de FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo De Ação

Enoxaparina é uma baixa molecularweight heparina, que tem antitrombótica propriedades.

Farmacodinâmica

Em seres humanos, enoxaparina dado ata dose de 1,5 mg/kg por via subcutânea, é caracterizado por uma alta proporção de ofanti-Fator Xa para o anti-Fator IIa de atividade (média ±dp, 14.0±3.1) (baseada na areasunder anti-Fator de atividade versus curvas tempo), em comparação com os rácios observedfor heparina (média ±dp, de 1,22±0.13). Aumentos de até 1.,Foram observados 8 vezes os valores de controlo no tempo de trombina (TT) e no tempo de tshromboplastina parcial activada (aPTT). A enoxaparina numa dose de 1 mg/kg (100 mg/mlconcentração), administrada por via subcutânea a cada 12 horas a doentes num grande ensaio clínico resultou em valores de aPTT de 45 segundos ou menos na maioria dos doentes (n=1607). Um bólus intravenoso de 30 mg, imediatamente seguido de uma administração subcutânea de 1 mg / kg, resultou em valores de APTT pós-injecção de 50 segundos. O valor médio de prolongamento do aPTT no dia 1 foi cerca de 16% superior ao dia 4.,os ensaios farmacocinéticos

farmacocinética

absorção

foram realizados utilizando a formação de 100 mg / ml. As actividades anti-Factor Xa e anti-trombina (anti-Factor IIa)máximas ocorrem 3 a 5 horas após a injecção subcutânea de enoxaparina. Meanpeak anti-Fator Xa atividade foi de 0,16 UI/mL (1.58 mcg/mL) e 0,38 UI/mL (3.83 mcg/mL) depois de 20 mg e 40 mg clinicamente testado subcutâneo doses,respectivamente. Média (n = 46) o pico de actividade anti-Factor Xa foi de 1, 1 UI/mL em doentes com angina instável que receberam 1 mg/kg por via subcutânea de 12 em 12 horas durante 14 dias., A biodisponibilidade absoluta média da enoxaparina, após administração subcutânea de 1, 5 mg/kg, baseada na actividade anti-Factor Xa, é de aproximadamente 100% em indivíduos saudáveis.

a 30 mg de bólus intravenoso, imediatamente seguido de 1 mg/kgsubcutaneously a cada 12 horas, desde que os níveis iniciais de pico anti-Factor Xa sejam de 1,16 UI / mL (n=16) e a exposição média correspondente a 84% dos níveis estáveis. O estado estacionário é atingido no segundo dia de tratamento.a farmacocinética da enoxaparina parece ser linear ao longo dos intervalos posológicos recomendados . Administração subcutânea após reconstituição de 40 mg uma vez por dia e 1.,Regimes diários de 5 mg / kgonce em voluntários saudáveis, o estado estacionário é atingido no dia 2, com uma relação de exposição média cerca de 15% superior à registada após uma dose única.Os níveis de actividade da enoxaparina no estado estacionário são bem previstos pela dosefarmacocinética única. Após administração subcutânea repetida do regime diário de 1 mg/kgtwice, o estado estacionário é atingido a partir do dia 4, com uma exposição média cerca de 65% mais elevada do que após uma dose única e níveis máximos médios e mínimos de cerca de 1, 2 e 0, 52 UI/mL, respectivamente., Com base na enoxaparina sodiumpharmacocinética, esta diferença no estado estacionário é esperada e dentro do intervalo terapêutico.apesar de não ter sido estudado clinicamente, projecta-se que a concentração de 150 mg/ml de enoxaparina sódica resulte em actividades anticoagulantes semelhantes às concentrações de 100 mg/mL e 200 mg/mL na mesma dose de enoxaparina. Quando uma injecção subcutânea diária de 1, 5 mg/kg de enoxaparina sódica foi administrada a 25 indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino, utilizando uma concentração de 100 mg/mL ou 200 mg/mL, os seguintes perfis farmacocinéticos foram obtidos (Ver quadro 13).,

Tabela 13: PharmacokineticParameters* Depois de 5 Dias de 1,5 mg/kg por via Subcutânea uma Vez ao dia em Doses ofEnoxaparin de Sódio Utilizando 100 mg/mL ou 200 mg/mL Concentrações

Distribuição

O volume de distribuição ofanti-Fator Xa atividade é de cerca de 4,3 L.

Eliminação

após administração intravenosa do meio de dosagem, o total do corpo folga ofenoxaparin é de 26 mL/min. Após a administração intravenosa de enoxaparina marcada com emissor gama, 99mTc, 40% da radioactividade e 8 a 20% da actividade anti-Factor Xa foram recuperados na urina em 24 horas., A semi-vida de eliminação com base na actividade do factor xa foi de 4, 5 horas após uma dose subcutânea única até cerca de 7 horas após administração repetida. A actividade anti-Factor Xa significativa persiste em inplasma durante cerca de 12 horas após uma dose subcutânea de 40 mg uma vez por dia.após administração subcutânea, a depuração aparente (CL/F) da enoxaparina é de aproximadamente 15 mL/min.a enoxaparina sódica é primarilimetabolizada no fígado por dessulfação e/ou despolimerização em espécies de peso baixo-molecular com muito menor potência biológica., A clearance Renal de fragmentos activos representa cerca de 10% da dose administrada e a excreção total renal de fragmentos activos e não activos 40% da dose.Populações Especiais

Sexo

depuração aparente e Amax derivados de valores anti-Factor Xa após administração subcutânea única (40 mg e 60 mg) foram ligeiramente mais elevadas nos homens do que nas mulheres. A origem da diferença de género nestes parâmetros não foi conclusivamente identificada; no entanto,o peso corporal pode ser um factor que contribui.,

geriátrica

depuração aparente e Amax derivados de anti-Factor Xavalues após administração subcutânea única e múltipla em indivíduos geriátricos foram próximos dos observados em indivíduos jovens. Após uma administração diária de 40 mg de enoxaparina, a área média do dia 10 sob a curva de actividade anti-FactorXa versus tempo (AUC) foi aproximadamente 15% superior ao valor da AUC do meanDay 1 .,

compromisso Renal

foi observada uma relação linear entre a depuração plasmática do anti-Factor Xa e a depuração da creatinina no estado estacionário, a qual indica uma depuração diminuída da enoxaparina sódica em doentes com função renal reduzida. A exposição ao Anti-Factor Xa representada pela AUC, no estado estacionário, aumentou ismarginalmente em doentes com depuração da creatinina 50 a 80 mL/min e em doentes com depuração da creatinina 30 a

50 mL/min, após administração subcutânea de doses subcutâneas subcutâneas de 40 mg uma vez por dia., Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina

30 mL/min), a AUC no estado estacionário aumenta significativamente em média 65% após doses diárias repetidas de 40 mg por via subcutânea .

hemodiálise

num único estudo, a taxa de eliminação apareceu como butAUC foi duas vezes mais elevada do que a população de controlo, após uma dose intravenosa única de 0, 25 ou 0, 5 mg / kg.não foram realizados estudos com Lovenox em doentes com compromisso hepático e desconhece-se o impacto do compromisso hepático na exposição à enoxaparina.,

Peso

após administração subcutânea repetida de 1,5 mg/kg uma vez por dia, a AUC média da actividade anti-Factor Xa é marginalmente mais elevada em voluntários saudáveis no estado de equilíbrio inobese (IMC 30-48 kg/m2) comparativamente a sub-projectos de controlo não obesos, enquanto o Amax não aumenta.quando a dose não ajustada ao peso foi administrada, verificou-se, após uma dose única subcutânea de 40 mg, que a exposição ao anti-Factor Xa é 52% mais elevada em mulheres de baixo peso (

45 kg) e 27% mais elevada em homens de baixo peso(

57 kg) quando comparada com indivíduos de controlo do peso normal .,interacção farmacocinética

interacção farmacocinética

não se observou interacção farmacocinética entre o Lovenox e os trombolíticos quando administrados concomitantemente.

Toxicologia Animal e/ou Farmacologia

uma dose subcutânea única de 46, 4 mg / kg de enoxaparina foi letal para os ratos. Os sintomas de toxicidade aguda foram ataxia, diminuição da motilidade,dispneia, cianose e coma.,

Reprodutiva E de Desenvolvimento Toxicidade

Teratologia estudos têm sido realizados em gestantes ratsand coelhos em doses subcutâneas de enoxaparina 30 mg/kg/daycorresponding 211 mg/m2/dia e 410 mg/m2/dia em ratos e rabbitsrespectively. Não houve evidência de efeitos teratogénicos ou fetotoxicidade devido à enoxaparina.,

Estudos Clínicos

Profilaxia De Trombose Venosa Profunda Seguinte Cirurgia Abdominal Em Pacientes Em Risco De Complicações Tromboembólicas

cirurgia Abdominal de pacientes em situação de risco incluem aqueles que areover de 40 anos de idade, obesos, submetidos a cirurgia em geral anesthesialasting mais de 30 minutos, ou que tenham fatores de risco adicionais, tais asmalignancy ou uma história de trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar(PE).,num estudo de grupo paralelo, em dupla ocultação, realizado em doentes submetidos a uma cirurgia electiva de cancro do tracto gastrointestinal, urológico, orginecológico, foram incluídos 1116 doentes no estudo e 1115 doentes foram tratados. Os doentes variaram entre 32 e 97 anos de idade (média 67 anos) com 52, 7% homens e 47, 3% mulheres. Os doentes foram 98% caucasianos, 1, 1% Negros, 0, 4% asiáticos e 0, 4% Outros., Lovenox 40 mg por via subcutânea, administrado uma vez por dia, com início 2 horas antes da cirurgia e continuando durante um máximo de 12 dias após a cirurgia, foi comparável à heparina 5000 U a cada 8 horas, na redução do risco de TVP. Os dados relativos à eficácia são apresentados a seguir (Ver quadro 14).,

Tabela 14: eficácia do Lovenox na profilaxia da trombose venosa profunda após cirurgia Abdominal

num segundo estudo de grupo paralelo em dupla ocultação,o Lovenox 40 mg por via subcutânea uma vez por dia foi comparado com a heparina 5000 U de 8 em 8 horas por via subcutânea em doentes submetidos a colorectalurgia (um terço com cancro). Um total de 1347 doentes foi aleatorizado no estudo e todos os doentes foram tratados. Os doentes variaram entre os 18 e os 92 anos de idade (Idade Média de 50, 1 anos), com 54, 2% de homens e 45, 8% de mulheres., O tratamento foi iniciado aproximadamente 2 horas antes da cirurgia e continuado durante aproximadamente 7 a 10 dias após a cirurgia. Os dados de eficácia são apresentados a seguir (ver Quadro 15).

Tabela 15: eficácia do Lovenox na profilaxia da trombose venosa profunda após cirurgia Colorectal

profilaxia da trombose venosa profunda após cirurgia de substituição da anca ou do joelho

Lovenox demonstrou redutar o risco de trombose venosa profunda pós-operatória (TVP) após cirurgia de substituição da anca ouknee.,num estudo em dupla ocultação, o Lovenox 30 mg a cada 12 horas por via subcutânea foi comparado com placebo em doentes com substituição da anca. Um total de 100 doentes foram aleatorizados no estudo e todos os doentes foram tratados. Os doentes variaram entre 41 e 84 anos de idade (média de 67, 1 anos), com 45% de homens e 55% De Mulheres. Após a hemostase ter sido estabelecida, o tratamento foi iniciado 12 a 24 horas após a cirurgia e foi continuado durante 10 a 14 dias após a cirurgia. Os dados de eficácia são apresentados a seguir (Ver quadro 16).,tabela 16: eficácia do Lovenox na profilaxia da trombose venosa profunda após cirurgia da anca após cirurgia de substituição da anca um duplo cego, multicêntrico, comparou três regimes posológicos de Lovenox em doentes com hipreplacement. Um total de 572 doentes foram aleatorizados no estudo e 568 doentes foram tratados. Os doentes variaram entre 31 e 88 anos de idade (média dos 64, 7 anos), com 63% de homens e 37% De Mulheres. Os doentes eram 93% caucasianos, 6% Negros,

1% asiáticos e 1% outros. O tratamento foi iniciado dois dias após a cirurgia e foi continuado durante 7 a 11 dias após a cirurgia., Os dados de eficácia são apresentados a seguir (Ver quadro 17).

tabela 17: eficácia do Lovenox na profilaxia da trombose venosa profunda após cirurgia de substituição da anca não houve diferença significativa entre os regimes de 30 mg de 12 em 12 horas e de 40 mg uma vez por dia. No estudo adouble-blind, Lovenox 30 mg a cada 12 horas por via subcutânea foi comparado ao toplacebo em doentes submetidos a cirurgia de substituição do joelho., Um total de 132 doentes foi aleatorizado no estudo e 131 doentes foram tratados, dos quais 99 tinham substituição total do joelho e 32 tinham substituição Unicompartimental do joelho ou osteotomia intibial. Os 99 doentes com substituição total do joelho variaram entre 42 e 85 anos de idade (média de 70, 2 anos), com 36, 4% de homens e 63, 6% de mulheres. Após o estabelecimento da hemostase, o tratamento foi iniciado 12 a 24 horas após a cirurgia e foi continuado até 15 dias após a cirurgia. A incidência de proximal e TVP total após a cirurgia foi significativamente mais baixa no caso do Lovenoxcompared to placebo., Os dados de eficácia são apresentados a seguir (ver Quadro 18).

Tabela 18: eficácia do Lovenox na profilaxia da trombose venosa profunda após cirurgia de substituição da rótula Total adicionalmente, num estudo clínico aberto e paralelo,aleatorizado, o Lovenox 30 mg a cada 12 horas foi comparado com a heparina 5000 U a cada 8 horas, por via subcutânea, em doentes submetidos a cirurgia electiva de substituição do joelho. Um total de 453 pacientes foram aleatorizados no estudo e todos foram tratados. Os doentes variaram entre 38 e 90 anos de idade (idade média de 68, 5 anos), com 43, 7% dos homens e 56, 3% das mulheres., Os pacientes eram 92,5% caucasianos, 5,3% negros e 0,6% outros. O tratamento foi iniciado após a cirurgia e continuado até 14 dias. A incidência de veintrombose profunda foi menor para o Lovenox em comparação com a heparina.

Extended Profilaxia de DeepVein Trombose Seguinte Cirurgia de Substituição da Anca: Em um estudo de extendedprophylaxis para pacientes submetidos a cirurgia de substituição da anca, os pacientes weretreated, enquanto hospitalizado, com Lovenox 40 mg por via subcutânea, iniciadas até 12 horas antes da cirurgia para a profilaxia da TVP pós-operatório., No final do período perioperatório, todos os pacientes foram submetidos a venografia bilateral. De um modo adouble-blind, os doentes sem doença tromboembólica venosa foram randomizados para um regime pós-descarga de 40 mg de Lovenox (n=90) uma vez aday por via subcutânea ou para placebo (n=89) durante 3 semanas. Um total de 179 doentes foram aleatorizados na fase de dupla ocultação do estudo e todos os doentes foram tratados. Os doentes variaram entre 47 e 87 anos de idade (idade média 69, 4 anos), com 57% de homens e 43% De Mulheres., Nesta população de doentes, a incidência de DVTduring profilaxia prolongada foi significativamente menor para o Lovenox em comparação com o toplacebo. Os dados de eficácia são apresentados a seguir (Ver quadro 19).tabela 19: eficácia da Lovenoxina a profilaxia prolongada da trombose venosa profunda após cirurgia de substituição da anca, num segundo estudo, os doentes submetidos a cirurgia de substituição da anca foram tratados, enquanto hospitalizados, com 40 mg de Lovenox, iniciados até 12 horas antes da cirurgia. Todos os doentes foram examinados para detecção de sinais clínicos e sintomas da doença tromboembólica venosa(DTV)., Num esquema de dupla ocultação, os doentes sem sinais clínicos e sintomas de DTV foram aleatorizados para um regime de pós-descarga de eiterlovenox 40 mg (n=131) uma vez por dia por via subcutânea ou para placebo (n=131) durante 3 semanas. Um total de 262 doentes foram aleatorizados no estudo com phaseet em dupla ocultação e todos os doentes foram tratados. Os doentes variaram entre 44 e 87 anos de idade (média de 68, 5 anos) com 43, 1% de homens e 56, 9% de mulheres., Similar to the first study theincidence of DVT during extended prophylaxis was significantly lower forLovenox compared to placebo, with a statistically significant difference inboth total DVT (Lovenox 21 versus placebo 45 ; p=0.001) and proximalDVT (Lovenox 8 versus placebo 28 ; p=<0.001).,

Profilaxia De Trombose Venosa Profunda Em Pacientes da clínica Com Severamente Restrito a Mobilidade durante a Doença Aguda

duplo-cego, multicêntrico,paralelo grupo de estudo, Lovenox 20 mg ou 40 mg uma vez ao dia por via subcutânea wascompared ao placebo na profilaxia de trombose venosa profunda (TVP) em medicalpatients com severamente restrito a mobilidade durante a doença aguda (definido aswalking distância de <10 metros para ≤3 dias)., Este estudo incluiu doentes com insuficiência cardíaca (classe III ou IV da NYHA); insuficiência respiratória aguda ou insuficiência respiratória crónica complicada (não necessitando de apoio de ventilador): infecção aguda (excluindo choque séptico); ou doença reumática aguda(dor lombar aguda ou ciática, compressão vertebral , episódios artríticos agudos das extremidades inferiores). Foi incluído um total de 1102 doentes no estudo e foram tratados 1073 doentes. Os pacientes mudaram na idade de 40 a 97 anos (média de 73 anos) com proporções iguais de homens e mulheres., O tratamento continuou durante um máximo de 14 dias (mediana da duração de 7 dias). Quando administrado numa dose de 40 mg uma vez por dia por via subcutânea, Lovenox reduziu significativamente a incidência de TVP em comparação com o placebo. Os efficacydata são apresentados a seguir (ver Quadro 20).

tabela 20: eficácia do Lovenox na profilaxia da trombose venosa profunda em doentes com mobilidade muito restrita durante doença aguda

aproximadamente 3 meses após o recrutamento, a incidência de tromboembolismo venoso manteve-se mais baixa no grupo de tratamento de 40 mg de Lovenox versus o grupo de tratamento com placebo.,

Tratamento Da Trombose Venosa Profunda Com Ou Sem Embolia Pulmonar

Em um ensaio multicêntrico, paralelo grupo de estudo, de 900 pacientes com aguda de membros inferiores, trombose venosa profunda (TVP), com ou sem embolia pulmonar (PE) foram randomizados para um regime de internamento (hospitalar) para o tratamento de (i) Lovenox de 1,5 mg/kg uma vez ao dia por via subcutânea, (ii) Lovenox 1 mg/kg a cada 12 horas, por via subcutânea, ou (iii) a heparina intravenosa em bolus (5000 UI) seguido por uma infusão contínua (administrada para alcançar um aPTT de 55 a 85 segundos)., Um total de 900 doentes foram aleatorizados no estudo e todos os doentes foram tratados. Os doentes variaram entre os 18 e os 92 anos de idade (idade média de 60, 7 anos) com 54, 7% de homens e 45, 3% de mulheres. Todos os doentes receberam também varfarina-sódio (dose ajustada de acordo com o PT para atingir uma razão de normalização internacional de 2, 0 a 3, 0), com início nas 72 horas após o início da terapêutica com Lovenox ou heparina padrão, e continuando durante 90 dias. O Lovenox ou a terapêutica de heparina padrão foram administrados durante um mínimo de 5 dias e até ser atingido o INR de warfarina sódica visado., Ambos os regimes de Lovenox foram equivalentes à terapêutica heparina padrão na redução do risco de tromboembolismo venoso recorrente (TVP e/ou EP). Os dados de eficácia são apresentados a seguir (Ver quadro 21).

tabela 21: eficácia do Lovenox no tratamento da trombose venosa profunda, com ou sem embolia pulmonar

similarmente,num estudo multicêntrico, aberto, de grupo paralelo, doentes com TVP proximal aguda foram randomizados para Lovenox ou heparina. Os doentes que não puderam receber terapia ambulatorial foram excluídos do estudo., Os critérios de exclusão dos pacientes em regime ambulatório incluem os seguintes: incapacidade de receber heparinoterapia de pacientes em regime ambulatório devido a condições de co-morbilidade associadas ou potencial de incumprimento e incapacidade de participar em visitas de acompanhamento como ambulatório devido à sua acessibilidade geográfica. Os doentes elegíveis podiam ser tratados no hospital, mas apenas os doentes com Lovenox foram autorizados a regressar a casa em tratamento (72%). Um total de 501 doentes foram aleatorizados no estudo e todos os doentes foram tratados. Os pacientes mudaram de idade de 19 a 96 anos (idade média de 57,8 anos), com 60,5% de homens e 39,5% de mulheres., Os doentes foram randomizados para Lovenox 1 mg / kg a cada 12 horas, em bólus intravenoso ou heparina (5000 UI), seguido de uma perfusão contínua administrada para atingir um aPTT de 60 a 85 segundos (tratamento em doentes). Todos os doentes receberam também varfarina-sódio, tal como descrito no estudo anterior. O Lovenox ou a terapêutica de heparina padrão foram administrados para o aminimum durante 5 dias. O Lovenox foi equivalente à terapêutica heparina padrão na redução do risco de tromboembolismo venoso recorrente. Os dados de eficácia são apresentados a seguir (Ver quadro 22).,

Tabela 22: Eficácia ofLovenox no Tratamento da Trombose Venosa Profunda

Profilaxia De Complicações Isquêmicas Na Angina Instável E Não–Q-Onda de Infarto do miocárdio

Em um ensaio multicêntrico, duplo-cego,paralelo, grupos de estudos, os pacientes que recentemente passou por angina instável ou não–Q-wavemyocardial do miocárdio foram randomizados para Lovenox 1 mg/kg a cada 12 hourssubcutaneously ou heparina intravenosa em bolus (5000 U) seguido por um continuousinfusion (ajustado para atingir um aPTT de 55 a 85 segundos)., Foi incluído um total de 3171 doentes no estudo e foram tratados 3107 doentes. Os pacientes mudaram de idade de 25 a 94 anos (idade média de 64 anos), com 33,4% de patientsfemale e 66,6% do sexo masculino. A raça foi distribuída da seguinte forma: 89, 8% caucasianos, 4, 8% Negros, 2, 0% asiáticos e 3, 5% outros. Todos os doentes foram também tratados com aspirina 100 a 325 mg por dia. O tratamento foi iniciado nas 24 horas seguintes ao acontecimento e continuou até à estabilização clínica, procedimentos de revascularização ou descarga hospitaleira, com uma duração máxima de 8 dias de tratamento., A ocorrência combinada do objectivo triplo da morte, enfarte do miocárdio ou recurentangina foi inferior para o Lovenox em comparação com a terapêutica com heparina 14 dias após o início do tratamento. A menor incidência do objectivo Triplo sustentou-se até 30 dias após o início do tratamento. Estes resultados foram observados numa análise tanto de doentes aleatorizados como de doentes tratados. Os dados relativos à eficácia são apresentados a seguir (Ver quadro 23).,

Tabela 23: Eficácia ofLovenox na Profilaxia de Complicações Isquêmicas na Angina Instável e Não–Q-WaveMyocardial do Miocárdio (endpoint combinado de morte, infarto do miocárdio, orrecurrent angina)

A incidência combinada de deathor de infarto do miocárdio em todos os momentos foi a menor para o Lovenox comparado tostandard heparina terapia, mas não alcançou significância estatística. Os dados relativos à eficácia são apresentados a seguir (ver Quadro 24).,

Tabela 24: Eficácia ofLovenox na Profilaxia de Complicações Isquêmicas na Angina Instável e Não–Q-WaveMyocardial do Miocárdio (endpoint Combinado de morte ou infarto do miocárdio)

uma pesquisa de um ano followingtreatment, com informações disponíveis para 92% dos pacientes inscritos, thecombined incidência de morte, infarto do miocárdio, ou recorrente anginaremained inferior para Lovenox versus heparina (32.0% vs 35.7%).os procedimentos urgentes de revascularização foram realizados menos frequentemente no grupo do Lovenox do que no grupo da heparina, 6, 3% comparado com 8, 2% aos 30 dias (p=0.,047).tratamento de enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST

num estudo multicêntrico, duplo-cego, duplo-simulado,de grupo paralelo, os doentes com miocardite aguda de elevação do segmento ST (STEMI) que deviam ser hospitalizados no prazo de 6 horas após o início da terapêutica e eram elegíveis para receber terapêutica fibrinolítica foram aleatorizados numa proporção de 1:1 para receber heparina Lovenox ou heparina não fraccionada.a medicação do estudo foi iniciada entre 15 minutos antes e 30 minutos após o início da terapêutica fibrinolítica., Unfractionatedheparin foi administrado início com uma intravenosa em bolus de 60 U/kg(máximo de 4000 U) e seguiu-se com uma infusão de 12 U/kg por hora (initialmaximum 1000 U por hora) que foi ajustada para manter um aPTT 1,5 para 2times o valor do controle. A perfusão intravenosa devia ser administrada durante pelo menos 48 horas. A estratégia de administração de Lovenox foi ajustada de acordo com a idade e a função renal do doente., Para doentes com menos de 75 anos de idade, foi administrado Lovenox como um único bólus intravenoso de 30 mg mais um dosefixo subcutâneo de 1 mg/kg seguido de uma injecção subcutânea de 1 mg/kg de 12 em 12 horas. Para doentes com pelo menos 75 anos de idade, não foi administrado bólus intravenoso e a administração subcutânea foi reduzida para 0, 75 mg/kg de 12 em 12 horas. Para doentes com renalinsuficiência grave (depuração estimada da creatinina inferior a 30 mL por minuto),a dose foi modificada para 1 mg/kg de 24 em 24 horas., As injecções subcutâneas de Lovenox foram administradas até à alta hospitalar ou durante um máximo de oito dias (conforme o que veio primeiro). A duração média do tratamento com Lovenox foi de 6, 6 dias. A duração média do tratamento da heparina não fraccionada foi de 54 horas.quando a intervenção coronária percutânea foi realizada durante o período de medicação do estudo, os doentes receberam apoio Antitrombótico com o fármaco em estudo. Para os doentes tratados com Lovenox, a ICP devia ser realizada com o Lovenox (sem interruptor) utilizando o regime estabelecido em estudos anteriores, I. E., dose não Adicional, Se a última administração subcutânea foi inferior a 8 horas antes da inflação do balão, bólus intravenoso de 0, 3 mg/kg de Lovenox se a última administração subcutânea foi mais de 8 horas antes da inflação do balão.todos os doentes foram tratados com aspirina durante um mínimo de 30 dias. Oitenta por cento dos doentes receberam um fármaco específico da fibrina (19% tenecteplase, 5% reteplase e 55% alteplase) e 20% receberam estreptoquinase.

O objectivo primário de eficácia foi o composto da morte por qualquer causa ou re-enfarte do miocárdio nos primeiros 30 dias após aandomização., O seguimento total foi de um ano.

Tabela 25: Eficácia ofLovenox no Tratamento de doenças Agudas ST-Segment Elevation Myocardial Infarction

O efeito benéfico ofLovenox sobre o endpoint primário foi consistente nas principais subgrupos includingage, de gênero, de enfarte localização, histórico de diabetes, história prévia de myocardialinfarction, fibrinolítica agente administrado, e tempo de tratamento com studydrug (ver Figura 1); no entanto, é necessário interpretar tais subgroupanalyses com cuidado.,

a Figura 1: Riscos relativos e Absolutos Evento Ratesfor o Endpoint Primário em 30 Dias, em Vários Subgrupos*

* O desfecho primário de eficácia foi o composto de deathfrom de qualquer causa ou de infarto re-infarto em 30 dias. O efeito global do tratamento do Lovenox em comparação com a heparina não fraccionada é mostrado na parte inferior da figura., Para cada subgrupo, o círculo é proporcional ao número e representa a estimativa pontual do efeito do tratamento e as linhas horizontais representam os intervalos de confiança de 95%. Os agentes fibrinolíticos específicos da fibrina incluíam alteplase, tenecteplase e reteplase. O tempo de tratamento indica o tempo desde o início dos sintomas até à administração do fármaco em estudo (mediana: 3,2 horas).o efeito benéfico do Lovenox no objectivo primário observado durante os primeiros 30 dias foi mantido durante um período de acompanhamento de 12 meses (ver Figura 2).,

Figura 2: Kaplan-Meier Enredo – a Morte ou MyocardialRe-do miocárdio em 30 Dias – ITT População

Há uma tendência em favor ofLovenox durante as primeiras 48 horas, mas mais do que a diferença de tratamento é attributedto um passo aumento na taxa de eventos no UFH grupo de 48 horas (visto em do figura 2), um efeito que é mais impressionante quando se comparam as taxas de eventos justprior e subseqüentes para os tempos reais de interrupção., Estes resultados provam que a UFH foi eficaz e que seria melhor se usasse mais de 48 horas. Existe um aumento semelhante na taxa de acontecimentos do endpoint quando o Lovenox foi descontinuado, sugerindo que também foi descontinuado demasiado cedo neste estudo.

As taxas de grandes hemorragias(definido como a exigência de 5 ou mais unidades de sangue para transfusão, ou queda de 15% inhematocrit ou clinicamente evidente, sangramento, incluindo hemorragia intracraniana) at30 dias foram de 2,1% no Lovenox grupo e 1,4% no unfractionated heparingroup. As taxas de hemorragia intracraniana aos 30 dias foram 0.,8% no grupo do Lovenox e 0, 7% no grupo da heparina não fraccionada. A taxa de 30 dias do endpointomposite de morte, re-enfarte do miocárdio ou ICH (uma medida de benefício líquido) foi significativamente mais baixa no grupo do Lovenox (10, 1%) em comparação com o grupo da heparina (12, 2%).