de pais ingleses, e com potenciais ancestrais escoceses, nasceu em Caroline County (Virgínia), e sua família mudou-se para Louisville, Kentucky, em 1786, mas não teve uma boa educação. Depois que seu irmão George se alistou no Exército Continental, a Marinha criada pelas treze colônias norte-americanas para lutar contra os ingleses na guerra da Independência, William Clark juntou-se às milícias locais e participou de várias campanhas., Em 1792, ele foi nomeado tenente do exército regular e foi designado para a chamada Legião dos Estados Unidos, comandada por Anthony Wayne.
Clark deixou o exército em 1796, passando a maior parte do tempo com seu grande amigo Meriwether Lewis, em Louisville, e viajando. Em 1803, Lewis propôs-lhe compartilhar o comando da expedição que estava formando sob os auspícios do presidente Thomas Jefferson, o chamado “corpo expedicionário” (Corps of Discovery)., A expedição durou três anos, e embora tecnicamente ele era um subordinado e estava sob o comando de Lewis, na prática ambos compartilharam o comando por insistência deste. Clark concentrou-se sobretudo na elaboração de mapas, na gestão da logística e dos fornecimentos, e na identificação e classificação de plantas e animais autóctones.
Clark era agricultor e escravista.