <12 anos de idade, com moderado a grave da asma é baseado em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado, multicêntrico de avaliação (Teste 4) e um adicional de apoio estudo (Teste 5).,
Teste 4 foi de 52 semanas de estudo que avaliou a segurança e eficácia de XOLAIR como add-on terapia em 628 pacientes pediátricos com idades entre 6 a <12 anos com moderada a grave, asma inadequadamente controlada, apesar de o uso de corticosteróides inalados (propionato de fluticasona DPI ≥200 mcg/dia ou equivalente), com ou sem outros controlador de medicamentos para a asma., Os pacientes elegíveis foram aqueles com diagnóstico de asma >de 1 ano, um positivo skin prick test para, pelo menos, um perene aeroalérgeno, e uma história de características clínicas, tais como o diurno e/ou noturno sintomas e exacerbações no ano anterior ao estudo de entrada. Durante as primeiras 24 semanas de tratamento, as doses de esteróides mantiveram-se constantes em relação aos valores basais. Seguiu-se um período de 28 semanas durante o qual foi permitido o ajuste de corticosteróides inalados.
a variável primária de eficácia foi a taxa de exacerbações asmáticas durante a fase fixa de tratamento com esteróides de 24 semanas., Uma exacerbação de asma foi definido como um agravamento dos sintomas da asma, como julgado clinicamente pelo investigador, exigindo a duplicação da linha de base de corticóide inalatório em dose por pelo menos 3 dias e/ou tratamento de emergência sistêmica (oral ou IV) corticosteróides por pelo menos 3 dias. Às 24 semanas, o XOLAIR grupo tinha um estatisticamente significativamente menor taxa de exacerbações de asma (0.45 vs. 0.64) com uma estimativa de taxa de taxa de 0,69 (IC 95%: 0.53, 0.90).,
O XOLAIR grupo também tiveram uma menor taxa de exacerbações de asma em comparação ao placebo sobre o total de 52 semanas de tratamento duplo-cego período (de 0,78 vs. 1.36; taxa de proporção: 0,57; IC 95%: 0.45, de 0,72). Outras variáveis de eficácia, tais como as pontuações dos sintomas nocturnos, a utilização de agonistas beta e as medidas de fluxo de ar (VEF1), não foram significativamente diferentes nos doentes tratados com XOLAIR em comparação com o placebo.,
O ensaio 5 foi um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, de 28 semanas que avaliou principalmente a segurança em 334 doentes pediátricos, 298 dos quais tinham 6 a
12 anos de idade, com asma moderada a grave bem controlada com corticosteróides inalados (dipropionato de beclometasona 168-420 mcg/dia). Um período de tratamento com esteróides de 16 semanas foi seguido por um período de redução da dose de esteróides de 12 semanas. Os doentes tratados com XOLAIR tiveram menos exacerbações asmáticas em comparação com o placebo durante o período de tratamento fixo com esteróides de 16 semanas (0, 18 vs. 0, 32; razão da taxa: 0.,58; IC 95%: 0.35, 0.96) e a 28-período de tratamento de semana (0,38 vs. 0.76; taxa de proporção: de 0,50; IC 95%: 0.36, de 0,71).
Pólipos Nasais
Pacientes Adultos de 18 Anos De Idade E mais Velhos
a segurança e A eficácia de XOLAIR foi avaliada em dois, randomizado, multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado de ensaios clínicos, que recrutou pacientes com pólipos nasais com resposta inadequada à nasais de corticosteróides (Pólipos Nasais Teste 1, n=138; Pólipos Nasais Teste 2, n=127)., Os doentes receberam XOLAIR ou placebo SC a cada 2 ou 4 semanas, com dose e frequência de XOLAIR de acordo com a Tabela 3, durante 24 semanas, seguidas de um período de acompanhamento de 4 semanas. Todos os doentes receberam terapêutica com mometasona nasal de fundo tanto durante o período de tratamento como durante um período de 5 semanas. Antes da aleatorização, foi necessário que os doentes tivessem evidência de pólipos bilaterais determinados por uma pontuação do pólipo nasal (NPS) ≥ 5 com NPS ≥ 2 em cada narina, apesar da utilização de mometasona nasal durante o período de rodagem., O NPS foi medida por meio de endoscopia e marcou (escala 0-4 por narina: 0= sem pólipos; 1=pólipos pequenos no meato médio não chegar abaixo da borda inferior do corneto médio; 2=pólipos de chegar abaixo da borda inferior do corneto médio; 3=grande pólipos atingindo o limite inferior do corneto inferior ou pólipos medial do corneto médio; 4=grande pólipos causando obstrução completa do inferior da cavidade nasal) para um total de NPS (intervalo de 0 a 8)., Os doentes foram ainda obrigados a ter uma média semanal da Pontuação da congestão nasal  (NCS)
1 antes da aleatorização, apesar do uso de mometasona nasal. A congestão Nasal foi medida por uma avaliação diária numa escala de gravidade de 0 a 3 pontos (0=Nenhuma, 1=ligeira, 2=moderada, 3=grave). Não foi necessária cirurgia sino-nasal prévia ou utilização sistémica de corticosteróides para inclusão nos ensaios e não foram realizadas tomografias sinusais para avaliar a opacificação sinusal. A demografia e as características basais, incluindo as co-morbilidades alérgicas, estão descritas na Tabela 12.,
Tabela 12: Dados Demográficos e características basais dos ensaios com pólipos nasais 1 e 2
os objectivos Co-primários nos ensaios 1 e 2 foram os NPS e a média diária NCS na semana 24. Em ambos os ensaios, os doentes que receberam XOLAIR tiveram uma melhoria superior, estatisticamente significativa, em relação aos valores basais à 24ª semana, nos PCN e na média semanal da PCN, do que os doentes que receberam placebo. Os resultados dos ensaios com pólipos nasais 1 e 2 são apresentados na Tabela 13.,
as maiores melhorias nos PN e na PCN no grupo XOLAIR comparativamente ao grupo placebo foram observadas logo na primeira avaliação na 4ª semana em ambos os estudos, tal como observado na Figura 1.
Tabela 13: Alteração do valor basal à semana 24 na pontuação do pólipo Nasal e média de 7 dias da Pontuação da congestão Nasal diária nos ensaios com pólipos nasais 1 e 2
a média dos PSN e PCN em cada semana de estudo por grupo de tratamento é mostrada na Figura 1.,
a Figura 1: Alteração média da linha de Base em Congestão Nasal Pontuação e Alteração Média da linha de Base no Pólipo Nasal Pontuação por Grupo de Tratamento de Pólipos Nasais Ensaios 1 e 2
Em uma pré-especificado análise conjunta dos sistêmica, o uso de corticosteróides durante 24 período de tratamento de semana, não houve redução significativa no sistêmica de corticosteróides de uso entre o tratamento braços. A proporção de doentes a tomar corticosteróides sistémicos em XOLAIR foi de 2, 3%, em comparação com 6, 2% no placebo., A razão de probabilidade da utilização de corticosteróides sistémicos com XOLAIR em comparação com placebo foi de 0, 4 (IC 95%: 0, 1; 1, 5).não foram notificadas cirurgias sino-nasais, quer nos braços de placebo, quer nos braços de XOLAIR, em qualquer dos ensaios clínicos.
Urticária Idiopática Crónica
de Adultos E Pacientes Adolescentes de 12 Anos De Idade E mais Velhos
a segurança e A eficácia de XOLAIR para o tratamento da OIC foi avaliada em dois, placebo-controlado, várias doses de ensaios clínicos, de 24 de weeks’ duração (OIC Avaliação 1; n= 319) e 12 weeks’ duração (OIC Avaliação 2; n=322)., Os doentes receberam XOLAIR 75 mg, 150 mg ou 300 mg ou placebo por injecção SC de 4 em 4 semanas, para além do seu nível inicial de terapêutica anti-histamínica H1 durante 24 ou 12 semanas, seguido de um período de observação de 16 semanas. Para as análises de eficácia foi incluído um total de 640 doentes (165 do sexo masculino, 475 do sexo feminino). A maioria dos doentes era branca (84%) e a Idade Média era de 42 anos (intervalo de 12—72).,
a gravidade da doença foi determinada por uma pontuação semanal da actividade da urticária (UAS7, intervalo 0—42), que é um compósito da pontuação semanal da gravidade da comichão (intervalo 0—21) e da pontuação semanal da contagem das colmeias (intervalo 0—21). Todos os doentes foram obrigados a ter uma UAS7 ≥16, e uma pontuação semanal de gravidade da comichão ≥8 nos 7 dias anteriores à aleatorização, apesar de terem usado um anti-histamínico H1 durante pelo menos 2 semanas.
os valores médios semanais de gravidade da coquilha no início foram bastante equilibrados entre os grupos de tratamento e variaram entre 13, 7 e 14, 5 apesar da utilização de um anti-histamínico H1 numa dose aprovada., O comunicado mediana de duração do OIC a inscrição entre os grupos de tratamento foram entre 2,5 e 3,9 anos (com um assunto geral-nível de intervalo de 0,5 a de 66,4 anos).
em ambos os ensaios UIC 1 e 2, os doentes que receberam Xolair 150 mg ou 300 mg tiveram diminuições maiores em relação aos valores basais nas pontuações semanais de gravidade da comichão e nas pontuações semanais de contagem de colmeias do que o placebo na semana 12. São apresentados resultados representativos do ensaio 1 do OIC( Tabela 14); foram observados resultados semelhantes no ensaio 2 do OIC. A dose de 75 mg não demonstrou evidência consistente de eficácia e não está aprovada para utilização.,
Tabela 14: Alteração do valor basal para a semana 12 na pontuação semanal da gravidade da comichão e na pontuação semanal da contagem de colmeias no estudo CIU 1 *
a pontuação média semanal da gravidade da comichão em cada semana de estudo por grupos de tratamento é mostrada na Figura 2. Foram apresentados resultados representativos do ensaio 1 do OIC; foram observados resultados semelhantes no ensaio 2 do OIC. Não foi determinada a duração apropriada da terapêutica para o UIC com XOLAIR.,
Figura 2: Média Semanal Coceira Gravidade Pontuação por Grupo de Tratamento Modificado a Intenção de Tratar Pacientes em OIC Avaliação 1
No CIU Teste 1, uma maior proporção de doentes tratados com XOLAIR de 300 mg (36%) não relataram nenhuma coceira e não urticária (UAS7=0) na Semana 12, comparados com os pacientes tratados com XOLAIR 150 mg (15%), XOLAIR 75 mg (12%) e grupo placebo (9%). Foram observados resultados semelhantes no ensaio CIU 2.