Publicado em: abril de 1999
Potencialmente Adversos Graves Efeitos da Carbamazepina: discrasias sanguíneas e Erupção cutânea
Médico Atualização 18: 32-36
de abril de 1999
Medsafe Equipe Editorial
O Centro de Monitoramento de Reações Adversas recentemente recebeu 3 relatos de reacções adversas graves com carbamazepina: grave icterícia, síndrome de Stevens-Johnson, e multiorgan de hipersensibilidade com insuficiência hepática fulminante, resultando em morte.,três estudos de incidência publicados investigaram a frequência e gravidade das reacções cutâneas ou hematológicas com carbamazepina. Verificou-se a ocorrência de erupção cutânea em cerca de 10% dos doentes. A maioria ocorreu nas primeiras 2 semanas de tratamento e foi ligeira. Em cada um dos 2 Estudos, um doente desenvolveu uma reacção grave – eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson, respectivamente.ocorreram discrasias sanguíneas (leucopenia moderada e grave e 1 caso de trombocitopenia) com uma incidência de 2% com alterações ligeiras detectadas em até 30% dos doentes., A maioria dos casos desenvolveu-se no primeiro mês de tratamento.para reduzir o risco de efeitos adversos graves, deve realizar-se uma análise ao sangue e um exame físico durante as primeiras 4 a 6 semanas de tratamento, e repetida sempre que haja motivos clínicos para preocupação. A carbamazepina deve ser retirada ou a dose reduzida se a contagem de leucócitos for inferior a 3000/mm3 ou se a contagem de neutrófilos for inferior a 1000/mm3.,o centro de monitorização de reacções adversas (CARM) recebeu recentemente três notificações de reacções adversas graves com carbamazepina. A carbamazepina foi originalmente aprovada há 30 anos para ser utilizada como anticonvulsivante, mas está agora também a ser utilizada como estabilizador do humor e no tratamento da dor crónica. O Comité de reacções adversas medicamentosas questionou se o perfil de reacções adversas da carbamazepina estava a ser adequadamente considerado quando foi utilizado nestas últimas condições.,o primeiro caso foi de icterícia colestática numa mulher de 48 anos tratada com carbamazepina, amitriptilina e dihidrocodeína para dores crónicas. A carbamazepina foi iniciada um mês antes do início dos sintomas da icterícia colestática que incluíram erupção cutânea, diminuição do apetite, náuseas, icterícia e febre. As investigações de causas infecciosas foram negativas. Pico do teste de função hepática resultados foram bilirrubina 495 µmol/L (normal 2-14 µmol/L), fosfatase alcalina 879 UI/L (40-130 UI/L) e gama-glutamyltransferase 499 UI/L (1-35 UI/L)., A recuperação seguiu-se à retirada da carbamazepina e ao tratamento com prednisona.o segundo caso foi de síndrome de Stevens-Johnson num homem de 72 anos, tratado com carbamazepina, durante 3 semanas, no caso de convulsões. Os sintomas apareceram 7 dias após a descontinuação da carbamazepina e indicaram hipersensibilidade multirregana, incluindo erupção cutânea generalizada, inchaço, hepatite colestática, trombocitopenia e nefrite. O paciente recuperou após um mês.o terceiro caso foi fatal e também envolveu hipersensibilidade multirregana., O doente era um rapaz de 9 anos que estava a tomar valproato de sódio durante 4, 5 meses e carbamazepina durante 2, 5 semanas quando os sintomas se desenvolveram. Teve uma erupção cutânea morbilliforme, esplenomegalia, conjuntivite, faringotonsilite purulenta e linfadenopatia. Subsequentemente, ocorreu insuficiência hepática fulminante e morreu devido a encefalopatia hepática, apesar do transplante hepático.a base de dados da OMS contém um número significativo de notificações de discrasias sanguíneas graves e reacções cutâneas com carbamazepina., Em fevereiro de 1999, a base de dados da OMS, realizada 208 relatórios de agranulocitose, 306 de granulocitopenia, 126 de anemia aplástica, 227 de eritema multiforme, 544 de síndrome de Stevens-Johnson e 168 da necrólise epidérmica tóxica de um total de cerca de 32.000 relatos de reações adversas com carbamazepina. Além disso, a OMS recolheu 39 notificações de insuficiência hepática.
frequência da erupção cutânea aprox. Foram realizados três estudos de incidência úteis para estimar a frequência e gravidade da erupção cutânea ou das discrasias sanguíneas com carbamazepina., O primeiro estudo incluiu 335 crianças com epilepsia tratadas com carbamazepina. A frequência da erupção cutânea foi de 9, 9% (33 crianças), com as crianças mais novas a terem uma frequência mais baixa (5, 0% para as crianças com menos de 6 anos).os tipos de erupção cutânea foram os seguintes: urticária eritema (n= 7), exantema miliário (13), erupção cutânea papulada (11), púrpura trombocitopénica (3) e síndrome de Stevens-Johnson (2). Um dos doentes que desenvolveu a síndrome de Stevens-Johnson experimentou inicialmente um exantema miliário que progrediu para uma reacção mais grave com a continuação da carbamazepina.,
A maioria das erupções cutâneas desenvolveu-se em 2 semanas
resolveu 2 semanas após a interrupção
as erupções cutâneas desenvolveram-se após 8-60 dias, tendo 88% delas aparecido dentro de 15 dias após o início da terapêutica. Em 2 doentes, a erupção cutânea foi ligeira e resolveu-se apesar da continuação da carbamazepina. Os outros 31 doentes foram transferidos para um anticonvulsivante alternativo com o desaparecimento da erupção cutânea em 1-14 dias. Três doentes foram reiniciados com carbamazepina numa dose mais baixa, com reaparecimento de erupção cutânea., Os efeitos hematológicos (leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia) e hepáticos ocorreram em 30% dos casos, mas nenhum doente manifestou icterícia clínica.outro estudo (2) investigou a incidência de erupção cutânea com carbamazepina num grupo de 113 doentes adultos psiquiátricos. Um total de 13 doentes (11, 5%) desenvolveu erupção cutânea após uma média de 12 dias (intervalo 9-83). A Idade Média e a dose de carbamazepina não foram significativamente diferentes entre as pessoas com e sem erupção cutânea., Os tipos de erupção cutânea foram os seguintes: eritema multiforme (1), macular (2), maculopapular (4), maculopapular com urticária (2), maculopapular com pústulas (1) e mal descrito (3). Apenas 2 doentes apresentaram erupção cutânea generalizada. Três doentes, incluindo o doente com eritema multiforme, desenvolveram um conjunto de sintomas incluindo febre, mialgia, prurido, cefaleias e linfadenopatia. Demorou 5 semanas após a descontinuação para resolver o eritema multiforme, mas a resolução foi muito mais rápida noutros doentes (≤ 13 dias).,
frequência de discrasias sanguíneas 2%; na sua maioria ligeira
um terceiro estudo 3 foi muito maior e focalizado em discrasias sanguíneas. Este estudo incluiu 977 doentes tratados com carbamazepina, 1251 com valproato de sódio e 65 com ambos os fármacos simultaneamente, em comparação com 1031 doentes a tomar desipramina ou imipramina. Vinte e cinco doentes a tomar anticonvulsivantes desenvolveram leucopenia moderada (WBC 3.000-4. 000/mm3) ou grave (
3. 000/mm3). As taxas de ocorrência foram de 2% para a carbamazepina, 0, 4% para o valproato de sódio, 1, 5% para ambos os fármacos em uso combinado e 0.,3% para os dois antidepressivos tricíclicos. Além disso, houve um caso de trombocitopenia significativa (plaquetas
100.000/mm3) com carbamazepina. 75% dos casos de leucopenia com carbamazepina ocorreram nos 30 dias após o início da terapêutica, mas 2 ocorreram após pouco mais de 100 dias. A recuperação após a retirada da carbamazepina ocorreu após 2-14 dias (Média 6, 5 dias), mas em alguns doentes a carbamazepina foi continuada com resolução de leucopenia. Seis doentes foram transferidos para valproato sem recorrência de leucopenia., Não foi feita qualquer menção a erupções cutâneas neste estudo.
a monitorização hematológica pode reduzir o risco de reacções graves
destes estudos, a taxa de erupção cutânea com carbamazepina parece ser de cerca de 10%, com taxas mais baixas observadas em crianças pequenas. Erupção cutânea grave é rara, talvez em torno de 0,5%. As erupções cutâneas são geralmente de início precoce (1-2 semanas) e parecem ser alérgicas de carácter. Até o momento não foi possível identificar predictores (ex., natureza da erupção cutânea, ou parâmetros hematológicos) para erupções cutâneas que progridem para acontecimentos graves e com risco de vida, talvez acompanhadas por supressão da medula óssea e envolvimento multirregano. Na verdade, em alguns casos, o tratamento continuado tem sido seguro. Nos presentes estudos pode ser que as erupções cutâneas não progrediram para condições graves devido ao elevado nível de monitorização.em cerca de 2% dos casos ocorrem discrasias sanguíneas. São, na maioria das vezes, leucopenia transitória que se resolve com a continuação do tratamento, mas alguns casos podem progredir para a supressão grave da medula óssea., A sensibilidade cruzada com outros anticonvulsivantes não é a norma, Embora possa ocorrer, particularmente quando o evento é grave e inclui envolvimento multiorgan.4 uma abordagem pragmática do risco de discrasias sanguíneas graves é realizar uma análise ao sangue durante as primeiras 4-6 semanas de tratamento, de preferência em cerca de 4 semanas, e ter um teste repetido se houver razões clínicas para preocupação. Uma maior vigilância pode ser apropriada nos doentes com hipersensibilidade prévia ao fármaco ou contagem sanguínea baixa antes do tratamento., A carbamazepina deve ser descontinuada5 ou a dose diminuída se a contagem de glóbulos brancos descer abaixo de 3000/mm3 ou a contagem de neutrófilos abaixo de 1000/mm3.a carbamazepina está também associada a efeitos no SNC, incluindo tonturas, cefaleias, ataxia, sonolência, fadiga e diplopia, e efeitos gastrointestinais, particularmente náuseas e vómitos.Estes efeitos ocorrem frequentemente no início do tratamento e diminuem em alguns dias com a continuação do tratamento ou a redução da dose., A carbamazepina pode também causar hiponatremia e diminuição da osmolalidade plasmática por um efeito hormonal anti-diurético, levando à letargia, vómitos, cefaleias, confusão mental e anomalias neurológicas.a carbamazepina é um medicamento relativamente seguro, apesar da sua propensão para causar discrasias sanguíneas graves e potencialmente fatais e supressão da medula óssea. O risco destas alterações pode ser reduzido pela monitorização hematológica e exame físico dos doentes nas primeiras 4-6 semanas.Konishi T, Naganuma Y, Hongo K, Murakami M, Yamatani m, Okada T., Carbamazepine-induced skin rash in children with epilepsy.Eur J Pediatr 1993;152:605-8.