17 de Agosto de 2018

Depois de anos de trancos e barrancos, anti-amilóide immunotherapies estão finalmente de bater o seu alvo de forma eficaz. Pelo menos quatro medicamentos demonstraram agora a capacidade de limpar placas do cérebro: aducanumab, gantenerumab, Ly3002813 de Lilly e BAN2401 (Jul 2018 conference news). Na Conferência Internacional da Associação de Alzheimer, realizada de 22 a 26 de julho em Chicago, pesquisadores apresentaram novos dados de gantenerumab e LY3002813, também conhecido como n3pg/donanemab., Concluiu o caso de que estes anticorpos podem limpar o amilóide cerebral, trazendo muitas pessoas com doença de Alzheimer sintomática precoce abaixo do limiar de positividade amilóide. De um a dois anos, esta autorização demorou muito tempo. Mas ainda assim: Gregory Klein da Roche afirmou que dois anos de tratamento com gantenerumab de dose elevada essencialmente reiniciam a trajetória de acumulação de amilóides de uma pessoa. “Estamos atrasando o relógio por 15 anos”, disse Klein ao público.

  • Após dois anos, metade dos doentes com AD tratados com gantenerumab tornam-se amilóides negativos.,um terço desenvolve ARIA-e, normalmente sem sintomas.o N3pg da Lilly, dirigido contra o Aß piroglutamato, limpa placas em seis meses.

para atingir estas taxas de depuração, os investigadores tiveram de aumentar significativamente a dose de anticorpos, em muitos casos quadruplicando as quantidades utilizadas em ensaios anteriores, sem sucesso. O mesmo foi feito para dois anticorpos anti-amilóides adicionais que não relataram a remoção de amilóides em AAIC., A dose de Crenezumab foi aumentada a meio do fluxo no ensaio Colombiano ADAD, e é elevada no programa CREAD Fase 3 em carga; a dose de solanezumab foi aumentada em DIAN e A4, dois ensaios secundários de prevenção em curso (Jun 2017 news). estas doses elevadas trazem um maior risco de reacções no local de perfusão e ARIA-e, a ocorrência de vasos sanguíneos com fuga causando edema no cérebro. Em Chicago, os cientistas argumentaram que estes efeitos secundários são controláveis com uma monitorização cuidadosa dos doentes. Além disso, o ARIA-E pode ser reduzido através da titulação gradual da dose de anticorpos, disseram eles.,outros investigadores consideraram os dados encorajadores. “É impressionante que agora existam quatro drogas que podem remover placas amilóides do cérebro”, escreveu Randall Bateman da Universidade de Washington, St.Louis, a Alzforum. No entanto, os médicos observaram que o júri ainda está fora sobre o quanto isso vai ajudar os pacientes de publicidade. “Vários dos anticorpos estão olhando bem para remover amilóide, mas a eficácia clínica ainda precisa ser demonstrada”, disse Ron Petersen da Clínica Mayo em Rochester, Minnesota.

fuga de cérebros., exames amilóides

de três doentes tratados com gantenerumab na linha de base (Linha superior), um ano (Médio) e dois anos (inferior). Redução de centilóides.

anteriormente, na conferência CTAD de 2017, cientistas da Roche apresentaram dados de seis a nove meses de gantenerumab de extensões abertas em curso de dois estudos de Fase 3., Os participantes foram titulados de 105 ou 225 mg de gantenerumab subcutâneo para 1200 mg, e após nove meses, o seu amilóide tinha diminuído 15 por cento, com um terço dos participantes mergulhando abaixo do limiar de positividade amilóide em todo o cérebro (Dec 2017 conference news). em Chicago, Klein adicionou dados dos períodos de um e dois anos. Os pesquisadores transformaram os dados de PET SUVR para a escala centilóide, seguindo uma nova convenção que facilita as comparações entre os dados obtidos com diferentes rastreadores (Fev 2013 conference news; Nov 2014 news)., Na marca de um ano, 61 participantes tinham tomografias amilóides de PET; 43 deles tinham recebido pelo menos seis doses de 900 ou 1.200 mg. No geral, sua redução amilóide ainda era semelhante à de nove meses, Klein mostrou. Os 15 participantes da extensão Scarlet RoAD notched gotas de 24 centilóide em nove meses e 29 em um ano. Os 46 participantes da Marguerite RoAD mantiveram-se estáveis em cerca de 45 centímetros de redução em ambos os pontos temporais. (Por que a diferença? Scarlet RoAD envolveu prodromal AD no início, em comparação com AD ligeira a moderada para Marguerite RoAD., O primeiro tinha menos amilóide na linha de base, e tinha recebido menos doses elevadas de gantenerumab em um ano, Klein explicou.)

por dois anos, no entanto, as coisas mudaram dramaticamente. Os 28 participantes que foram submetidos a PET neste momento tinham recebido, em média, 18 a 20 doses de 900 mg ou mais. Scarlet RoAD participants lost 46 centiloides worth of amyloid, while Marguerite RoAD participants who had started out on placebo and switched to gantenerumab lost a whopping 78 centiloids., Participantes anteriormente no braço ativo da estrada Marguerite viram seus exames encolherem por 48, porque este grupo tinha pouco amilóide a perder, Klein observou. Adam Fleisher, de Lilly, confirmou que com o novo anticorpo de sua empresa, também, quanto maior o SUVR de base de uma pessoa, maior a redução amilóide que tendem a postar (ver abaixo).

para todos os grupos, o centilóide de base foi em média 80, e a redução após dois anos foi de 59. Um centilóide de 24, correspondente a um SUVR de 1,4, é o limiar de positividade amilóide nestes scans de florbetapir, Klein disse., Pela marca de dois anos, metade da coorte tinha caído abaixo dela, e o restante estava em uma trajetória em direção ao chão amilóide de 50 centilóides negativos, disse Klein. Amilóide declinou mais rápido em pessoas com cargas pesadas, e mais lentamente à medida que as pessoas se aproximavam do chão, acrescentou.mas isto irá ajudar as pessoas com a sua cognição e função? “Estamos bastante otimistas que essas grandes reduções corresponderão a um benefício clínico”, disse Klein.e até que ponto são seguras estas doses elevadas?, Em Chicago, Danielle Abi-Saab da Roche apresentou resultados de segurança da extensão da estrada Marguerite de 219 participantes, e Mirjana Andjelkovic da extensão Scarlet RoAD, com 154 participantes. Em ambos, as doses mais elevadas trouxeram mais ARIA-E. um terço dos participantes na Extensão da estrada Marguerite desenvolveu-o, em comparação com 12 por cento no estudo original. Na extensão Scarlet RoAD, foi 28 por cento. Os transportadores APOE4 tinham as taxas mais elevadas, atingindo 38% na Extensão da estrada Marguerite., Sem titulação, 58% dos portadores do APOE4 teriam esperado desenvolver o ARIA-e nestas doses, observou Abi-Saab, sugerindo que a titulação funcionou para menor incidência.a maioria das instâncias do ARIA-e foram detectáveis apenas em ressonância magnética. Dito isto, um quarto dos participantes com a ARIA-e em ambos os coortes relataram sintomas, tipicamente dor de cabeça. Quatro participantes na Extensão da estrada Marguerite, e três em Scarlet RoAD, tiveram reações mais graves, incluindo convulsões, confusão, acidente vascular cerebral isquêmico, e sintomas neurológicos de um lado de seu corpo., Após a interrupção da droga, todas essas condições foram esclarecidas, disseram os palestrantes. Todos com a ARIA – E fizeram uma ressonância magnética por mês, e, em média, a ARIA-E resolveu-se completamente ao longo de três meses. A maioria dos participantes com ARIA-E foram capazes de continuar no estudo.

<a name=”instâncias”></>Os pesquisadores viram menos instâncias de ARIA-H, ou microhemorrhages. Estes ocorreram em 9 por cento de Marguerite RoAD, e 6,5 por cento de Scarlet RoAD extension participantes., O protocolo forçou o fim do tratamento na maioria destes participantes.em ambos os estudos, cerca de um terço dos participantes desenvolveu erupções cutâneas no local de perfusão. Estes foram tipicamente leves, embora uma pessoa desistiu devido a esta reação.

em doses elevadas de gantenerumab, a segurança permanece favorável, e os eventos ARIA são controláveis, concluiu os oradores. Os dados destes estudos de extensão foram utilizados para desenhar os estudos de pós-graduação 1 e 2 de fase de gantenerumab subcutâneo titulado até doses elevadas. Ambos os testes começaram a inscrever-se.,o anticorpo anti-piroglutamato Aß de Lilly remove rapidamente a placa

remoção rápida. exames amilóides

de três doentes a tomar N3pG. Linha de base( Linha superior), três meses (média) e seis meses (inferior). Leituras dadas em SUVR / centilóides; números vermelhos estão abaixo do corte para positividade.

as conclusões para o N3pg de Eli Lilly são semelhantes. Este anticorpo mais recente tem como alvo uma forma piroglutamato de Aß que é particularmente propensa ao agregado e é encontrada principalmente em placas., Tal como com outros anticorpos, a dosagem inicial da Lilly revelou-se demasiado tímida. Na fase 1, apenas a dose mais elevada utilizada, 10 mg / kg, produziu uma exposição cerebral significativa. A esta dose, o amilóide cerebral caiu cerca de 44 centímetros, sem quase nenhuma ária. Mas havia um senão. A maioria dos participantes fez anticorpos anti-drogas, e seis dos 37 tiveram uma reação à infusão (Ago 2016 conference news).

Isto levou Lilly a explorar a segurança e imunogenicidade de doses mais elevadas, e em Chicago, Fleisher apresentou dados intermédios deste estudo de fase 1B em curso., Os 58 participantes têm ad prodromal a moderado, e variam em torno de 73 anos com uma pontuação MMSE de 21. Cerca de três quartos carregam um alelo APOE4, e a sua centilóide média de base era de 104.o estudo testa três regimes posológicos. Em um, os participantes recebem uma dose única de 10, 20 ou 40 mg/kg. Na segunda, recebem 10 mg / kg em semanas alternadas durante 24 semanas. O terceiro é um cronograma de dosagem crônica de 10 ou 20 mg / kg todos os meses durante 16 meses, ou até que o scan amilóide do participante se torne negativo., Cada esquema de dosagem inclui nove a 12 participantes aleatorizados 3: 1 para o fármaco ou placebo, exceto para a dose única de 40 mg/kg, que tem apenas dois participantes. Além da avaliação regular de anticorpos anti-drogas, amilóides e ressonância magnética acontecem trimestralmente, e testes cognitivos a cada seis meses.

Fleisher relatou ao público AAIC que a carga de placas cai mesmo após uma única dose do anticorpo, e estabiliza no novo nível durante o acompanhamento. Doses mais elevadas produzem uma maior redução, sendo a mais elevada até agora uma queda média de 70 centímetros com seis meses de 20 mg/kg., Neste grupo de dose mais elevada, Três de seis pacientes tornaram-se amilóides negativos até agora, disse Fleisher. Ele acrescentou que nem todos responderam à dosagem crônica de 10 mg/kg, mas todos responderam a 20 mg/kg.infelizmente, a Lilly também viu mais ARIA em doses mais elevadas. Cerca de um quarto dos participantes expostos desenvolveram ARIA-E. duas pessoas relataram sintomas como dores de cabeça, confusão e sonolência, que se foram embora após a paragem da dosagem. Em contraste com o primeiro ensaio, apenas um participante experimentou uma erupção cutânea no local de perfusão e apenas na primeira dose., Como antes, no entanto, quase todos os pacientes fizeram anticorpos anti-drogas. Estes não causaram efeitos secundários aparentes até agora. Eles também não afetaram a eficácia do Np3G, exceto em um paciente cujas células B bombearam quantidades massivas de anticorpos, mais de 100.000 por molécula de drogas. Pesquisadores pararam o tratamento neste Participante, bem como em outro com uma microhemorrhage e em 11 com ARIA-E. Lilly está monitorando de perto todos os participantes por 18 meses.,

enquanto este estudo estiver em curso, a Lilly avançou com N3pG para a fase 2, Onde está a ser testada em associação com o inibidor da MUSCADEIRA da Lilly, LY3202626. Apelidado de TRAILBLAZER, este ensaio é o primeiro a testar uma combinação de terapias modificadoras de doenças para AD, Michael Irizarry da Lilly disse na AAIC. O ensaio está actualmente a inscrever-se, tendo como alvo 375 participantes com um anúncio sintomático precoce. Eles serão divididos uniformemente entre três braços. Um braço receberá placebo, outro N3pG, e o terceiro tanto N3pG como o inibidor DAACE., O objectivo principal será a escala integrada de classificação da doença de Alzheimer (iADRS) desenvolvida por Lilly, com a ADAS-Cog, CDR, MMSE e ADCS iADL como resultados secundários. Os pesquisadores também vão olhar para a ressonância magnética volumétrica, animal de estimação amilóide, e tau PET, bem como a segurança e tolerabilidade.

notavelmente, o ensaio irá registrar apenas pessoas cujo acúmulo de tangles neurofibrilares cai dentro de uma gama baixa a média definida como um SUVR de 1,15 a 1,36 Por FLORTAUCIPIR PET., Isto é porque as pessoas com menos tau do que o corte inferior mostram pouco declínio cognitivo ao longo de um a dois anos, enquanto as pessoas com mais tau do que o corte superior pode estar em um estágio demasiado avançado para ainda beneficiar de um tratamento anti-amilóide. Os participantes estratificados em ensaios anteriores pelo seu sinal Tau PET mostraram uma estreita correspondência entre a patologia Tau na linha de base e a subsequente taxa de declínio cognitivo, observou Irizarry.- Madolyn Bowman Rogers.,itations

  1. Gantenerumab
  2. Donanemab
  3. LY3202626

Outras Citações

  1. N3pG

Externo Citações

  1. pós-GRADUAÇÃO 1
  2. 2
  3. TRAILBLAZER

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