Abstract
Background. Estudos têm demonstrado que a fibrose hepática pode ser revertida por tratamentos de medicação. Após esplenectomia, os doentes com cirrose apresentam alterações de curto prazo em vários marcadores séricos de cirrose e rigidez hepática. Objectivo. Investigar o efeito da esplenectomia na gravidade da cirrose. Meios. Um total de 62 pacientes com cirrose e hipertensão portal recebendo esplenectomia de dezembro de 2014 a julho de 2017 foram matriculados., O grau de cirrose foi pré-operatório e pós-operatório avaliado por marcadores séricos, incluindo hialuronano (HA), laminina, propeptídeo amino-terminal do procolagénio tipo III (PIIINP), colagénio tipo IV (C-IV), rigidez hepática (Fibroscano) e volume hepático. Resultado. Os níveis de HA aumentaram significativamente à 1 semana e 1 mês após a operação (ambos ), enquanto os níveis de PIIINP e C-IV diminuíram significativamente de 1 mês para 12 meses após a operação (todos )., Além disso, o exame de elastografia demonstrou que a pontuação de Fibroscano reduziu significativamente de 1 mês para 24 meses após a operação, em comparação com o nível basal (lla ). A tomografia computadorizada mostrou que o volume do fígado aumentou significativamente aos 6 meses após a operação (). Além disso, as tendências de alteração destes marcadores séricos e a pontuação de Fibroscano foram ainda confirmadas pela regressão linear multivariada. Conclusao. Estas observações sugerem que a esplenectomia pode resultar em reversão a longo prazo da cirrose.
1., Introdução A cirrose é um estado patológico do fígado caracterizado por fibrose e conversão morfológica do tecido hepático normal em nódulos anormais, que é a fase final de várias doenças hepáticas crónicas . Há uma variedade de causas de cirrose hepática, incluindo doenças virais, alcoólicas, auto-imunes, e do fígado gordo . A cirrose era tradicionalmente considerada como uma doença irreversível., No entanto, na última década, tanto os estudos pré-clínicos como os clínicos forneceram provas que demonstram que a fibrose hepática pode ser revertida em certa medida, e mesmo a cirrose pode ser invertida histologicamente. Por exemplo, Chang et al. demonstraram que a terapêutica prolongada com entecavir em doentes com hepatite B crónica induz uma melhoria histológica substancial e regressão de fibrose ou cirrose . Kim et al., comunicaram que o tratamento com candesartan (um agente bloqueador da angiotensina) resulta numa melhoria significativa da fibrose nas avaliações histológicas e quantitativas da hepatite alcoólica . Um estudo retrospectivo () realizado por Czaja e Carpenter revelou que a terapêutica com corticosteróides melhora a fibrose em 53% dos doentes com hepatite auto-imune . Todas estas observações sugerem fortemente que os tratamentos medicamentosos podem ter o efeito benéfico da reversão da cirrose.,o “padrão ouro” actual para avaliar o grau de fibrose hepática ou cirrose continua a ser a biópsia hepática guiada por ultra-sons. No entanto, a biópsia hepática é invasiva e pode induzir complicações como dor, pneumotórax, hemorragia e perfuração, que limitam a sua aplicação clínica . Além disso, o desvio da amostragem e a variabilidade podem levar a uma encenação imprecisa na biópsia hepática . Atualmente, várias ferramentas de diagnóstico não invasivas foram desenvolvidas para a avaliação da fibrose hepática, incluindo marcadores séricos, exames de imagem e medições da rigidez hepática ., Serum cirrhosis markers include hyaluronan (HA) , laminin (LN), amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) , type IV collagen (C-IV) , matrix metalloproteinases (MMPs) , tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) , and aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio (AST/ALT) . Imaging diagnostic methods for liver cirrhosis include abdominal ultrasonography (US), computed tomography (CT), and magnetic resonance imaging (MRI) ., Elastografia transitória, como Fibroscano, é um método desenvolvido para medir a rigidez hepática e diagnóstico de fibrose e cirrose .
O Nosso estudo anterior concluiu que, após os doentes com cirrose a receber esplenectomia , existem alterações a curto prazo em vários marcadores séricos de cirrose e rigidez hepática (valor de Fibroscano), indicando que a esplenectomia tem um efeito a curto prazo nos marcadores de fibrose sérica e rigidez hepática em doentes com cirrose. Este fenômeno levanta a possibilidade de que esplenectomia pode ser capaz de induzir a reversão da cirrose., Para verificar esta hipótese, este estudo prospectivo destina-se a investigar o efeito a longo prazo da esplenectomia no grau de cirrose usando marcadores séricos, exames de imagem e medição da rigidez hepática.2. Materiais e métodos
2.1. Os participantes
Um total de 62 pacientes com cirrose e hipertensão portal, que foram submetidos a esplenectomia com/sem esofagogástrica desvascularização no nosso hospital a partir de dezembro de 2014 a julho de 2017 foram incluídos neste estudo prospectivo., Os critérios de inclusão foram (1) a idade de 20-65 anos, (2) clinicamente ou patologicamente confirmou cirrose e hipertensão portal (incluindo hepatite viral, hepatite alcoólica, e hepatite auto-imune), (3) diâmetro do baço, ou seja, a relação de artéria esplênica diâmetro adequado artéria hepática , e (4) avaliação pré-operatória, a qual mostrou estável de sinais vitais, de Child-Pugh classes A e B; os pacientes podem tolerar a cirurgia abdominal sob anestesia geral., Os critérios de exclusão são: (1) hipertensão portal idiopática, (2) síndrome de Budd-Chiari, e (3) má conformidade, avaliação pré-operatória que mostrou instabilidade de sinais vitais, necessidade de usar medicamentos vasoativos para manter a pressão arterial, sintomas graves de encefalopatia hepática, e disfunção grave de coagulação. Este estudo foi aprovado pelo Conselho de revisão institucional do Hospital Beijing You’an, Capital Medical University. Foi obtido consentimento informado por escrito de cada paciente.
2, 2., O tratamento cirúrgico
doentes com história de hemorragia gastrointestinal superior () foram submetidos a esplenectomia combinada com devascularização esofagogástrica, tal como descrito anteriormente . Em doentes sem história de hemorragia gastrointestinal superior (), após esplenectomia, foi determinado se a devascularização esofagogástrica deve ser realizada com base na pressão portal intra-operatória . Cinco doentes não receberam devascularização esofagogástrica porque a pressão portal tinha sido reduzida para um nível normal após esplenectomia., Dois doentes combinados com carcinoma hepatocelular foram simultaneamente submetidos a hepatectomia parcial. Todos os doentes com hepatite B () receberam terapêutica antivírica antes e depois da cirurgia.
2, 3. Determinando os marcadores séricos de cirrose
para avaliar o grau de cirrose, os marcadores séricos (HA, LN, PIIINP e C-IV) foram determinados., Em preoperation, 1 semana, 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses postoperation, de sangue periférico foram coletadas amostras e os níveis acima marcadores séricos foram determinados usando o teste de quimioluminescência imunoensaio (sistema de detecção de JETLIA 96/2 / ce; China Tecnologias Médicas, Pequim, China) no mesmo dia.
2, 4., Avaliação do Fígado Rigidez por FibroScan
Fígado rigidez medição foi realizada em preoperation, 1 mês, 3 meses, 6 meses, 12 meses e 24 meses postoperation usando contínua FibroScan (Echosens, Paris, França) de acordo com o protocolo do fabricante. Brevemente, o paciente foi colocado na posição supina, e a varredura foi realizada na região abrangendo os espaços intercostais 7, 8 e 9 entre as linhas axilares anteriores e midaxilares., O número de detecções bem sucedidas deve ser superior a 10, e o valor médio de Fibroscano (expresso em kPa) foi registado como a pontuação final de Fibroscano. Além disso, a escala interquartil/mediana de Fibroscano deve ser inferior a 33% e a taxa de sucesso da detecção deve ser superior a 60%. O ultra-som foi realizado utilizando o sistema de diagnóstico ultra-som Aixplorer (Supersonic Imagine, França).
2, 5. A avaliação do Volume hepático
exames de imagem foram realizados antes da pré-operação, 1 mês, 3 meses, 6 meses, 12 meses e 24 meses após a operação., A varredura do volume do fígado foi realizada usando um scanner CT de 64-slice VCT (GE. Healthcare, EUA). A imagem foi adquirida usando um scanner de três fases melhorado (Fase arterial 20-25 s, Fase venosa portal 65-70 s, e fase de equilíbrio 180 s), com uma gama de varrimento desde a cúpula do diafragma até a borda inferior do fígado e baço. Foi injectado um meio de contraste não iónico na veia do cotovelo com uma seringa de alta pressão. Após a aquisição da imagem, os dados foram utilizados para a reconstrução e avaliação do volume de fígado usando a estação de trabalho de vantagem 4.,3 software (GE Healthcare) de acordo com o protocolo do fabricante.
2, 6. Análise estatística
dados contínuos foram expressos como desvio (SD) e comparados pelo teste emparelhado do Estudante. Se a normalidade não fosse assumida, o teste de soma-de-rank de Wilcoxon seria usado para comparações entre variáveis dependentes. Os dados categóricos foram indicados por número e percentagem (%). ANOVA de medição repetida de Sentido Único foi usada para as comparações entre os pontos temporais (desde a pré-operação até 2 anos), e usando comparações LSD de Fisher para o teste post hoc., Modelos de estimação generalizados univariados e multivariados (GEE) e de regressão linear foram usados para investigar a mudança entre os pontos temporais para os resultados dos marcadores (HA, LN, PIIINP, C-IV, Fibroscano e volume hepático). Foi adoptada uma matriz de correlação de trabalho autoregressiva de primeira ordem para os dados das medidas repetidas. A idade, o sexo e a Pontuação da Child-Pugh dos doentes foram controlados como covariantes em modelos multivariados. O nível significativo de todas as análises foi fixado num valor 0,05, de duas caudas., Todas as análises foram realizadas usando IBM SPSS versão 20 (SPSS Statistics V20, IBM Corporation, Somers, New York, EUA).
3. Resultados
3.1. Características clínicas dos doentes
um total de 62 doentes elegíveis (anos médios) foram incluídos neste estudo, incluindo 34 (54, 84%) do sexo masculino e 28 (45, 16%) do sexo feminino. As características demográficas e clínicas dos doentes, bem como os detalhes da operação, estão resumidas na Tabela 1. A infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) (, 75, 81%) foi a causa mais comum de cirrose. Outras causas de cirrose incluíram infecção pelo vírus da hepatite C (HBC) (, 14.,52%), fígado gordo alcoólico (16,13%), cirrose biliar primária (hemograma, 4,84%), colangite esclerosante primária (PSC , 1,61%) e hepatite autoimune (AIH, 3,23%). O mau tempo cirúrgico foi . As quantidades de sangramento operativo, transfusão de glóbulos vermelhos e plasma foram, e, respectivamente. Após a esplenectomia, 4 doentes desenvolveram hemorragia intraperitoneal pós-operatória, que foi resolvida por laparotomia exploratória de emergência para parar a hemorragia () ou tratamento conservador ()., Um caso teve hemorragia gastrointestinal superior aos 8 dias após a operação, que foram resolvidos por terapia medicamentosa para hemostase e hipertensão portal. Um doente com fuga pancreática (grau I) foi tratado com tratamento conservador. Um caso de infecção abdominal (Staphylococcus epidermidis) foi tratado com tienam e vancomicina.
3, 2. A alteração dos marcadores séricos, pontuação de Fibroscano e Volume hepático
o tempo mediano de seguimento foi de 12 meses (intervalo: 1-24 meses). Cinco pacientes não retornaram ao nosso hospital para acompanhamento devido a viver em áreas remotas., Durante o acompanhamento, um paciente morreu de uma queda acidental, e um paciente morreu de várias doenças auto-imunes aos 16 meses após a operação. Um doente foi diagnosticado com HCC um ano após a operação e foi retirado do estudo. Após esplenectomia, a pressão da veia porta do paciente diminuiu significativamente ( vs.,). Além disso, o número de plaquetas aumentou significativamente em todos os pontos temporais após esplenectomia (Tabela 2, todos ). Além disso, a pontuação Child-Pugh diminuiu significativamente aos 1, 3, 6, 12 e 24 meses após esplenectomia (Tabela 2, todos )., Para investigar se a esplenectomia tem um efeito no grau de cirrose, os marcadores séricos de cirrose (HA, LN, PIIINP e C-IV) foram determinados. Em comparação com os níveis basais correspondentes (pré-operação), O HA foi significativamente aumentado à 1 semana e 1 mês após a operação (Figura 1 a), ambos ). No entanto, não foi encontrado nenhum significado em LN (Figura 1 (B), todos). O PIINP diminuiu significativamente de 1 mês para 12 meses após a operação (Figura 1(C), todos ), e o C-IV foi significativamente reduzido de 1 semana para 12 meses após a operação (Figura 1(D), todos ).,Entretanto, o exame de elastografia demonstrou que a pontuação de Fibroscano foi significativamente reduzida de 1 mês para 24 meses após a operação , em comparação com o nível basal (todos, Figura 2 a)). A tomografia computadorizada revelou que o volume do fígado só foi significativamente aumentado aos 6 meses após a operação (Figura 2(b)).
3, 3. Resultados de regressão Linear multivariada com modelos GEE
para confirmar ainda mais as tendências de alteração dos marcadores séricos e imagiológicos, foi realizada a regressão linear multivariada com modelos GEE ajustados para o sexo, idade e pontuação Child-Pugh dos doentes., Tal como demonstrado na Tabela 3, em comparação com os seus correspondentes pontos de tempo de referência (pré-operação), O HA foi significativamente elevado à 1 semana e 1 mês (ambos ), enquanto o PIINP e o C-IV foram significativamente reduzidos de 1 mês para 12 meses (todos ). No entanto, nenhum significado foi encontrado em LN (todos).
tal como demonstrado na Tabela 4, a pontuação em Fibroscano foi significativamente diminuída de 1 mês para 24 meses após a operação, em comparação com o valor basal (LLA), e o volume hepático foi apenas significativamente aumentado aos 24 meses após a operação ().4., Discussão
apesar de estudos anteriores terem demonstrado que os tratamentos de medicação podem resultar na reversão da cirrose, no entanto, os estudos sobre o efeito da esplenectomia no grau de cirrose são limitados . Neste estudo, investigamos o efeito da esplenectomia na reversão da cirrose. Os resultados mostraram que, em comparação com o nível basal, os níveis de HA aumentaram significativamente à 1 semana e 1 mês após a operação, enquanto os níveis de PIIINP e C-IV diminuíram significativamente de 1 mês para 12 meses após a operação., Além disso, a pontuação de Fibroscano reduziu significativamente de 1 mês para 24 meses após a operação. A tomografia computadorizada mostrou que o volume do fígado aumentou significativamente aos 6 meses após a operação. Além disso, as tendências de alteração destes marcadores séricos e pontuação de Fibroscano foram ainda confirmadas por regressão linear multivariada. Em conjunto, estas observações sugerem que a esplenectomia pode resultar na reversão da cirrose.,
Nosso estudo anterior mostrou que o ideal de pontos de corte para anormal da artéria esplênica diâmetro interno e S/P em relação a cirrose induzida por hipertensão portal são >5.19 mm e >1.40, respectivamente, o que pode ser um marcador para esplâncnica distúrbios hemodinâmicos . Assim, apenas doentes com artéria esplénica interna e S/P foram incluídos neste estudo. A fibrose hepática é uma consequência da desorganização dos componentes da matriz extracelular (ECM), que causam a perda da função normal das células hepáticas ., No fígado fibrótico, os metabolitos ECM são significativamente aumentados de modo que os níveis séricos dos componentes ECM, tais como HA, LN, PIIINP e C-IV, podem ser usados como marcadores para o estágio e progressão da cirrose . Por exemplo , HA reflete a fibrogênese hepática e lesão hepática, enquanto PIIINP e C-IV indicam o metabolismo de colágenos . O nível sérico elevado de HA no doente com cirrose deve-se ao facto de as células endoteliais sinusoidais hepáticas reduzirem a captação de HA ., Foi demonstrado que, após hepatectomia parcial , as células stellate hepáticas sintetizaram grandes quantidades de HA durante a regeneração hepática, sugerindo que a regeneração hepática está associada a níveis elevados de HA. Neste estudo, os níveis séricos de HA foram significativamente elevados à 1 semana e 1 mês após a operação. O nosso estudo anterior mostrou que o nível de HA sérico não se altera imediatamente após a operação, mas aumenta significativamente aos 2 dias e 1 semana após a operação., Entretanto, embora os níveis séricos de HA tenham sido ligeiramente superiores aos 3, 6 e 12 meses após a operação do que aos pré-operação, as diferenças não alcançaram significado. Estas observações implicaram que a reversão da cirrose poderia ser iniciada no início dos 2 dias após a esplenectomia. No entanto, são necessárias mais provas para apoiar esta sugestão.
colágenos são sintetizados pelas células de stellate hepático como moléculas precursoras, seguidas por clivagem nas extremidades terminal N E C pelas proteinases, e o colagénio maduro é então integrado no ECM., Assim, tanto o procolagénio como o propeptídeo podem reflectir a síntese do ECM . O PIIINP é um marcador bem estudado de fibrose hepática . Tem sido demonstrado que PIIINP tem uma alta sensibilidade e especificidade para detectar cirrose . O C-IV desempenha papéis importantes na patogênese da doença da fibrose, e os níveis séricos de C-IV podem ser usados para prever o estado da fibrose hepática . Neste estudo, o nível sérico de PIINP diminuiu significativamente de 1 mês para 12 meses após esplenectomia, e o nível C-IV foi significativamente reduzido de 1 semana para 12 meses após a operação.,Fibroscano (elastografia transitória) é um método para a avaliação da fibrose hepática através da medição da rigidez hepática por meio de uma ecografia monodimensional . A meta-analysis by Shaheen et al. relatou uma excelente precisão de diagnóstico de Fibroscano para cirrose relacionada com o VHC, com uma área sob a curva da característica operacional do receptor (AUROC) de 0,95 . Além disso, o Fibroscano pode proporcionar um melhor desempenho de diagnóstico para a previsão de fibrose hepática do que os marcadores séricos ., No estudo actual, os valores de Fibroscano pré-operatório de todos os doentes foram superiores a 21 kPa, sugerindo cirrose grave. Após a esplenectomia, os valores de Fibroscano exibiram uma tendência de diminuição contínua, e todos os valores de Fibroscano pós-operatório foram significativamente mais baixos do que os pré-operatórios. Após 24 meses de pós-operação, os valores de Fibroscano podem ser reduzidos para 10 kPa. Em conjunto, os nossos marcadores séricos e medição da rigidez hepática sugeriram que, após esplenectomia, a reversão da cirrose pode ser iniciada no início de 1 semana e pode durar pelo menos 2 anos., Tanto quanto sabemos, este é o primeiro estudo relatando o efeito a longo prazo da esplenectomia na reversão da cirrose. No entanto, vale a pena elucidar ainda mais o mecanismo subjacente à reversão induzida por esplenectomia da cirrose. Deve salientar-se que a hipertensão portal reduzida após esplenectomia pode também diminuir a rigidez hepática.a evidência acumulada sugere que existe uma redução significativa do volume de fígados cirróticos em comparação com fígados normais ., Adicionalmente, a terapêutica analógica de nucleósidos orais(T)de longa duração em doentes com cirrose hepática compensada e descompensada relacionada com o VHB conduz a um aumento significativo do volume hepático . Neste estudo, descobrimos que, embora o volume do fígado tenha aumentado em todos os pontos temporais após esplenectomia, apenas a diferença de 6 meses após a operação atinge significância estatística, o que pode ser atribuído ao pequeno tamanho da amostra deste estudo. Deve ser realizado um estudo com um grande tamanho de amostra para validar ainda mais esta questão.,a fibrose hepática causa frequentemente hipertensão portal, conduzindo por sua vez a hipersplenismo . Hipersplenismo induzido pela hipertensão Portal causa trombocitopenia . A esplenectomia pode efetivamente reduzir a pressão portal e corrigir o hiperesplenismo e melhorar a trombocitopenia induzida pelo hipersplenismo . Neste estudo, a pressão da veia porta dos doentes diminuiu significativamente após esplenectomia. Além disso, o número de plaquetas aumentou significativamente em todos os pontos temporais após esplenectomia., Uma vez que a progressão da fibrose é paralela ao aumento da pressão portal , vale a pena investigar se a redução da pressão portal após esplenectomia contribui para a reversão da cirrose.
além da esplenectomia, vários métodos não cirúrgicos foram utilizados para tratar o hiperesplenismo. A ablação de micro-ondas pode melhorar o hiperesplenismo em pacientes com cirrose, mas são necessárias ablações múltiplas, com tempos de ablação médios de , e o efeito terapêutico não é tão bom quanto a esplenectomia ., Embora o ultrassom focado em alta intensidade tenha melhorado o hiperesplenismo, tanto os glóbulos brancos (WBCs) como as contagens de plaquetas não voltaram aos níveis normais . Estudos demonstraram que em crianças com doença hepática crónica com hipersplenismo e cirrose em adultos , após tratamento com propranolol durante 1-4 semanas, a contagem de plaquetas aumenta significativamente. No entanto, a duração de seguimento nestes dois estudos é curta e a sua eficácia a longo prazo é incerta. Embora a embolização da artéria esplênica possa melhorar o WBCs e as plaquetas em pacientes com hipersplenismo, pode causar complicações graves ., A incidência da síndrome de pós -embolização é alta para 77, 8-100% . A incidência de morbilidade e complicações após a embolização esplênica foi maior que a da esplenectomia, e a taxa efetiva de 1 ano foi de apenas 16% . A radioterapia para o hiperesplenismo só pode aumentar a contagem de plaquetas, mas não aumentar os glóbulos vermelhos e os glóbulos vermelhos . Pelo contrário, num estudo de 226 doentes com esplenectomia e seguido durante 3-96 meses (), a esplenectomia aumentou efectivamente os RCM, as contagens de plaquetas e os RCM, indicando que a esplenectomia melhora a função do baço com eficácia a longo prazo.,devem ser apontadas várias limitações do estudo actual. Em primeiro lugar, adoptámos apenas métodos não invasivos para avaliar o grau de cirrose. A melhoria nos marcadores de fibrose e rigidez hepática pode ser atribuída à hipertensão portal reduzida após esplenectomia, e a reversão da cirrose deve ser apoiada por evidência patológica. No entanto, o exame patológico não pode ser realizado repetidamente em um curto espaço de tempo devido à sua invasividade e complicações., Assim, optamos por adotar marcadores séricos e medição da rigidez hepática para avaliação do grau de cirrose neste ensaio. Além disso, o tamanho da amostra deste estudo foi relativamente pequeno, e dois pacientes que foram submetidos a hepatectomia podem causar heterogeneidade da população envolvida. Além disso, o mecanismo de reversão da cirrose induzida por esplenectomia continua a ser investigado. Todas estas limitações devem ser abordadas no estudo que se segue.
5., Conclusões
em resumo, os nossos resultados fornecem evidência de marcadores séricos e medição da rigidez hepática sugerindo que a esplenectomia pode induzir reversão a longo prazo da cirrose. É necessária uma investigação mais aprofundada do mecanismo.
disponibilidade de dados
os dados utilizados para apoiar os resultados deste estudo estão incluídos no artigo.,todos os procedimentos realizados em estudos envolvendo participantes humanos estavam de acordo com os padrões éticos do Comitê de pesquisa institucional e/ou nacional e com a declaração de Helsinki de 1964 e suas alterações posteriores ou padrões éticos comparáveis.
conflitos de interesses
os autores declaram que não têm conflitos de interesses.
agradecimentos
Este estudo foi apoiado pela ciência Municipal de Pequim & Comissão de tecnologia (Z1511004015064).