farmacologia clínica
mecanismo de Acção
Raloxifeno é um agonista/antagonista do estrogénio, frequentemente referido como modulador selectivo do receptor do estrogénio (SERM). As acções biológicas do raloxifeno são largamente mediadas através da ligação aos receptores de estrogénio.Esta ligação resulta na activação das vias estrogénicas em alguns tecidos(agonismo) e bloqueio das vias estrogénicas noutros (antagonismo)., A acção diagonal ou antagónica do raloxifeno depende da extensão do recrutamento de co-activadores e de co-repressores para os promotores do receptor de estrogénio (ER).o raloxifeno parece actuar como um agonista do estrogénio na bone.It diminui a reabsorção óssea e a remodelação óssea, aumenta a densidade mineral óssea(DMO) e diminui a incidência de fracturas. Os dados pré-clínicos demonstram que o tatraloxifeno é um antagonista do estrogénio nos tecidos uterino e mamário. Estes resultados são consistentes com os achados em ensaios clínicos, que sugerem queevista não tem efeitos semelhantes ao estrogénio no útero e no tecido mamário.,
farmacodinâmica
diminuições nos níveis de estrogénio após a ooforectomia ormenopausa levam a aumentos na reabsorção óssea e na perda óssea acelerada. Inicialmente, a bone perdeu-se rapidamente porque o aumento compensatório da formação óssea é inadequado para compensar as perdas de reabsorção. Para além da perda de estrogénio,este desequilíbrio entre a reabsorção e a formação pode dever-se ao impacto relacionado com a idade dos osteoblastos ou dos seus precursores. Em algumas mulheres, estas alterações levarão eventualmente a uma diminuição da massa óssea, osteoporose e a um aumento do risco de fracturas, em especial da coluna vertebral, da anca e do pulso., Os fracturas vertebrais são o tipo mais comum de fracturas osteoporóticas em mulheres pós-menopáusicas.em ambos os ensaios de tratamento e prevenção da osteoporose,a terapêutica com EVISTA resultou numa supressão consistente e estatisticamente significativa da reabsorção óssea e da formação óssea, como reflectido por alterações no soro e nos urinemarkers da remodelação óssea (por exemplo, fosfatase alcalina, osteocalcina e produtos de degradação do colagénio específicos do osso). A supressão dos metamorfos ósseos foi evidente em 3 meses e persistiu durante os períodos de observação de 36 meses e 24 meses.,
Em 31 de-semana, open-label, radiocalcium cinética de estudo, 33early mulheres pós-menopausa, foram randomizados para tratamento com o de uma vez ao dia EVISTA60 mg, cíclica de estrógeno/progestina (0,625 mg conjugated estrogens diariamente com 5 mgmedroxyprogesterone acetato do dia durante as primeiras 2 semanas de cada mês ), ou nenhum tratamento. O tratamento com EVISTA ou terapia hormonal wasassociated com redução da reabsorção óssea e uma positiva mudança no equilíbrio de cálcio(-82 mg Ca/dia e +de 60 mg de Ca/dia, respectivamente, para EVISTA e -162 mg Ca/dayand +91 mg Ca/dia, respectivamente, para a terapia hormonal).,houve pequenas diminuições no cálcio total sérico,fosfato inorgânico, proteínas totais e albumina, que foram geralmente de menor magnitude do que as diminuições observadas durante o estrogénio ou a terapêutica hormonal. O Plateletcount também diminuiu ligeiramente e não foi diferente da terapêutica com estrogénios.a disposição do raloxifeno foi avaliada em mais de 3000 mulheres pós-menopáusicas em ensaios clínicos seleccionados de tratamento e prevenção da osteoporose de raloxifeno, utilizando uma abordagem populacional., Os dados farmacocinéticos também foram obtidos em estudos de farmacologia convencional em 292 mulheres pós-menopáusicas. O raloxifeno apresenta uma elevada variabilidade intra-individual (cerca de 30% de coeficiente de variação) da maioria dos panametros farmacocinéticos. A tabela 3 resume os parâmetros farmacocinéticos do raloxifeno.
absorção
Raloxifeno é rapidamente absorvido após administração oral.Aproximadamente 60% de uma dose oral é absorvida, mas a glucuronideconjugação pré-sistémica é extensa. A biodisponibilidade absoluta do raloxifeno é de 2%., O tempo necessário para atingir a concentração plasmática máxima média e a biodisponibilidade são funções de interconversão sistémica e de ciclismo enterohepático do raloxifeno e dos seus metabolitos glucuronidos.a administração de raloxifeno HCl com uma refeição padronizada com elevado teor de gordura aumenta a absorção de raloxifeno (Cmax 28% e AUC 16%),mas não conduz a alterações clinicamente significativas na exposição sistémica. EVISTAcan deve ser administrado independentemente das refeições.,
distribuição
após administração oral de doses únicas que variaram entre 30 e 150 mg de cloridrato de raloxifeno, o volume de distribuição aparente é de 2348 L/kg e não é dependente da dose.o raloxifeno e os conjugados monoglucuronidos ligam-se fortemente(95%) às proteínas plasmáticas. O raloxifeno liga-se tanto à albumina como à glicoproteína ácida A1, mas não à globulina de ligação aos esteróides sexuais.
metabolismo
biotransformação e disposição do raloxifeno em humanos foram determinados após a administração oral de 14C-labeledraloxifeno., O raloxifeno sofre um extenso metabolismo de primeira passagem para os conjugados doglucuronido: raloxifeno-4 ‘- glucuronido, raloxifeno-6-glucuronido e raloxifeno-6, 4’-diglucuronido. Não foram detectados othermetabolitos, fornecendo fortes evidências de que o raloxifeno não é metabolizado pelas vias do citocromo P450. O raloxifeno não conjugado compreende menos de 1% do material radiomarcado total no plasma. As log-linearforções terminais das curvas de concentração plasmática do raloxifeno e dos glucuronidesé geralmente paralelas., Este facto é consistente com a interconversão do Raloxifene e dos metabolitos glucuronidos.após administração intravenosa, o raloxifeno é marcado a uma velocidade aproximada do fluxo sanguíneo hepático. Aparente oral folga is44.1 L/kg•rh. Raloxifeno e a sua tarde para glicuronídeo conjuga são interconverted byreversible sistêmica metabolismo e entero-hepática de ciclismo, assim prolongingits plasma eliminação a meia-vida para 27,7 horas após a administração oral.
resulta de doses orais únicas de farmacocinética de dose predtmultiple de raloxifeno. Após a administração crónica, a depuração varia entre 40 e 60 L/kg•h., O aumento das doses de raloxifeno HCl (variando de 30 a 150 mg) resulta num aumento ligeiramente inferior a um aumento proporcional na área sob a curva de concentração do tempo de plasma (AUC).
a excreção
Raloxifeno é excretada principalmente nas fezes, e menos de 0, 2% é excretada inalterada na urina. Menos de 6% da dose de raloxifeno iseliminada na urina sob a forma de conjugados glucuronidos.,
Tabela 3: Resumo dos Panímetros farmacocinéticos de raloxifeno na mulher pós – menopáusica saudável Populações Especiais
pediátrica-A farmacocinética do raloxifeno não foi avaliada numa população pediátrica .
Geriátrico – não foram detectadas diferenças nas farmacocinéticas de raloxifeno relativamente à idade (intervalo de 42 a 84 anos) .Sexo-a extensão Total da exposição e a claridade oral, normalizada para o peso corporal magro, não diferem significativamente entre voluntários do sexo feminino e masculino emparelhados com a idade.,
a Corrida de Farmacocinética diferenças devido a racehave sido estudado em 1712, mulheres, incluindo 97.5% de Brancos, De 1,0%, Asiáticos, 0,7% De Hispânicos, e 0,5% de Preto no tratamento da osteoporose julgamento e em 1053 mulheres,incluindo 93.5% de Brancos, De 4,3% Hispânicos, De 1,2% de Asiáticos, e de 0,5% de Preto em theosteoporosis ensaios clínicos de prevenção. Não houve diferenças perceptíveis nas concentrações plasmáticas deraloxifeno entre estes grupos; contudo, a influência darace não pode ser determinada de forma conclusiva.,compromisso Renal-nos ensaios de tratamento e prevenção da osteoporose, as concentrações de raloxifeno em mulheres com compromisso renal ligeiro são semelhantes às de mulheres com depuração de creatinina normal. Quando um singledose de 120 mg raloxifene HCl foi administrada a 10 renally prejudicada machos e 10 homens saudáveis (CrCl > 80 mL/min), plasma raloxifeneconcentrations foram 122% (AUC0-∞) mais elevados em renally prejudicada patientsthan aqueles de voluntários saudáveis. O raloxifeno deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal moderado ou grave .,
insuficiência Hepática – A disposição de raloxifenewas comparada em 9 pacientes com moderada (Child-Pugh Classe A) e insuficiência hepática(bilirrubina total variando de 0,6 a 2 mg/dL) 8 indivíduos normais, com hepaticfunction a seguir uma dose única de 60 mg raloxifene HCl. A depuração aparente doraloxifeno diminuiu 56% e a semi-vida do raloxifeno não foi alterada em doentes com compromisso hepático ligeiro. As concentrações plasmáticas de raloxifeno foram aproximadamente 150% superiores às dos voluntários saudáveis e correlacionadas com as concentrações totais de bilirrubina., A farmacocinética do raloxifeno não foi estudada em doentes com compromisso hepático moderado ou grave. O raloxifenes deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático .Interacções medicamentosas
colestiramina – colestiramina, uma permutadora de aniões, causa uma redução de 60% na absorção e no ciclo enterohepático doraloxifeno após uma dose única. Embora não tenha sido estudada especificamente, prevê-se que outras resinas de troca de aniões tenham um efeito semelhante .varfarina-in vitro, o raloxifeno não interagiu com a ligação da varfarina., A administração concomitante de EVISTA andwarfarina, um derivado da cumarina, foi avaliada num estudo de dose única. Neste estudo, o raloxifeno não teve qualquer efeito na farmacocinética da varfarina.No entanto, observou-se uma diminuição de 10% no tempo de protrombina no estudo único. No ensaio de tratamento da osteoporose, não se verificaram efeitos clinicamente relevantes da co-administração de varfarina nas concentrações plasmáticas de raloxifeno .,
outros medicamentos altamente ligados às proteínas-no ensaio de tratamento da teosteoporose, não se verificaram efeitos clinicamente relevantes da co-administração de outros medicamentos altamente ligados às proteínas (por exemplo, gemfibrozil) em concentrações de raloxifeno. In vitro, o raloxifeno não interagiu com a ligação da fenitoína, do tamoxifeno ou da varfarina (ver acima) .
ampicilina e Amoxicilina-concentrações máximas de raloxifeno e a extensão global da absorção são reduzidas 28% e 14%,respectivamente, com a co-administração de ampicilina., Estas reduções são consistentes com a diminuição do ciclo entero-hepático associada à redução antibiótica das bactérias entéricas. No entanto, a exposição sistémica e a taxa de eliminação doraloxifeno não foram afectadas. No ensaio de tratamento da osteoporose,a co-administração de amoxicilina não apresentou diferenças perceptíveis nas concentrações plasmáticas de raloxifeneconcentrações .antiácidos-a administração concomitante de calciumcarbonato ou antiácidos que contêm alumínio e magnésio não afecta a exposição sistémica do raloxifeno .,corticosteróides-a administração crónica deraloxifeno em mulheres pós-menopáusicas não tem efeito na farmacocinética da metilprednisolona administrada numa dose oral única .
digoxina – Raloxifeno não tem efeito na farmacacocinética da digoxina .
Ciclosporina – A administração concomitante deevista com ciclosporina não foi estudada.
agentes hipolipemiantes-não foi estudada a administração concomitante de EVISTA com agentes hipolipemiantes.,os efeitos esqueléticos do tratamento com raloxifeno foram avaliados em ratos e macacos ovariectomizados. Em ratos, o raloxifeno preveniu o aumento da reabsorção óssea e da perda óssea após a ovariectomia. Houve efeitos positivos do raloxifeno na força óssea, mas os efeitos variaram com o tempo. Os Cynomolgusmonkeys foram tratados com raloxifeno ou estrogénios conjugados durante 2 anos. Em termos de ciclos ósseos, isto é equivalente a aproximadamente 6 anos no ser humano.,O raloxifeno e o estrogénio suprimiram a remodelação óssea e aumentaram a DMO na coluna lombar e no osso canceroso central da tíbia proximal. Neste modelo animal, houve uma correlação positiva entre a força de compressão vertebral e a DMO da coluna lombar.o exame histológico dos ossos de ratos e dos macacos tratados com raloxifeno não mostrou evidência de tecido ósseo, fibrose da medula, defeitos de ormineralização.,estes resultados são consistentes com dados de estudos humanos de cinética radiocálcica e marcadores do metabolismo ósseo, e são consistentes com a acção de EVISTA como agente antiresorptivo esquelético.os efeitos de EVISTA na incidência de fracturas e na DMO de mulheres com osteoporose pós-menopáusicas com osteoporose foram examinados ao fim de 3 anos num grande estudo multinacional de osteoporose, controlado com placebo, em dupla ocultação (MORE)., Todas as fracturas vertebrais foram diagnosticadas radiograficamente; algumas destas fracturas também foram associadas a sintomas (ou seja, fracturas clínicas). A população do estudo consistiu em 7705 mulheres pós-menopáusicas comosteoporose, tal como definidas por: a) DMO baixa (DMO vertebral ou da anca, pelo menos 2, 5 desvios padrão abaixo do valor médio para mulheres jovens saudáveis) sem fracturas baselinevertebrais ou B) uma ou mais fracturas vertebrais basais. Neste estudo, as mulheres controladas tinham uma idade média de 67 anos (intervalo de 31 a 80) e um tempo amediano desde a menopausa de 19 anos.,
efeito na densidade Mineral óssea
EVISTA, 60 mg administrados uma vez por dia, aumentou a DMO da anca e da coluna em 2 a 3%. EVISTA diminuiu a incidência do primeiro vertebralfracture de 4,3% para o placebo para 1,9% para EVISTA (redução de risco relativo =55%) e a subsequente de fracturas vertebrais de 20,2% para o placebo para 14,1% forEVISTA (redução de risco relativo = 30%) (ver Tabela 4). Todas as mulheres no estudo receberam cálcio (500 mg/dia) e vitamina D (400 a 600 UI/dia). O EVISTA reduziu a incidência de fracturas vertebrais quer os doentes tivessem ou não uma fractura vertebral aquando da entrada no estudo., A diminuição da incidência de fracturas vertebrais foi maior do que a que se pôde explicar pelo aumento da DMO isoladamente.Tabela 4: efeito do EVISTA no risco de fracturas de Vertebral
a variação percentual média da DMO em relação à linha de base do forEVISTA foi estatisticamente significativamente superior à do placebo no local de eachskeletal (Ver Tabela 5).
Tabela 5: Aumento da DMO relacionada com EVISTA (60 mg uma vez por dia) no estudo de tratamento da osteoporose expresso como aumento percentual médio vs., Placebob,c
Site | Time | ||
12 Months % | 24 Months % | 36 Months % | |
Lumbar Spine | 2.0 | 2.6 | 2.6 |
Femoral Neck | 1.3 | 1.9 | 2.1 |
Ultradistal Radius | NDd | 2.2 | NDd |
Distal Radius | NDd | 0.,9 | NDd |
Total | NDd | 1.1 | NDd |
aNote: todos os BMD aumentos foram significativos(p < 0.001). bIntent-to-treat analysis; Last observation carried forward. os doentes tratados com cAll receberam cálcio e vitamina D. dND = não realizado (a DMO corporal total e o raio foram medidos apenas a 24 meses). |
a interrupção do estudo foi necessária quando ocorreu perda óssea excessiva ou fracturas vertebrais múltiplas., A referida incontinência foi estatisticamente mais frequente no grupo placebo(3, 7%) do que no grupo EVISTA (1, 1%).Histologia óssea
biópsias ósseas para biopsias qualitativas e quantitativistomorfometria foram obtidas no início e após 2 anos de tratamento.Havia 56 biópsias emparelhadas avaliáveis para todos os índices. Em doentes tratados com EVISTA,observaram-se diminuições estatisticamente significativas na taxa de formação óssea do volume de pertissue, consistentes com uma redução na remodelação óssea., A bonequalidade Normal foi mantida; especificamente, não houve evidência de osteomalácia,fibrose da medula, toxicidade celular ou tecido ósseo após 2 anos de tratamento.
O Efeito sobre o endométrio
a espessura do endométrio foi avaliado anualmente numa sub-população do estudo (1781 doentes) durante 3 anos. As mulheres tratadas com Placebo tiveram uma diminuição média de hada 0,27 mm em relação aos valores basais na espessura do endométrio ao longo de 3 anos, enquanto que as mulheres tratadas com EVISTA tiveram um aumento médio de 0, 06 mm., Os doentes no estudo de tratamento com osteoporosistrato não foram avaliados no início nem excluídos relativamente à doença endometrialor uterina pré-existente. Este estudo não foi especificamente concebido para detectar pólipos do endométrio. Ao longo dos 36 meses do estudo, foram notificados pólipos endometriais clinicamente ou histologicamente benignos em 17 de 1999 mulheres tratadas com placebo, 37 de 1948 mulheres tratadas com EVISTA e em 31 de 2010 mulheres tratadas com raloxifeno HCl 120 mg/dia. Não houve diferença entre as mulheres tratadas com EVISTA e placebo nas incidências de carcinoma endometrial, vaginalbleeding ou corrimento vaginal.,
Prevenção Da Osteoporose pós-menopausa
Os efeitos do EVISTA na DMO em mulheres pós-menopausa wereexamined em três randomizado, placebo-controlado, duplo-cego osteoporosisprevention ensaios: (1) um Norte-Americano de avaliação inscritos 544 mulheres; (2) aEuropean julgamento, 601 mulheres; e (3) internacional de avaliação, 619 mulheres que tinham undergonehysterectomy. Nestes ensaios, todas as mulheres receberam suplementos de cálcio (400 a 600 mg/dia). As mulheres envolvidas nestes ensaios tiveram uma idade média de 54 anos e um tempo mediano desde a menopausa de 5 anos (menos de 1 ano até 15 anos de pós-menopausa)., A maioria das mulheres eram brancas (93,5%). As mulheres foram excluídas se tivessem DMO da coluna entre 2, 5 desvios-padrão abaixo e 2 desvios-padrão acima do valor médio para mulheres jovens saudáveis. A média de Tscores (número de desvios padrão acima ou abaixo da média em mulheres jovens saudáveis) nos três ensaios variou entre-1, 01 e-0, 74 para a DMO da coluna e incluiu mulheres com DMO normal e baixa., EVISTA, 60 mg administrado oncedaily, produziu aumentos na massa óssea versus suplementação de cálcio isoladamente,reflectindo-se por medições de absorção de raios-x de dupla energia (DXA) da anca, da coluna e da DMO corporal total.os aumentos da DMO para cada um dos três estudos foram estatisticamente significativos aos 12 meses e foram mantidos aos 24 meses (Ver Tabela 6). Os grupos placebo perderam aproximadamente 1% da DMO durante 24 meses.,
Tabela 6: EVISTA- (60 mg uma Vez por dia) Relacionados Increasesin BMD para os Três Prevenção da Osteoporose em Estudos Expresso como MeanPercentage crescimento em relação Placebob em 24 Monthsc
EVISTA também o aumento da DMO em comparação com o placebo em thetotal corpo 1,3% 2,0% e na Ala do Triângulo (hip) de 3,1% a 4,0%. Os efeitos de EVISTA na DMO do antebraço foram inconsistentes entre os estudos. No estudo EU, a perda óssea Evistaprevenida no raio ultradistal, enquanto no estudo NA, não ocorreu(ver Figura 1).,
Figura 1: Total de quadril densidade mineral óssea meanpercentage alteração de linha de base
Efeito Sobre o Endométrio
Em placebo-controlado osteoporose ensaios clínicos de prevenção,espessura endometrial foi avaliado a cada 6 meses (24 meses) bytransvaginal ultra-sonografia (TVU). Um total de 2978 medições de TVU foram recolhidas de 831 mulheres em todos os grupos de dose. As mulheres tratadas com Placebo tiveram um 0.,Aumento médio de 04 mm em relação aos valores basais da espessura do endométrio ao longo de 2 anos, sendo que as mulheres tratadas com EVISTA tiveram um aumento médio de 0, 09 mm. As medidas de espessura do endométrio em mulheres tratadas com raloxifeno não foram distinguíveis do placebo.Não houve diferenças entre os grupos de raloxifeno e placebo no que se refere à incidência de hemorragia vaginal notificada.,
redução do risco de cancro da mama invasivo em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose
Após 4 anos, EVISTA, 60 mg administrados uma vez por dia, reduziu a incidência de todas as neoplasias da mama em 62%,comparativamente com placebo (HR 0, 38; IC 95% 0, 22-0, 67). EVISTA reduziu a incidência de cancro da mama invasivo em 71%, comparativamente com placebo (ARR 3.,1 por 1000 mulheres-anos); isto deveu-se principalmente a uma redução de 80% na incidência de cancro da mama invasivo hiperpositivo no grupo EVISTA comparativamente com o placebo.A tabela 7 apresenta resultados de eficácia e segurança selecionados.
estudo principal
o efeito de EVISTA na incidência de cancro da mama invasivo foi avaliado por mais 4 anos num estudo de acompanhamento realizado em um conjunto de mulheres pós-menopáusicas originalmente incluídas no estudo mais osteoporosistratamento. As mulheres não foram re-aleatorizadas; a atribuição do tratamento do ensaio de tratamento da osteoporose foi levada para este estudo., EVISTA, 60 mg administrados uma vez por dia, reduziu a incidência de cancro da mama invasivo em 56%, comparativamente com placebo (ARR 3, 0 por 1000 mulheres-anos); esta foi primarilydue para uma redução de 63% na incidência de cancro da mama invasivo ER-positivo no grupo EVISTA comparativamente com placebo. Não houve redução na ocorrência de cancro da mama ER-negativo. No ensaio de tratamento da osteoporose e no estudo de acompanhamento, não houve diferença na incidência de cancro da mama não invasivo entre os grupos EVISTA e placebo. A tabela 7 apresenta resultados de eficácia e de segurança seleccionados.,
Em um subconjunto de mulheres pós-menopausa, seguido por até 8years de randomização em MAIS para o final do NÚCLEO, EVISTA, 60 mg administeredonce diária, reduziu a incidência de câncer de mama invasivo em 60% em womenassigned EVISTA (N=1355) em comparação com o placebo (N=1286) (HR 0.40, IC 95% 0.21,DE 0,77; ARR 1,95 por 1000 mulheres-ano); isto foi devido principalmente a um 65% reductionin a incidência de ER-positivo câncer de mama invasivo em EVISTA groupcompared com placebo.
Tabela 7: EVISTA (60 mg uma vez por dia) vs., Placebo onOutcomes em Mulheres pós-menopáusicas com Osteoporose
RUTH de Avaliação
O efeito de EVISTA sobre a incidência de invasoras breastcancer foi avaliada em um estudo randomizado, placebo-controlado, duplo-cego,estudo multinacional em 10,101 mulheres pós-menopausa correm maior risco ofcoronary eventos. As mulheres neste estudo tinham uma idade média de 67, 6 anos (range55-92) e foram seguidas durante uma mediana de 5, 6 anos (intervalo 0, 01-7, 1).Oitenta e quatro por cento eram brancas, 9,8% das mulheres relataram um relativismo de primeiro grau com uma história de câncer de mama, e 41.,4% das mulheres tinham um risco de cancro da mama invasivo de 5 anos ≥ 1, 66%, com base no modelo Gail modificado.EVISTA, 60 mg administrados uma vez por dia, reduziu a ocorrência de cancro da mama invasivo em 44% comparativamente ao placebo ; isto deveu-se principalmente a uma redução de 55% no cancro da mama invasivo positivo para o receptor do estrogénio (ER), comparativamente ao placebo (ARR 1, 2 por 1000 mulheres-anos). Não houve redução no cancro da mama invasivo ER-negativo. A tabela 8 apresenta resultados de eficácia e de segurança seleccionados.
Tabela 8: EVISTA (60 mg uma vez por dia) vs., O efeito de EVISTA na redução da incidência de cancro da mama invasivo foi consistente entre mulheres com idade superior ou inferior a 65 anos ou com um risco previsível de cancro da mama invasivo de 5 anos, com base no Gailmodel modificado,
1, 66%, ou ≥ 1, 66%.,
Redução No Risco De Câncer de Mama Invasivo Em Mulheres pós-menopáusicas com Alto Risco De Câncer de Mama Invasivo
Julgamento STAR
Os efeitos do EVISTA 60 mg/dia versus tamoxifeno 20mg/dia, durante 5 anos, a redução da incidência de câncer de mama invasivo wereassessed em 19,747 mulheres pós-menopausa, em um estudo randomizado, duplo-cego, trialconducted na América do Norte pela National Cirúrgico Adjuvante do carcinoma de Mama e BowelProject e patrocinado pelo Instituto Nacional de Câncer. Neste estudo, as mulheres tinham uma idade média de 58, 5 anos (intervalo de 35 – 83), um risco médio de cancro do invasivebreast previsto para 5 anos de 4.,3% (intervalo de 1, 66-23, 61%), e 9, 1% tinham antecedentes de carcinoma flobular in situ (ICL). Mais de 93% dos participantes eram brancos. Em 31 de dezembro de 2005, a mediana do tempo de seguimento foi de 4, 3 anos (range0, 07-6, 50 anos).EVISTA não foi superior ao tamoxifeno na redução da ocorrência de cancro da mama invasivo. As taxas de incidência observadas de cancro do invasivebreast foram EVISTA 4, 4 e tamoxifeno 4, 3 por 1000 mulheres por ano. Os resultados de uma análise de não-inferioridade são consistentes com EVISTA, que poderá perder até 35% do efeito tamoxifeno na redução do cancro da mama invasivo., O efeito de cada tratamento no cancro da mama invasivo foi consistente quando as mulheres foram comparadas pela idade de base, história de ICC, história de atipicaliplasia, risco previsto de cancro da mama de 5 anos pelo modelo Gail modificado,ou o número de familiares com história de cancro da mama. Ocorreram menos cancros nãoinvasivebreast no grupo do tamoxifeno em comparação com o grupo EVISTA.A tabela 9 apresenta resultados de eficácia e segurança selecionados.
Tabela 9: EVISTA (60 mg uma vez por dia) vs ., O tamoxifeno (20mg uma Vez ao dia) sobre os Resultados no pós-menopausa as Mulheres em Maior Risco para InvasiveBreast Câncer
Efeitos Sobre as Doenças Cardiovasculares
Em um estudo randomizado, placebo-controlado, duplo-cego,multinacional de ensaios clínicos (RUTE) do 10,101 mulheres pós-menopausa withdocumented doença coronariana ou em aumento do risco de eventos coronarianos, nocardiovascular benefício foi demonstrado após o tratamento com EVISTA 60 mg oncedaily para um seguimento médio de 5,6 anos., Não se observou aumento ou decreasiva significativos em relação a acontecimentos coronários (morte por causas coronárias, enfarte não fatal do miocárdio ou hospitalização por síndrome coronário agudo). Anincreased risco de morte por acidente vascular cerebral após o tratamento com EVISTA foi observado:59 (1.2%) EVISTA tratados mulheres morreram devido a um acidente vascular cerebral em comparação com 39 (0.8%)tratados com placebo mulheres (2.2 versus 1,5 por 1000 mulheres-ano; hazard ratio de 1,49;95% de intervalo de confiança, 1.00-2.24; p=0.0499). A incidência de acidente vascular cerebral não diferiu significativamente entre os grupos de tratamento (249 com EVISTA versus224 com placebo ; taxa de risco 1.,10; intervalo de confiança de 95% 0, 92-1, 32;p=0, 30; 9, 5 versus 8, 6 por 1000 mulheres-anos) .