Nosso estudo explorou cérebro mudanças estruturais associados com o uso de antipsicóticos típicos ou atípicos em um epidemiologicamente com base amostra de pacientes no primeiro episódio psicótico., Nossos resultados sugerem que, em comparação com um livre de drogas do grupo, o tratamento com antipsicóticos típicos podem ser associados a mudanças no cérebro em ambos os gânglios basais e áreas corticais (lobulus paracentralis, o giro cingulado anterior, o superior e o giro frontal medial, superior e médio temporal giros, ínsula, e precuneus), enquanto o tratamento com antipsicóticos atípicos podem ser associados com o alargamento do thalami., No entanto, o limitado diferenças na comparação direta entre o típico e o atípico grupos sugerem que as duas classes de antipsicóticos pode compartilhar alguns efeitos comuns na estrutura do cérebro, e que as diferenças entre os efeitos dos típicos e atípicos, drogas pode ser principalmente quantitativa, ao invés de incluir qualitativa; portanto, estes efeitos seriam apenas aparecer como significativa quando cada tipo de antipsicótico é comparado a uma droga livre de grupo. De todos estes achados, apenas a redução nas áreas temporais parece estar distintamente associada ao tratamento com tipografias., Tanto quanto sabemos, este é um estudo de ressonância magnética estrutural único de psicoses do primeiro episódio, que tem explorado o efeito de diferentes antipsicóticos em todo o cérebro usando uma análise baseada em voxel.
questões metodológicas
nosso estudo tem três pontos fortes principais., Primeiro, ele foi realizado em uma epidemiologicamente com base hidrográfica da área do primeiro episódio de psicose amostra; isto reduziu as chances de viés de seleção, pois os pacientes foram recrutados em ordem cronológica de apresentação (embora o significado desta força pode ter sido reduzido pelo fato de que as amostras de tamanhos eram relativamente pequenos, e pelo fato de que fatores desconhecidos pode ter afetado a disposição de nossos sujeitos, submeter-ressonância magnética)., Em segundo lugar, como os doentes estavam no seu primeiro episódio psicótico, tinham sido tratados por um tempo relativamente curto, e a recolha de uma história completa de medicação antipsicótica da vida não foi difícil. Em terceiro lugar, usamos a análise baseada em voxel, que não só permite a avaliação de todo o cérebro, mas também é automatizada e, portanto, livre dos problemas de confiabilidade intra/interoperador associados com rastreamentos manuais., A validade estatística do método baseado no voxel que utilizámos foi amplamente testada e o processo de validação foi descrito em pormenor (Bullmore et al, 1999; Suckling et al, 1999a, 1999b). Embora tenha havido algum debate em voxel-based methodology (Bookstein, 2001), os estudos que utilizam esta abordagem, incluindo o método utilizado aqui, produziram resultados consistentes na avaliação de pacientes com psicose (Ashburner e Friston, 2000; Jó et al, 2002, 2003; Pantelis et al, 2003; Shapleske et al, 2002; Sigmundsson et al, 2001; Watkins et al, 2002)., É claro que as análises de VBM são de natureza exploratória, e acreditamos que os resultados obtidos neste estudo precisam ser corroborados por futuros estudos baseados em hipóteses.
A principal limitação deste estudo é o seu design não-randomizado. Como nosso estudo foi realizado em grupos intactos, queremos enfatizar que as diferenças de base entre os três grupos podem ter afetado os resultados. Por exemplo, como a decisão de tratar com um antipsicótico específico, ou mesmo não tratar, foi clinicamente baseada, algumas características da doença podem ter influenciado a decisão do tratamento., As diferenças cerebrais observadas podem refletir diferentes processos patológicos subjacentes a diferentes tipos de psicose nos três grupos, ao invés do efeito de diferentes tratamentos. Por exemplo, o facto de a esquizofrenia ter ocorrido mais frequentemente no grupo antipsicótico atípico pode reflectir uma tendência para a utilização de antipsicóticos atípicos nos doentes cujos sintomas psicóticos indicam um diagnóstico de esquizofrenia., Além disso, as pontuações do QI pré -orbido do grupo antipsicótico atípico foram significativamente inferiores às dos outros dois grupos, sugerindo que talvez os doentes com pior função cognitiva tivessem maior probabilidade de serem prescritos antipsicóticos atípicos. É possível que os pacientes que poderiam ser mantidos livres de drogas tenham mais probabilidade de ter sintomas que fossem toleráveis, menos disruptivos ou debilitantes, e que estes estivessem associados a uma diferença na estrutura cerebral., Assim, as diferenças que observamos podem ter sido devidas à fisiopatologia da psicose e seus déficits cognitivos associados, ao invés dos efeitos de medicamentos antipsicóticos típicos ou atípicos per se. No entanto, sentimos que os nossos resultados apoiam a noção de que as alterações cerebrais descritas estão ligadas, pelo menos em parte, aos diferentes tratamentos antipsicóticos. Na verdade, a maioria das diferenças clínicas estão presentes entre os pacientes com atípicos e pacientes sem drogas, mas os sujeitos com atípicos apenas mostram o aumento do talami em comparação com o sem drogas., A maioria, se não todas, as diferenças que observamos são entre o grupo em tipografias e o livre de drogas, que são semelhantes em termos de diagnóstico e função cognitiva. Além disso, quando controlamos o efeito de fatores que diferiam entre os grupos, tais como QI pré-orbital e anos de educação, os resultados não foram afetados., Por último, os grupos não diferiram significativamente no perfil dos domínios dos sintomas, o que torna improvável que as anomalias cerebrais estruturais associadas a cada grupo possam ser devidas a diferenças em domínios de sintomas clínicos distintos associados a neurocircuitos específicos.por fim, optamos por não usar um grupo de controles saudáveis, porque comparar pacientes e controles introduziria um importante potencial confunder: o fato de que os pacientes sofrem de psicose, enquanto os controles não., Este tipo de comparação poderia nos informar sobre as diferenças na estrutura cerebral entre grupos de indivíduos com psicose e uma população saudável. Por outro lado, seria difícil distinguir quais as alterações cerebrais relacionadas com o uso de um antipsicótico particular e que estão relacionadas com a psicose. A nossa abordagem tem sido utilizada anteriormente em vários estudos que analisaram o efeito dos antipsicóticos na estrutura cerebral (Braus et al, 2001, 2002; Corson et al, 1999; Miller et al, 1997a)., No entanto, a fim de determinar se os nossos três grupos de pacientes eram representativos de uma população de psicose de primeiro episódio, fizemos uma série paralela de comparações de VBM de cada um desses três grupos de pacientes com controles saudáveis combinados (dados não publicados). Em comparação com os controles, os três grupos de pacientes mostraram uma redução da matéria cinzenta em áreas previamente relatadas como afetadas pela esquizofrenia (lobo frontal, giro temporal superior, ínsula), juntamente com o aumento do volume de gânglios basais (e no caso dos atípicos, também do tálamo)., Estamos, portanto, confiantes de que nosso grupo de pacientes é representativo dos pacientes com psicose de primeiro episódio.
os efeitos propostos dos antipsicóticos atípicos e típicos na estrutura cerebral
descobrimos que os indivíduos que tomam produtos tipográficos têm um volume de gânglios basal significativamente maior do que os indivíduos sem drogas. Este resultado está de acordo com um grande número de estudos que relataram um aumento no tamanho e do fluxo sanguíneo destas estruturas subcorticais em doentes a tomar antipsicóticos típicos (Chakos et al, 1994; DeLisi et al, 1991; Gur et al, 1998; Miller et al, 2001)., Este aumento de volume pode ser revertido pela suspensão da droga ou pela mudança para clozapina, um antipsicótico atípico (Chakos et al, 1995; Keshavan et al, 1994). Continua por esclarecer quais os mecanismos subjacentes ao aumento dos gânglios basais. Estudos de ressonância magnética estrutural podem destacar uma mudança no volume do cérebro, mas qualquer explicação dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes a estas alterações de volume só pode ser especulativa. Na verdade, o que é detectado como uma mudança no volume pode ser, por exemplo, a consequência de alterações na perfusão tecidular, gordura, ou conteúdo de água (Weinberger e McClure, 2002)., Isto é particularmente importante quando se utilizam métodos de análise de imagem baseados em voxel, e quando se estuda o efeito do tratamento farmacológico, uma vez que a duração diferente da exposição pode induzir alterações diferentes. Consideramos que estas questões devem ser tidas em conta na interpretação das nossas conclusões. Ainda assim, alguns mecanismos têm sido apresentados na literatura tentativamente para tentar explicar o aumento do volume de gânglios basais em associação com o uso antipsicótico típico., Por exemplo, antipsicóticos típicos têm um efeito antagonista nos receptores D2 que pode explicar mudanças nas estruturas ricas nestes receptores, como os gânglios basais. O bloco crônico de D2 pode levar a uma proliferação de receptores D2, e o aumento resultante do metabolismo e fluxo sanguíneo pode levar a um aumento no tamanho dos gânglios (Miller et al, 1997a). Também é possível que esta proliferação de D2 induz mudanças na árvore dendrítica que levam a um aumento no volume (Miller et al, 1997a)., Na verdade, as drogas atípicas também se ligam ao D2, e a falta de diferenças no volume de gânglios basais entre sujeitos sobre tipicos e sujeitos sobre atípicos sugerem que os gânglios basais também podem ser ampliados em associação com o uso de atípicos, embora o efeito possa ser menos marcado.curiosamente, os indivíduos que tomaram antipsicóticos atípicos mostraram um aumento significativo de outra área subcortical, o tálamo, quando comparado com indivíduos sem drogas., Este achado é semelhante a um relatório anterior, usando uma técnica de região de interesse, de um aumento do volume talâmico associado ao uso de antipsicóticos atípicos (Gur et al, 1998b; Miller et al, 2001). Ele também apoia a descrição do aumento talâmico em associação com a melhoria dos sintomas após o tratamento com antipsicóticos atípicos (Strungas et al, 2003). O tálamo é parte dos circuitos cerebrais que modulam a percepção, a emoção e o pensamento (Crosson e Hughes, 1987), e seu volume parece ser reduzido em pacientes com esquizofrenia (Andreasen et al, 1994)., Devido ao seu papel na integração das funções cerebrais, o tálamo pode estar envolvido na mediação dos efeitos clínicos das drogas antipsicóticas, e tem sido indicado como um dos locais de ação das drogas antipsicóticas típicas e Atípicas (Cohen et al, 1998, 2003). Mais uma vez, o facto de os volumes do tálamo não serem diferentes entre os grupos tipográficos e atípicos apoiaria que ambas as classes de drogas podem afectar esta região, mas numa extensão diferente., Por exemplo, as diferenças entre os efeitos dos típicos e atípicos, as drogas têm sido descritas no tálamo GABA mediada neural de transmissão (Sakai et al, 2001), inibidores do metabolismo (Kikumoto et al, 1993), no tálamo cerebral volume de sangue (Cohen e Yurgelun-Todd, 2001), e na expressão da proteína Fos, que é um marcador de ativação celular (Cohen et al, 2003). É possível que a selectividade límbica da ocupação dos receptores D2/D3 dos antipsicóticos atípicos se reflicta nos diferentes efeitos sobre o tálamo.,
descobrimos que antipsicóticos típicos estão associados a uma redução do volume de áreas frontais (lobo paracentral, cingulado anterior, giroscópio frontal superior e medial), áreas temporais-insulares, e precuneus. Uma redução do volume do lobo frontal foi descrita por Gur et al (1998a) em um estudo de região de interesse, em correlação com a dose antipsicótica típica mais elevada. Tanto quanto sabemos, o nosso é o primeiro relatório que indica reduções regionais no lobo frontal em pacientes psicóticos do primeiro episódio a tomar antipsicóticos típicos em comparação com indivíduos sem drogas., Estas alterações corticais são difíceis de interpretar e novamente podem ser interpretadas como refletindo diferenças na hidratação tecidular ou metabolismo. Na verdade, o uso de haloperidol (um antipsicótico típico) tem sido associado com diminuição do fluxo sanguíneo cerebral frontal (possivelmente trazendo uma redução no tamanho) em comparação com a risperidona (Bartlett et al, 1991; Miller et al, 2001)., Os diferentes efeitos dos antipsicóticos típicos e atípicos sobre o sinal n-acetilaspartato (NAA) (uma medida de viabilidade neuronal) em áreas frontais foram relatados por estudos de espectroscopia, com os typicals sendo associados com a redução do sinal NAA em comparação com os atípicos (Ende et al, 2000; Heimberg et al, 1998). Foi também notificado um aumento na activação funcional do lobo frontal após a substituição de um antipsicótico típico por um antipsicótico atípico utilizando o fMRI (Honey et al, 1999)., Mais uma vez, a falta de diferença entre os temas sobre os produtos tipográficos e os temas sobre os mesmos pode ser interpretada como revelando alguns, embora menores, efeitos dos produtos químicos sobre estas estruturas.
no nosso estudo, uma redução nas áreas temporais parece estar especificamente associada ao tratamento com antipsicóticos típicos, uma vez que está presente em comparação tanto com o grupo sem drogas quanto com o grupo atypicals., O lobo temporal foi identificado como um local rico em receptores corticais extra-triatais D2, que podem ter significado fisiopatológico para a esquizofrenia e, portanto, ser possíveis locais de Acção para antipsicóticos (Okubo et al, 1999). A nossa descoberta de um défice de matéria cinzenta na ínsula pode ser a manifestação estrutural de hipometabolismo insular em indivíduos em tratamento ou previamente tratados com haloperidol (sono et al, 2003; Kim et al, 2000). Além disso, a actividade insular foi relatada como tendo melhorado após a mudança de haloperidol para risperidona (Molina et al, 2003)., No entanto, outros estudos sobre o efeito do haloperidol não revelaram qualquer diminuição selectiva da actividade insular (Bartlett et al, 1994; Holcomb et al, 1996).finalmente, observou-se uma redução do córtex do pré-uneu, mais uma vez predominantemente associado a tipografias. Esta é uma área envolvida com atenção, imagens e processos de memória, e tem sido relatada como reduzida em volume (Shapleske et al, 2002) e alterada em função (Kumari et al, 2002; Shapleske et al, 2002) na esquizofrenia., O precuneus pode estar envolvido na Psicopatologia da esquizofrenia, e como tal pode ser um potencial local de ação para antipsicóticos.
conclusão
com base nas nossas descobertas, gostaríamos de sugerir que, mesmo após tratamento de curto prazo, tanto antipsicóticos típicos como atípicos afectam a estrutura cerebral. Embora estas duas classes de medicamentos possam ter alguns efeitos comuns na estrutura cerebral, parecem existir diferenças quantitativas importantes na extensão destes efeitos, o que pode explicar algumas das diferenças no seu perfil clínico e efeitos secundários., As hipóteses propostas neste artigo terão de ser testadas em futuros estudos ad hoc utilizando um design aleatório.