discussão
a variabilidade acentuada no curso clínico e sintomatologia da depressão sugere que esta síndrome pode surgir de etiologias heterogéneas. Esta observação tem motivado uma literatura em expansão de estudos que utilizam análises baseadas em dados para identificar subtipos de depressão a partir de perfis de sintomas comportamentais (por exemplo, ver (7, 8, 24)., No entanto, existem atualmente poucos exemplos de respostas neurais diferenciais entre subgrupos de pacientes deprimidos definidos a priori por seus sintomas comportamentais (mas ver (20, 21)). Os aumentos e diminuições relacionados com a depressão do apetite e do peso têm sido codificados como marcadores de diagnóstico antipodal no manual de diagnóstico e Estatística (por exemplo, DSM-5)., No entanto, embora as alterações do apetite tenham sido reconhecidas como características diagnósticas comuns da depressão, e mais recentemente como alguns dos sintomas depressivos mais discriminantes em análises de classe latente de subtipos depressivos (6-8), não existem dados sobre a atividade cerebral diferencial entre indivíduos deprimidos que exibem aumento versus diminuição do apetite. O presente estudo investigou, assim, se os aumentos e diminuições do apetite relacionados com a depressão estão associados a atividade neural diferencial em resposta a estímulos alimentares.,nas regiões implicadas em Respostas neurotípicas a estímulos alimentares (tal como definidas por regiões que respondem aos alimentos mapeadas em indivíduos saudáveis de controlo), o grupo depressivo de aumento do apetite exibiu maiores respostas a imagens de alimentos do que o grupo depressivo de diminuição do apetite no córtex orbitofrontal esquerdo e na insula bilateral., Em outras áreas, os sujeitos deprimidos com aumento do apetite também exibiram atividade elevada em relação aos controles saudáveis e aos sujeitos deprimidos com diminuição do apetite no estriato ventral, putame, palidez ventral, e regiões adicionais do córtex orbitofrontal. Inesperadamente, não observámos diferenças na actividade hemodinâmica entre a diminuição do apetite e indivíduos saudáveis de controlo nestas regiões., Pelo contrário, o grupo depressivo de diminuição do apetite exibiu actividade reduzida em relação ao grupo depressivo de aumento do apetite no grupo bilateral anterior e médio-ínsula. Os efeitos mais proeminentes foram localizados bilateralmente no centro-ínsula, onde o grupo depressivo de diminuição do apetite exibiu significativamente menos atividade do que ambos os grupos depressivos de aumento do apetite e controle saudável, nenhum dos quais diferia um do outro.,consistente com nossos achados de maior atividade no grupo de aumento de apetite deprimido, a literatura neurociência demonstra que o córtex orbitofrontal, estriato ventral e pallidum ventral contribuem para vários aspectos do processamento de recompensa, incluindo avaliação de estímulo, motivação e experiência hedônica.(11, 15, 17, 25, 26). Cada uma destas regiões tem sido implicada previamente tanto em Respostas apetitosas a estímulos alimentares como na fisiopatologia da depressão., Por exemplo, uma grande literatura de pesquisa de primatas humanos e não-humanos demonstra que o córtex orbitofrontal codifica dinamicamente o valor dos estímulos em relação às necessidades homeostáticas de um indivíduo (para revisões, veja (25, 26)). Isso pode ser visto tanto no macaco e humano estudos de estímulo específico saciedade, onde córtex orbitofrontal atividade é potencializadas por estímulos que são novos e/ou atender imediata homeostático necessidades, mas diminui na medida em que o estímulo é apresentado repetidamente e a necessidade fisiológica é reduzida (27)., Evidências recentes de neuroimagem humana demonstram que o córtex orbitofrontal anterior pode ser particularmente sensível aos reforçadores secundários, enquanto o córtex orbitofrontal posterior pode ser específico aos reforçadores primários (28). No presente estudo, fotografias (reforçadores secundários) de alimentos (um reforçador primário) provocaram hiperactivação no grupo depressivo de aumento do apetite em regiões que correspondem aproximadamente à área 11 de Brodmann (córtex orbitofrontal anterior) e à área 13 de Brodmann (córtex orbitofrontal posterior)., Isto sugere que as pessoas deprimidas com maior apetite são excessivamente sensíveis tanto às sugestões de alimentos como ao recebimento de alimentos, uma possibilidade que justifica uma investigação mais aprofundada. O importante é que o córtex orbitofrontal também tem sido muitas vezes implicado em grandes distúrbios depressivos, já que pacientes deprimidos apresentam volume anormal do córtex orbitofrontal e fluxo sanguíneo, e lesões orbitofrontais do córtex aumentam o risco de desenvolver depressão (29, 30)., Estas diferenças neuroanatómicas e funcionais na depressão podem estar associadas a anomalias histológicas, que foram demonstradas por estudos neuropatológicos pós-morte do córtex orbitofrontal em amostras deprimidas (31, 32). Da mesma forma, tanto o aprendizado de recompensa anormal quanto a anedônia na depressão estão associados com a atividade atenuada e a ligação dopamina no estriato ventral (18), uma região conhecida por sustentar tanto a motivação alimentar (ou seja, “querer”) quanto a percepção hedônica (“gostar”) (11)., Finalmente, há evidências recentes de roedores eletrofisiologia e humanos de neuroimagem demonstram que a ventral pallidum é um componente-chave, tanto a experiência e a expectativa de alimentos hedonics (15), e está implicado em depressão (33) (ver material Suplementar para uma discussão da relação entre os achados no presente estudo e as disciplinas clínicas classificações de anedonia).,
a ínsula anterior exibia um padrão no qual o grupo depressivo com aumento do apetite exibia uma actividade significativamente maior para as imagens de alimentos do que o grupo com diminuição do apetite, enquanto a resposta hemodinâmica do grupo saudável era intermédia entre os dois grupos deprimidos (Figura 3). Este padrão pode refletir o papel da ínsula anterior como um centro de integração de atividade dentro de recompensa e circuito interoceptivo., Este relato parece consistente com a conectividade funcional da ínsula anterior a múltiplas redes intrínsecas no cérebro, incluindo regiões de recompensa e interoceptivo (34). Como tal, o padrão de achados na ínsula anterior é geralmente consistente com evidências experimentais anteriores de alteração da atividade anterior da ínsula na depressão., Por exemplo, ambos os adolescentes nunca-deprimidos com alto risco familiar de depressão e, atualmente, adultos remidos com um histórico de transtorno depressivo major exibiram atividade mais fraca na ínsula anterior e córtex orbitofrontal posterior à vista e sabor do chocolate (35, 36)., Da mesma forma, a ínsula anterior emergiu como um candidato promissor para um biomarcador imagiológico de resposta ao tratamento na depressão, com hipometabolismo nesta região associado com a resposta à terapia cognitiva comportamental, e hipermetabolismo associado com a resposta à farmacoterapia usando escitalopram (20, 21)., No presente conjunto de dados também encontramos que a atividade nesta região diferencia subgrupos de pacientes deprimidos definidos de acordo com um fenótipo comportamental (ver suplemento para discussão destes achados em relação aos especificadores melancólicos e atípicos para transtorno depressivo major).ao contrário dos controlos saudáveis e dos participantes com aumento do apetite relacionado com a depressão, os indivíduos com diminuição do apetite relacionado com a depressão apresentaram actividade anormal no córtex interoceptivo., As diferenças mais pronunciadas foram observadas bilateralmente na metade dorsal da ínsula, perto do local que se pensa ser o córtex gustativo primário no ser humano (37) e onde projeções aferentes ao nervo vagal a partir da primeira Sinapse das vísceras no córtex através de conexões no tronco cerebral e tálamo (38). A mid-insula tem sido repetidamente mostrada como tendo um papel na interocepção (ou seja, um termo que se refere amplamente à percepção e integração de sinais autônomos, humorais e imunológicos relacionados ao estado homeostático)., Curiosamente, a mesma região da ínsula média dorsal observada aqui também exibiu respostas específicas de categoria homeostaticamente sensível a imagens de alimentos em um estudo anterior (16). Especificamente, esta região exibiu respostas fortes a imagens de alimentos quando os níveis de glicose periférica em circulação eram baixos, mas respostas fracas quando os níveis de glicose eram altos. Esta constatação implica a mid-insula tanto na intercepção como no controlo das necessidades de energia homeostática do organismo., Estes links para normativo função da dorsal médio-sença, quando tomados em conjunto com os resultados observados aqui em deprimido sujeitos com alteração do apetite, de acordo também com relatórios recentes demonstram que a depressão está associada com alterada interoceptive atividade na dorsal médio-sença e anormal conectividade funcional entre esta região e de outras regiões implicadas na fisiopatologia da depressão (por exemplo, a amígdala) (39)., Como a maioria dos sinais interoceptivos viscerais atingem o cérebro através do nervo vago, estes achados também parecem consistentes com evidências de função vagal alterada na depressão, e a eficácia da estimulação nervosa vagal para o tratamento de transtorno depressivo major (40). A evidência acumulada de que a interocepção está comprometida em alguns pacientes deprimidos levou a relatos teóricos recentes apontando para o seu papel como um contribuinte central na depressão e ansiedade (41, 42)., Futuras pesquisas são necessárias para examinar a função endócrina e vagal periférica em depressão com perda de apetite, bem como avaliar estes indivíduos para o processamento interoceptivo alterado de sinais homeostáticos. Esta região interoceptiva é também sensível à somatosensação oral (43) e suporta representações gustativas-interoceptivas sobrepostas (44). Além disso, um padrão similar de atividade entre os grupos foi observado no caudal anterior ínsula, perto de uma região implicada tanto gosto representação e multimodal olfativa-gosto de integração (45, 46).,
mportante, a actividade da metade dorsal da ínsula não esteve implicada apenas na depressão com perda de apetite. Em comparação com os outros dois grupos, o deprimido indivíduos com aumento do apetite inferir que os alimentos retratada em fotografias seria mais agradável para comer, e a atividade de esquerda e de direita dorsal médio-sença para alimentos imagens em depressão aumento do apetite sujeitos foi negativamente correlacionada com estes alimentos, beleza classificações (Figura 4)., Esta associação negativa sugere a interessante possibilidade de que os sinais interoceptivos sobre o estado do corpo representado pelo aumento da actividade da Mid-insula possam funcionar como um travão à antecipação alimentar em pessoas com sinais de recompensa alimentar excessivamente activos (isto é, o depressivo grupo de aumento do apetite no presente estudo).
Os Achados aqui sugerem que se, devido à patologia da ínsula, as representações interoceptivas são aberrantes, um indivíduo deprimido pode não fazer previsões interoceptivas apropriadas sobre as consequências homeostáticas dos estímulos encontrados (ex., o resultado é a seleção de comportamentos que não mantêm o equilíbrio homeostático (ou seja, aumento ou diminuição da ingestão de alimentos). Estes relatos previam, assim, que a perda de apetite relacionada com a depressão resulta de uma incapacidade de integrar sinais interoceptivos viscerais aferentes sobre o estado do organismo com sinais alimentares externos., Inversamente, o aumento do apetite relacionado com a depressão pode resultar de uma desregulação do equilíbrio entre o aumento da actividade do circuito recompensa (também observado no presente estudo) e inferências interoceptivas na ínsula sobre as consequências homeostáticas dos alimentos percebidos.
uma suposição implícita nesta hipótese de desregulação da interocepção-recompensa é a ideia de que uma ou mais regiões do cérebro integra tanto a recompensa como a informação interoceptiva. Com base nos resultados do presente estudo e da pesquisa anterior, o córtex pré-frontal medial ventral parece ser um bom candidato., Ambas as regiões dorsais média-ínsula dorsal esquerda e direita exibiram conectividade funcional ao córtex pré-frontal pré-frontal ventral medial que foi positivamente correlacionada com prazer alimentar inferido. Assim, os indivíduos com a mais forte conectividade funcional entre o córtex pré-frontal medial ventral e a mid-insula tenderam a relatar que os alimentos retratados em fotografias seriam mais agradáveis de comer, sugerindo que a atividade integrada das duas regiões influencia julgamentos alimentares., Além disso, o córtex pré-frontal medial ventral região observado aqui tem forte anatômica de conectividade para o corpo estriado ventral (47) (que também exibiu meados direito-sença conectividade funcional que foi correlacionada com a simpatia classificações) e tem sido implicado na integração de hedónica e não hedônica de informação no cálculo do valor alimentar (48).alguns pontos fortes e limitações do Comentário de concepção do estudo merecem ser comentados., Embora os tamanhos das amostras fossem relativamente baixos, diminuindo assim a probabilidade de detectar diferenças de grupo menos robustas, os grupos deprimidos eram compostos por participantes não medicados, e os subgrupos deprimidos de interesse não diferiam no IMC, avaliações de gravidade da depressão, ou avaliações de ansiedade., Além disso, eles não diferiram na escala de prazer Snaith-Hamilton uma vez que os itens relacionados com alimentos foram removidos, indicando que o grupo depressivo aumento do apetite foi igualmente anhedônico como o grupo depressivo diminuição do apetite (ver materiais suplementares para resultados após o controlo da gravidade da depressão, da gravidade da ansiedade e da anhedonia). Uma limitação, no entanto, foi que os grupos foram definidos com base em alterações de apetite auto-relatadas, sem corroborar evidências de mudança de peso associada., Um passo seguinte importante é examinar se e como essas mudanças de apetite se traduzem em Comportamento alimentar alterado por si só. Em relação a isso, com base na diminuição do apetite do grupo de deprimidos média do índice de massa corporal e a exclusão de indivíduos com pouco saudável de baixo IMC, esses assuntos não eram desnutridas no sentido de excessivamente baixa ingestão calórica e, assim, observadas as alterações funcionais são susceptíveis de ser esclarecido por desnutrição., No entanto, em futuras pesquisas será importante determinar se as alterações de apetite na depressão alteram o conteúdo específico macro e micronutriente das dietas dos indivíduos deprimidos. Também será importante em estudos futuros tentar recrutar indivíduos moderadamente / severamente deprimidos que não exibem mudanças de apetite, e examinar sua resposta neural a sinais alimentares, em relação aos outros três grupos descritos no presente estudo., Finalmente, também pode ser importante em estudos futuros determinar se as ativações observadas no córtex insular gustativo/interoceptivo relatado aqui podem resultar de mudanças autonômicas ou de recall gustativo associado a ver os estímulos alimentares.aqui reportamos não só o primeiro estudo de neuroimaging para examinar as respostas de indivíduos actualmente deprimidos a estímulos alimentares, mas também o primeiro a examinar a actividade cerebral diferencial naqueles que relatam aumentos de apetite relacionados com a depressão versus diminuições., Os nossos achados demonstram que os sinais alimentares provocam actividade potenciada nos circuitos de recompensa de indivíduos cuja depressão está associada ao aumento do apetite. Em contrapartida, os sinais alimentares induzem uma actividade atenuada no circuito interoceptivo de indivíduos cuja depressão está associada a uma diminuição do apetite., Estas diferenças na atividade cerebral às sugestões alimentares podem, assim, servir como novos biomarcadores fenotípicos de subgrupos de depressão com fisiopatologias distintas, e potencialmente iluminar o caminho para novas intervenções visando o desenvolvimento da obesidade relacionada com depressão, e suas doenças concomitantes.