1Introduction
Crónica activa, vírus de Epstein-Barr infecção (CAEBV) é um termo clínico definido inicialmente por Straus como uma doença relacionada com a crônica ou infecção persistente do EBV., Critérios sugeridos para o diagnóstico de crônica severa infecção por EBV inclui o seguinte: 1) doença grave do >6 meses de duração, que começou como principal EBV infecção e está associado com manifestamente anormal EBV, os títulos de anticorpos ; (2) aumento da quantidade de DNA do EBV ou grosseiramente níveis anormais de EBV anticorpos, por exemplo, a detecção de DNA do EBV em tecidos ou no sangue periférico por Southern blot hybridization; EBV-codificado pequeno RNA-1-células positivas em tecidos afetados ou de sangue periférico, >102.,5 cópias de ADN EBV/µg de ADN de células mononucleares do sangue periférico; e níveis anormalmente elevados de anticorpos EBV (títulos IgG anti-VCA ≥5120 ou títulos IgG anti-EA ≥640), e (3) não há evidência de anomalias imunológicas anteriores ou de outra infecção recente que possa explicar a condição observada.,4
com Base em dados acumulados, CAEBV de células T ou NK-tipo de célula foi recentemente definido como um sistêmica EBV+ policlonal, oligoclonais ou muitas vezes monoclonais doença linfoproliferativa (LPD), caracterizada por febre persistente, hepatite, hepatoesplenomegalia e linfadenopatia, que mostra graus variados de gravidade clínica, dependendo da resposta imune do hospedeiro e a carga viral do EBV.5,6
CAEBV é frequentemente acompanhado por lesões cutâneas, tais como alergia grave à picada de mosquito e doença linfoproliferativa das células T semelhante à Hydra-vacciniformes., Hipersensibilidade à picada de Mosquito (ou alergia à picada de mosquito, MBH) é uma manifestação cutânea única da infecção por CAEBV caracterizada por uma reação local anormalmente intensa na área de mordida de artrópodes associada a sintomas sistêmicos e sinais como febre, linfadenopatia e disfunção hepática. O genoma do EBV encontra-se principalmente nas células NK do sangue periférico de doentes com HBM que apresentam frequentemente linfocitose das células NK.,O LPD é uma doença linfoproliferativa linfoproliferativa celular T celular cutânea monoclonal, associada ao EBV, caracterizada por erupções vesiculopapulares recorrentes, principalmente na face e nos braços. Mostra um amplo espectro de agressividade clínica e geralmente um longo curso clínico com risco de desenvolver linfoma sistêmico. À medida que a doença progride, os doentes desenvolvem lesões cutâneas graves e extensas com sintomas sistémicos, incluindo febre, hepatosplenomegalia e linfadenopatia., Linfoma de células T do tipo HV clássico, HV grave e HV-like constituem um espectro contínuo de LPD de tipo HV associado ao EBV.5,11-14
recentemente, os três distúrbios acima indicados foram reconhecidos como representando o espectro de LPD de células T e células NK associadas ao EBV com diferentes apresentações clínicas; uma doença sistémica e duas alterações cutâneas, incluindo LPD de células T semelhantes a HV e MBH.14
2Case reports
the patients described in the following two case reports depict typical manifestations of CAEBV with MBH in children. O caso 2 foi relatado anteriormente.2.,1Case 1
um menino coreano de 15 anos foi internado no hospital com sintomas e sinais crônicos intermitentes dermatológicos e sistêmicos desde os 5 anos de idade. O peso à nascença era normal e adequado para a idade gestacional. Em uma visita recente a um departamento pediátrico, ele mostrou uma altura adequada de 163,7 cm para sua idade, mas um baixo peso corporal de 39,6 kg.aos 5 anos de idade, a febre, a tosse e a distensão abdominal desenvolveram-se subitamente. A contagem de glóbulos brancos foi de 12,1 × 103 / µl (linfócitos 70%, neutrófilos segmentados 21%, eosinófilos 1% e monócitos 8%)., O anticorpo qualitativo fluorescente antinuclear foi negativo. Após um diagnóstico clínico de perfuração intestinal, ele foi submetido a uma colectomia subtotal e ileostomia. Um mês após a cirurgia, as contagens de subconjuntos linfócitos por citometria de fluxo mostraram um número baixo de células B E T, com um aumento marcado das células NK (CD16 + CD56+ = 68%, intervalo normal 5, 6 – 31%); 1579/µl (intervalo normal 100-430/µl).,foi subsequentemente hospitalizado cinco vezes em 3 anos devido a faringotonsilite aguda, infecção respiratória superior, bronquiolite e pneumonia, tendo sofrido febre recorrente duas ou três vezes por mês. Aos 10 anos de idade, foi hospitalizado por causa da infecção do trato respiratório superior. A esplenomegalia de 10,76 cm foi encontrada incidentalmente durante o trabalho. A partir dos 10 anos de idade, respostas intensas da pele se manifestaram em locais de mosquito-ou outros insetos-mordidos que foram caracterizados por uma mudança bolhosa inicial seguida de ulceração, formação de crosta, e cicatrizes com pigmentação (Fig. 1)., A maioria das lesões tinha
cm de diâmetro e eram frequentemente acompanhadas de febre. Estas lesões cutâneas tiveram tendência a ocorrer no verão e nas extremidades superior e inferior. Testes de laboratório realizados na época de grave alergia a picada de mosquito mostrou ligeira elevação de aspartato transaminase/alanina transaminase (AST/ALT), com significativa elevação de fosfatase alcalina (200U/l) e da globina (4.5 a 4.8 g/dl). foi notificada uma biópsia cutânea obtida a partir de uma lesão, indicando a possibilidade de síndrome de Sweet. A sonografia Abdominal indicou esplenomegalia., As contagens diferenciais do sangue periférico mostraram baixas populações de células B E T e linfocitose nas células NK . O nível sérico de IgE foi aumentado para 20.370 U/ml, embora não tenha sido identificada uma resposta específica a vários estímulos alergénicos. Apesar de nenhuma história familiar comprovada, uma impressão clínica da síndrome de hiper-IgE foi feita como o primeiro diagnóstico diferencial. Um estudo genético que incluiu sequenciação de STAT3 foi realizado, mas não conseguiu encontrar a mutação esperada., Ao considerar o curso clínico e a linfocitose NK, a doença linfoproliferativa associada ao VBE ou VBE foi considerada como outros diagnósticos diferenciais e testes relevantes foram estabelecidos.os testes serológicos mostraram positividade do EBV VCA-IgG, antigénio EBV-precoce e negatividade do EBV VCA IgM. Utilizando uma amostra de sangue total, a PCR quantitativa em tempo real para o ADN EBV foi realizada para determinar a carga viral no sangue (11.450 cópias/5µl de sangue total). Posteriormente, ele passou por uma verificação regular do número de cópia do genoma viral, que foi encontrado para ser consistentemente alto, variando de 212.,5 cópias / µl a 1562 cópias / µl de sangue total. Seu problema de pele associado com mosquitos ou insetos ocorreu intermitentemente desde então, enquanto episódios intermitentes de doença febril desprovido de lesão cutânea também tinha persistido. O problema de pele não específico persistiu durante 15 meses. Exames físicos revelaram manchas eritematosas a escamosas acastanhadas com crostas amareladas no rosto, pescoço, couro cabeludo, peito e parte superior das costas. Foi tratado com esteróides tópicos e anti-histamínicos orais sob a impressão de dermatite seborreica durante 11 meses(Fig. 1)., Dois meses antes do exame, os sintomas agravaram-se e ele visitou uma clínica de Dermatologia. Duas biópsias de pele de seu rosto e pescoço foram tomadas e EBV in situ hibridização foi realizada. As biopsias mostraram aumento das células linfoplasma na derme superficial e profunda com distribuição periadnexal ocasional. Não houve atipia clara na maioria das células linfóides. A imunohistoquímica mostrou muitas células linfóides CD56+. Havia numerosos linfócitos mostrando uma reação nuclear positiva à hibridização de EBER in situ., Retrospectivamente, a hibridização de EBER in situ foi aplicada tanto à biópsia da pele da parte inferior da perna tomada para alergia severa à picada de mosquito quanto à do intestino perfurado ressecado há 10 anos (Fig. 2). Muitas células linfóides com uma reacção positiva foram identificadas, não só na pele, mas também na parede intestinal e sinusóides do fígado e linfonodos, o que confirmou a infecção por CAEBV com alergia à picada de mosquito e linfocitose NK. O doente foi tratado de forma conservadora. Dois anos depois, ele foi readmitido por causa da linfohistiocitose hemofagocítica (HLH)., Ele foi tratado de acordo com o HLH-2004 o tratamento guideline16 e respondeu transitoriamente, mas, posteriormente, desenvolvido perfuração intestinal e morreu de septicemia.
2.,2Case 2
um menino coreano de 10 anos de idade apresentado ao Departamento de Dermatologia queixando-se de reações intensas da pele em locais de picada de mosquito. Ele exibiu múltiplas ulcerações dispersas e pontuadas nas extremidades inferiores bilaterais. Além da reação cutânea marcada, ele também endossou sintomas sistêmicos, incluindo febre após picadas de insetos durante toda sua infância. Foi feita uma biópsia da pele e o tratamento local para a lesão foi administrado sem avaliação sistémica adicional. Aos 16 anos de idade, o doente admitiu ter uma massa palpável localizada no pescoço esquerdo com 2 a 3 semanas de duração., No exame físico, um conglomerado de grandes gânglios linfáticos estava presente no pescoço esquerdo, o maior dos quais medido 7 × 5cm. Devido à sua história de lesões na pele, foi realizada uma cuidadosa inspeção de suas pernas, revelando múltiplas úlceras rasas com cicatrizes de cicatrização. Tomografia computadorizada e tomografia de emissão de positrões mostraram múltiplos gânglios linfáticos homogéneos de tamanho variável e pouco aperfeiçoados envolvendo a região cervical esquerda e áreas inguinais bilaterais., Além disso, verificaram-se lesões multifocais que demonstraram um aumento da absorção de 2-desoxi – 2-fluoro-D-glucose na pele e na camada subcutânea das bochechas e nádegas bilaterais. No exame hematológico, as contagens de células sanguíneas e o nível de ácido láctico desidrogenase estavam dentro dos limites normais. A IgG Anti-VCA, a IgG anti-EA e a IgG anti-EBNA foram positivas e a IgM anti-VCA foi negativa. O número de cópia de DNA EBV foi 529,8 cópias / µl de sangue total.,foi efectuada uma biópsia dos gânglios linfáticos que revelou um alargamento do paracórtex com infiltração de células inflamatórias heterogéneas, incluindo pequenos linfócitos, histiócitos e muitos eosinófilos. O infiltração inflamatória foi pontuado por grandes células mononucleares ou multinucleares como o Reed-Sternberg (RS), que tinha grandes núcleos eosinófilos e espessa membrana nuclear., Utilizando um estudo imunohistoquímico, as células do tipo RS demonstraram uma forte mancha membranosa para a coloração CD30 e perinuclear para o CD15 e foram positivas para o PAX-5 e LMP-1, mas negativas para o CD20, CD3 e EBNA-2. Células mononucleares atípicas e multinucleares semelhantes a RS mostraram um sinal positivo da hibridização de EBER in situ. Além das células semelhantes a RS, muitos pequenos linfócitos espalhados no fundo também foram positivos para hibridação EBER in situ. Não foram observados resultados anormais na biópsia da medula óssea, excepto alguns linfócitos pequenos positivos em EBV., A biópsia da pele da região da alergia aos mosquitos em 2002 foi revista retrospectivamente, revelando necrose grave da epiderme e derme superior. Houve infiltração de pequenos linfócitos, histiócitos e muitos eosinófilos em torno dos vasos sanguíneos e folículos capilares e os lúmenes dos vasos sanguíneos foram muitas vezes obliterados por glóbulos vermelhos e fibrina. A análise imunohistoquímica revelou que as células infiltradas eram heterogéneas na sua linhagem; algumas eram positivas para células T CD3 e CD4 ou CD8 auxiliares ou citotóxicas, enquanto outras eram células NK positivas para CD56., Muitas células EBV-positivas foram documentadas pela hibridização Eber in situ. O diagnóstico de infecção crónica activa pelo EBV com hipersensibilidade à picada de mosquito e linfoproliferação polimórfica que simula o linfoma de Hodgkin foi feito. O doente foi tratado com ABVD (Adriamicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina) durante seis ciclos com remissão completa. Atualmente ele permanece livre de doença por 7 anos após o tratamento.,
3Discussion
o curso clínico dos doentes com VBA depende do equilíbrio entre os factores relacionados com o VEB e a função imunitária do hospedeiro e pode ser fumegante, progressiva ou agressiva. Alguns doentes desenvolvem linfoma/leucemia de células T/NK do EBV+.De 1998 a 2014, 13 pacientes com idades entre 10-58 anos (Idade Média de 22 anos, nove homens e quatro mulheres) foram diagnosticados com doença de CAEBV no Samsung Medical Center, Coreia (Tabela 1). Os resultados clínicos comuns incluíram febre (13/13), hepatosplenomegalia (9/12), linfadenopatia (7/11), linfocitose NK (3/4), MBH (4/13) e LPD tipo HV (2/13)., Alguns doentes apresentaram perfuração intestinal, Corea ou enfarte cerebral. No seguimento mediano de 36 meses, sete doentes (54%) morreram da doença, dois doentes (15%) tiveram doença persistente e dois doentes (17%) estavam livres da doença. Perderam-se dois doentes para acompanhamento. As causas de morte foram síndrome hemofagocítica e falência de órgãos em quatro pacientes, linfoma de células T EBV positivo em um paciente, e leucemia de células NK agressiva em um paciente. Linfoproliferação de linhagem B imitando o linfoma de Hodgkin como visto no caso 2 é raro, mas já foi relatado anteriormente.,A infecção por CAEBV é quase sempre acompanhada por vários graus de linfoproliferação. A clonalidade das células T-ou NK infectadas por EBV e EBV varia e pode ser policlonal, oligoclonal ou monoclonal. À medida que a doença progride da linfoproliferação policlonal para a doença monoclonal, a atipia histológica aumenta. Ohshima et al. propôs a categorização de CAEBV em três grupos—polimórficos e policlonais, polimórficos e monoclonais, ou monomórficos e monoclonais-com base na clonalidade e alterações histológicas.19 na série reportada por Ohshima et al.,, 8/48 doentes com infecção por CAEBV foram policlonais para rearranjo do gene TCR e as células infiltradas apresentaram histomorfologia polimórfica; 15 doentes mostraram morfologia polimórfica e rearranjo do gene TCR biclonal ou monoclonal; e 25 doentes mostraram histomorfologia monomórfica e rearranjo do gene TCR monoclonal. Os doentes com o tipo monomórfico e monoclonal de infecção por CAEBV apresentavam prognósticos mais baixos do que os doentes com doença polimórfica policlonal ou polimórfica monoclonal. A sobrevivência dos grupos polimórficos/policlonais e polimórficos/monoclonais não diferiu significativamente., Grupos monomórficos / monoclonais de CAEBV por Ohshima et al. pode corresponder a LPD de células T sistémicas de acordo com a classificação de 2008 da OMS.20
em resumo, CAEBV é um LPD associado ao EBV de linhagem predominantemente de células T ou NK com um amplo espectro de apresentação clínica. O reconhecimento da doença é importante para o tratamento adequado do paciente. A análise do EBV através da PCR em tempo real de uma amostra de sangue ou hibridização do EBV in situ no tecido afectado é importante para evitar ignorar estes doentes e deve ser incluída nos principais testes de diagnóstico para crianças febris.,divulgação ética protecção dos seres humanos e dos animais. Os autores declaram que não foram realizadas experiências em seres humanos ou animais para este estudo.confidencialidade dos dados. Os autores declaram ter seguido os protocolos de seu centro de trabalho sobre a publicação de dados de pacientes.direito à privacidade e consentimento informado. Os autores declaram que nenhum dado do paciente aparece neste artigo.
conflito de interesses
os autores não declaram conflito de interesses de qualquer natureza.