MS tem 4 subtipos distintos: síndrome clinicamente isolada (CIS), em recidiva–remitente (RRMS), em secundária progressiva (SPMS) e em primária progressiva (PPMS).5 definições padronizadas e consistentes destes subtipos são fundamentais por uma variedade de razões—entre elas, para definir parâmetros de pacientes para inclusão em grupos para estudos demográficos e ensaios clínicos, bem como para esclarecer as comunicações entre os clínicos que tratam pacientes com em. ,6 As mais recentes revisões das definições de MS subtipos em 2013 adicionado CIS, que é reconhecido como a primeira apresentação clínica do MS demonstrando característica desmielinização inflamatória que ainda tem que cumprir os critérios de diagnóstico de MS. 6 Se CEI torna-se clinicamente ativa e cumpre os critérios de diagnóstico, o paciente é diagnosticado com RRMS, que é caracterizada por déficits neurológicos conhecidos como recaídas que podem durar dias ou semanas.,Em doentes com RRMS, verifica-se frequentemente uma progressão da incapacidade clínica ao longo de 10 a 15 anos que se torna proeminente e é eventualmente diagnosticada como SPMS.4,7 aproximadamente 5% a 15% de todos os pacientes com EM serão classificados como tendo PPMS, a forma inicialmente progressiva de EM ao invés de surtos neurológicos distintos, PPMS apresenta uma progressão gradual de incapacidade neurológica, muitas vezes envolvendo um sistema neuronal dominante.Embora o diagnóstico precoce e preciso seja crítico, não há um único teste de diagnóstico para em.,O diagnóstico é baseado em uma miríade de informações clínicas, incluindo a história clínica e apresentação, ressonância magnética, e análises de sangue e líquido cefalorraquidiano (LCR).1,2 porque a EM é uma doença do SNC, os sintomas não são homogêneos e variam muito entre os pacientes. Os sintomas são neurologicamente baseados e podem envolver as vias sensorial, motora, visual e brainstem, dependendo da localização da lesão.3,4 quando um doente apresenta sintomas indicativos de em, recomenda-se uma avaliação completa da ressonância magnética, uma vez que a ressonância magnética é uma das ferramentas mais importantes para o diagnóstico precoce de em., Não só a ressonância magnética pode ajudar a confirmar o diagnóstico, como também pode ajudar a diferenciar de outras doenças com apresentações clínicas semelhantes.2,8
a carga de em: co-morbilidades, qualidade de vida e considerações económicas são mais prevalentes entre os doentes com EM do que com a população em geral.Um corpo crescente de literatura sugere que as comorbidades afetam significativamente os pacientes com em, impactando sua qualidade de vida global, atraso no diagnóstico e risco de hospitalização, entre outras dificuldades.,Algumas das comorbidades mais frequentes incluem doença da tiróide, artrite reumatóide, psoríase, doenças cardiovasculares, hipertensão, depressão, ansiedade, diabetes mellitus, doença pulmonar crónica e síndrome do intestino irritável.Algumas comorbidades podem ser de natureza auto-imune, enquanto outras não são imunomediadas.foi sugerido que estas diversas co-morbilidades podem ajudar a explicar a variabilidade no curso clínico entre os doentes com em.,11,12 por exemplo, os resultados de um estudo revelaram que os doentes com em comorbidades apresentavam lesões cerebrais mais graves, particularmente os doentes com psoríase, diabetes mellitus tipo 2 e doença da tiróide.Outros resultados sugerem que os doentes com 1 Co-morbilidade vascular apresentam um risco 50% mais elevado de incapacidade precoce para a marcha, enquanto os doentes com 2 co-morbilidades vasculares apresentam um risco aumentado de 228%.Quando os doentes apresentam pelo menos 1 Co-morbilidade vascular, apresentam um risco aumentado de aumento da carga das lesões e de atrofia cerebral mais avançada.,As condições vasculares que colocam os doentes com EM com maior risco de progressão da incapacidade incluem diabetes, hipertensão, hipercolesterolemia e doença vascular periférica.O efeito das co-morbilidades na taxa de recidiva também foi investigado; a taxa de recidiva tende a aumentar com o número de co-morbilidades. Também foram observadas taxas de recaída mais elevadas em doentes com enxaqueca ou hiperlipidemia, em comparação com outros que não têm.As co-morbilidades psiquiátricas na EM têm um grande impacto na qualidade de vida do doente, mas podem ser negligenciadas na prática clínica., Os resultados de uma grande pesquisa de pacientes com em indicaram que 60% dos pacientes relataram problemas de saúde mental, mas menos de metade destes pacientes tinham recebido tratamento.10 a taxa de depressão relatada entre os pacientes com EM é variável; é geralmente entre 20% e 40%, mas pode ser até 50%, dependendo da definição.Embora a taxa de depressão notificada seja altamente variável, é consistentemente aproximadamente 2 a 3 vezes mais elevada em comparação com a população em geral.,Além disso, o diagnóstico de depressão em pacientes com esclerose múltipla é um desafio, já que muitos sintomas de depressão, tais como fadiga e padrões de sono alterados, também se alinham com os sintomas de esclerose múltipla.A depressão pode afetar os pacientes de várias maneiras, incluindo em baixa energia, cognição e percepção geral da saúde. Adicionalmente, os doentes com depressão podem apresentar resultados a longo prazo piores devido à adesão diminuída às terapêuticas prescritas.,10 também, há uma perda de identidade ou “eu” associado com MS devido a mudanças físicas e limitações funcionais, que podem ocorrer particularmente quando o paciente não pode mais realizar atividades valorizadas ou uma ocupação.16 resultados de um estudo descobriram que a taxa de desemprego entre os pacientes com EM foi tão alta como 75% em 10 anos de diagnóstico.16
a carga econômica da EM também é bastante significativa, uma vez que é considerada a segunda condição crônica mais cara por trás da insuficiência cardíaca congestiva. É cerca de 7,5 vezes mais caro em comparação com não ter condição crônica.,17 os custos totais estimados para pacientes com MS são bastante variáveis, mas uma estimativa coloca-os entre US $8528 e US $52.244 por paciente por ano.Além disso, os custos aumentam nos doentes com PPMS e à medida que a deficiência se agrava ao longo do curso da doença.Os tratamentos actuais para a em procuram modificar o curso da doença, gerir recidivas e gerir os sintomas em curso. As terapêuticas modificadoras da doença (DMTs) destinam-se a suprimir a inflamação do SNC e a reduzir as taxas de exacerbação; a maioria está, portanto, principalmente indicada no tratamento do RRMS.,Os primeiros DMTs, aprovados em 1993, foram 3 preparações diferentes de interferão-beta (IFNß). Pouco tempo depois, o acetato de glatirâmero (GA) também foi aprovado. Essas aprovações posteriormente desencadearam intensa pesquisa farmacêutica, levando às inúmeras opções disponíveis hoje que têm diferentes mecanismos de ação e entrega.A estratégia de tratamento mais comum para doentes com RRMS é uma monoterapia injectável, tal como IFNß ou GA.O IFNß tem várias formulações, incluindo o IFNß-1a, O IFNß-1b,e o recentemente aprovado ifnß-1a., Esta última formulação do IFNß foi concebida para ser mais conveniente para os doentes, com administração apenas uma vez a cada 2 semanas, e está associada a menos efeitos adversos notificados (AEs).O IFNß induz um efeito anti-inflamatório inibindo a activação das células T e diminuindo a actividade das metaloproteinases da matriz.22 GA tem efeitos anti-inflamatórios semelhantes aos do IFNß, uma vez que induz as células T anti-inflamatórias ao mesmo tempo que as células T inflamatórias.,19,22 desde a aprovação inicial da GA, duas versões genéricas adicionais tornaram-se disponíveis, incluindo uma formulação tomada 3 vezes por semana em vez de diária.O primeiro tratamento oral, fingolimod, foi introduzido em 2010; é também o único DMT aprovado para o tratamento da em em em doentes pediátricos com idade superior a 10 anos.19,22 Fingolimod é um análogo da esfingosina; trabalha para alterar a migração e sequestro de linfócitos nos gânglios linfáticos. Foram subsequentemente aprovados outros moduladores orais da esfingosina, incluindo o siponimod em 2019 e o ozanimod em 2020.,22,23
teriflunomida, um fármaco oral que inibe a biossíntese da pirimidina, causando uma perturbação na interacção entre as células T e as células que apresentam antigénios, foi introduzido em 2012.22 fumarato de dimetilo (DMF) em 2013; activa o factor Nuclear 2-relacionado com as vias do factor 2 eritroido. DMF tem elevada eficácia, mas está associada a uma elevada taxa de AEs gastrintestinais (GI). Tal conduziu ao desenvolvimento e aprovação do fumarato de diroximel, que tem o mesmo metabolito farmacologicamente activo que o fumarato de DMF—monometilo (MMF)—mas menos GI associado., Em seguida, em 2020, O MMF foi aprovado, demonstrando também menos AEs GI em comparação com DMF.22, 24, 25
O agente oral final, cladribina, tem efeitos imunossupressores derivados da inibição da síntese de ADN; foi aprovado pela FDA em 2019. Devido ao seu perfil de segurança, a cladribina é recomendada apenas para doentes que tenham tido uma resposta inadequada a outras terapêuticas. No entanto, a cladribina é considerada altamente eficaz, com um ensaio que demonstra que 75% dos doentes que a tomaram permaneceram sem recidiva durante até 2 anos após o tratamento.,A última categoria de opções terapêuticas inclui perfusões intravenosas. A maioria destes agentes são anticorpos monoclonais (mAbs) que suprimem o sistema imunitário actuando contra as células B. Aprovado em 2005, o primeiro foi o natalizumab, um mAb que se liga a um componente celular dos linfócitos e não atravessa a barreira hemato-encefálica.19,22 Natalizumab mostrou um aumento significativo na eficácia do tratamento em comparação com os injetáveis; no entanto, houve também um aumento substancial na AEs, tais como a leucoencefalopatia multifocal progressiva, uma infecção potencialmente mortal.,Outros Embs aprovados são alemtuzumab e ocrelizumab. Alemtuzumab atinge e esgota as células que expressam o CD52, incluindo várias células T e B, células assassinas naturais e monócitos. O Ocrelizumab destina-se ao CD20, um marcador de células B, levando à depleção das células B.A mitoxantrona, outra terapia intravenosa, actua utilizando vários mecanismos para induzir a supressão imunitária, incluindo a inibição da topoisomerase, a intercalação do ADN e a supressão da secreção de citoquinas e células imunitárias.,Apesar de estar disponível para utilização em MS, a mitoxantrona é recomendada apenas como tratamento de “último recurso” devido à elevada frequência de AEs associadas, incluindo cardiomiopatia e malignidade.Uma das dificuldades mais pronunciadas no actual espectro de tratamento em é a falta de biomarcadores fiáveis para identificar as melhores terapêuticas para doentes específicos. No entanto, novos marcadores encontrados no LCR e soro sanguíneo em estudos preliminares oferecem promessa., Por exemplo, descobriu-se que quando ocorre uma deficiência neurológica, muitas proteínas celulares estruturais, incluindo cadeias de luz neurofilamentos (SNF), são liberadas no LCR. Foi demonstrado que as SNF séricas (SNF) estão estreitamente correlacionadas com os níveis do LCR, o que é importante, uma vez que a amostragem do LCR tem de ser feita com punção lombar, sendo impraticáveis perfurações lombares repetidas.Num estudo de 12 anos recentemente concluído, os níveis de sNFL demonstraram estar associados à idade, subtipo de doença, recidivas, atrofia cerebral, actividade da doença e estado de tratamento com DMT.,Embora os primeiros resultados para alguns biomarcadores emergentes sejam convincentes, a paisagem de MS ainda é caracterizada pela falta de biomarcadores comprovados. Portanto, a decisão sobre como tratar um paciente específico depende das características e preferências da doença do paciente e do médico.19 dadas as complexidades da EM e as dificuldades na tomada de decisões de tratamento ao considerar DMTs, a American Academy of Neurology (AAN) divulgou diretrizes em 2018, abrangendo 30 recomendações para ajudar os médicos quando eles iniciam, mudam e param DMTs para seus pacientes.,Os autores das diretrizes, no entanto, reconheceram que as recomendações surgiram a partir de resultados de curto prazo de ensaios e que a heterogeneidade da população de MS no mundo real não é perfeitamente replicada no pool de pacientes em ensaios randomizados.,27
A AAN também forneceu sugestões para futuras pesquisas para melhorar a tomada de decisões para a seleção de DMT; as sugestões incluem estudos comparativos de DMT que incluem relatórios transparentes em diferentes subpopulações de em; avaliar o benefício de DMT em pacientes com SPM que são não-destrutivos; comparar DMTs altamente ativos uns com os outros para o tratamento de em; e comparar DMTs para o tratamento de CIS.Para além dos desafios na selecção do tratamento, continuam a existir dificuldades na terminologia clínica, particularmente no que se refere ao espectro terapêutico emergente para SPMS., Embora as caracterizações fenotipadas sejam amplamente utilizadas, a inconsistência tem vindo a aumentar no que diz respeito à forma como estes termos são aplicados, especialmente pelas autoridades reguladoras, incluindo os Termos “atividade”, “progressão” e “piora”.”29 a terminologia padronizada ajuda a facilitar a comunicação entre os clínicos, reduzir a heterogeneidade nas populações recrutadas para ensaios clínicos e aplicar os resultados dos ensaios clínicos à população de doentes correta.,Em 2020, O Comité Consultivo Internacional de ensaios clínicos em em em divulgou uma clarificação sobre a definição de actividade para SPMS, afirmando que a definição completa de actividade deve ser utilizada e deve incluir também recidivas ou características imagiológicas da actividade inflamatória. Anteriormente, muitas agências reguladoras, como a FDA, limitaram a definição de “atividade” às recidivas clínicas e não mencionaram a atividade de ressonância magnética. Para além da inclusão da actividade de IRM, os reguladores devem também especificar um período de tempo para a actividade da doença, que é fundamental para uma tomada de decisão eficaz.,29 embora um prazo definido nunca tenha sido especificado nas definições originais de SPMS, o Comité recomendou a reafirmação da actividade da doença anualmente (no mínimo) para acompanhar as alterações ao longo do tempo.29 além da definição de “atividade”, o comitê recomendou que os médicos usam o termo geral “agravamento” para definir qualquer aumento de deficiência ou de uma incapacidade, como resultado de recidivas, e reservar o termo “avançar” para pacientes na fase progressiva de MS.,Como as caracterizações do curso da doença em continuam a ser elucidadas, a melhoria da tecnologia também pode ajudar na identificação e tratamento subsequente de ferramentas de diagnóstico em continuaram a melhorar e presumivelmente identificarão biomarcadores promissores que poderiam ajudar na seleção da terapia. A ressonância magnética tem sido a ferramenta fundamental de imagiologia no diagnóstico da em, prognóstico e avaliação da resposta ao tratamento.,A investigação continua a expandir-se sobre o uso de IRM para não só diferenciar a em de outras doenças neurológicas, mas também para identificar biomarcadores imagiológicos que reflectem processos patológicos que ocorrem em SPMS.30
À medida que a nossa compreensão do aparecimento e progressão da doença em continua a expandir-se, o mesmo acontecerá com a paisagem de tratamento: um cenário optimista, mas que levará a decisões cada vez mais difíceis a serem tomadas pelos prestadores e pacientes na selecção de terapias óptimas., Ainda assim, ao continuar a melhorar as tecnologias de imagiologia e diagnóstico, e padronizando definições clínicas e procedimentos de ensaios clínicos, prognósticos mais precisos e mais claros no diagnóstico podem surgir, auxiliando no desenvolvimento de algoritmos de tratamento mais confiáveis.