a cirrose hepática costuma estar associada ao consumo de álcool; porém, como se verá neste artigo, a etiologia desta doença é muito variada, como variadas podem ser também as complicações que pode gerar se não for diagnosticada a tempo, com consequências para a qualidade de vida e sobrevivência do paciente.,
A cirrose é uma doença crônica difusa e irreversível do fígado, caracterizada pela presença de fibrose e pela formação de nódulos de regeneração, que levam a uma alteração da arquitetura vascular, bem como da funcionalidade hepática. Representa o estágio final de numerosas doenças que afetam o fígado.
independentemente da etiologia do dano hepático, os mecanismos celulares que levam à cirrose são comuns., A célula estrelada ou perisinusoidal tem sido envolvida no início e manutenção de alterações fibróticas que eventualmente levam à cirrose.
Como consequência dessas alterações histológicas sofridas pelo fígado, aparecem dois sintomas (insuficiência hepatocelular e hipertensão portal) ou manifestações clínicas da cirrose.
Epidemiologia
estima-se que a cirrose esteja por trás de 800.000 mortes anuais em todo o mundo. Na Europa e nos Estados Unidos tem uma prevalência de cerca de 250 casos por ano por 100.000 pessoas., Nos homens, a prevalência é duas vezes maior do que nas mulheres. Em Espanha, estima-se uma prevalência entre 1 e 2% da população e é mais frequente em homens a partir dos 50 anos.
no mundo ocidental, é verdade que a causa mais comum de cirrose é o alcoolismo, seguido de hepatite viral. No entanto, convém salientar que cerca de 12% dos doentes alcoólicos evoluem para cirrose.
é uma doença que cursa de forma subclínica durante um longo período, e é diagnosticada frequente de forma acidental.,
etiologia
são numerosos os agentes capazes de dar origem a uma lesão do fígado que eventualmente resulte em cirrose. Na Espanha, cerca de 90% da cirrose tem sua origem no consumo de álcool e nas hepatites virais. Em seguida, analisam-se os principais agentes etiológicos desta patologia.
álcool
O álcool é o causador de 65% das cirrose diagnosticadas em Espanha, com uma proporção macho/fêmea de 2,5/1, que atualmente está tendendo a igualar-se.,
a cirrose alcoólica é observada principalmente em pacientes com consumo excessivo e prolongado de álcool. Foram comunicados valores de consumo que variam entre 40 e 80 g / dia, embora em mulheres com menor consumo também possa ocorrer cirrose. Ao não aparecerem sintomas de intoxicação alcoólica ou de abstinência, o paciente pode manter um elevado consumo alcoólico durante muito tempo, atrasando obviamente o diagnóstico.
a presença da doença de Dupuytren e a hipertrofia paratireóide são indicativas de um consumo excessivo de álcool.,
a lesão hepática que caracteriza a cirrose não tem relação com o tipo de bebida, mas com o seu teor alcoólico: as doses de maior risco situam-se acima de 80 g de álcool / dia durante pelo menos 5 anos e de forma continuada. A toxicidade hepática do álcool ocorre por um mecanismo complexo que vai desde a hepatotoxicidade direta do acetaldeído, até processos de fibrogênese mediados por citocinas.
outros cofactores que aumentam o dano hepático e a rapidez do processo incluem:
* sexo feminino.,
• variações genéticas na Via de metabolização do álcool.
• desnutrição.
• outras hepatopatias de origem viral.
o principal problema da cirrose alcoólica é a sua irreversibilidade, independentemente de o doente abandonar o álcool. No entanto, nem todos os indivíduos que abusam do álcool de forma crônica desenvolvem irremediavelmente uma cirrose, já que sua incidência só foi demonstrada em 15% das necropsias realizadas em alcoólatras.,
vírus hepatotrópicos
Entre os vírus causadores de cirrose, os mais significativos são os vírus C E B da hepatite, acompanhados ou não este último pelo vírus delta.
na cirrose de origem viral é fundamental a via de transmissão (parenteral ou vertical). Neste sentido, a hepatite B é cronificada em 98% dos portadores por transmissão perinatal, embora seja de notar que esta é uma forma rara em Espanha., O resto dos doentes, independentemente de terem sido infectados por vírus parenteral ou sexual, só se cronificam aproximadamente em 10% dos casos; destes, aproximadamente 20% desenvolverão cirrose ao fim de 5 anos., Este tipo de cirrose pode ser suspeitado nos seguintes coletivos: usuários habituais de drogas parentericamente, homossexuais, recém-nascidos de mães positivas para o antígeno HBS (antígeno Austrália), trabalhadores hospitalares, imigrantes provenientes de países mediterrânicos, África ou Extremo Oriente, pessoas que receberam transfusões e deficientes psíquicos, entre outros.,
em pacientes com hepatite C, aproximadamente 20% deles desenvolverão cirrose após 10 a 20 anos; admite-se que este vírus é o causador de 40% das cirrose em estado avançado. A transmissão deste tipo de vírus ocorre principalmente por via parenteral.
O vírus delta é uma partícula de Rna sem capacidade de se replicar, o que requer a presença do vírus B para danificar o fígado., Neste tipo de cirrose, a patogênese pode ocorrer por mecanismos diretos de dano celular, ou por mecanismos indiretos mediados por processos imunes e autoimunes.
hemocromatose
na hemocromatose hereditária ocorre uma sobrecarga hepática de ferro na forma de hemosiderina, que provoca a morte do hepatócito e aumenta a síntese de colágeno. É importante avaliar a história familiar da doença, bem como suas manifestações extra-hepáticas cardíacas, endocrinológicas e articulares., A determinação do índice de saturação de transferrina é básica para a realização de um diagnóstico etiológico.
doença de Wilson
A doença de Wilson é uma patologia hereditária de caráter autossômico recessivo, caracterizada por afetar a ceruloplasmina, proteína que se encarrega do transporte de cobre no plasma; esta falha na proteína transportadora origina a acumulação do mineral em diversos órgãos, entre eles o fígado, produzindo uma cirrose macronodular.,
a presença da doença de Wilson pode ser suspeitada se ocorrerem alterações neurológicas características em pacientes jovens, juntamente com o chamado Anel de Kayser-Fleischer; obviamente, os antecedentes familiares do afetado também serão avaliados.
cirrose autoimune
na cirrose de origem autoimune ocorre uma inflamação hepatocelular de patogênese desconhecida, que se não for tratada corretamente gera uma cirrose. Afecta principalmente as mulheres e é frequentemente acompanhada por outras manifestações auto-imunes., Na análise geralmente aparece hipergamaglobulinemia e autoanticorpos. É a chamada cirrose biliar primária.
esteatohepatite não alcoólica
O papel da doença hepática por depósito de gordura não alcoólica como causa de cirrose criptogênica é cada dia mais notório. Este tipo de cirrose em que não se estabelece um diagnóstico etiológico supõe em determinados países 20% dos casos totais de cirrose.
outros
outros agentes etiológicos capazes de gerar cirrose incluem:
• colestase prolongada, intra ou extra-hepática.,
• Obstrução do fluxo das veias suprahepáticas.
• Toxinas e agentes terapêuticos.
• bypass intestinais.
• cirrose de crianças indianas.
• infecções.
• envolvimento granulomatoso do fígado.
patogênese
a cirrose desenvolve-se segundo o seguinte mecanismo patogênico: independentemente do agente etiológico, ocorre uma inflamação da íntima endotelial, seguida de estase nas veias centrais e nos sinusoides; se essas mudanças se estendem às vênulas portais, gera-se um quadro de isquemia acinar., Estas alterações conduzem à apoptose, à atrofia e hiperplasia nodular regenerativa e, por último, a uma fibrose (figs. 1 e 2).
Fig. 1. Fígado normal Versus fígado cirrótico
Fig. 2., Evolução histológica de um fígado saudável a um fígado cirrótico
sintomatologia
não é incomum que, às vezes, a cirrose curse de forma assintomática, caso em que o diagnóstico ocorre de modo totalmente casual, seja em um exame médico ou por achados hematológicos aos quais se juntam testes de imagem.
de fato, é habitual que a cirrose curse com período assintomático ou oligossintomático, cuja duração é variável e costuma ser conhecida como fase compensada da doença, sendo típica a ocorrência de dispepsia, astenia ou hiperpirexia., Nesta fase pode existir hipertensão portal e varizes esofágicas (Fig. 3).
Fig. 3. Varizes esofágicas
menção especial merece hipertensão portal, que condiciona uma vasodilatação arteriolar no baço e uma diminuição do volume sanguíneo central, o que implica a ativação de sistemas vasoativos endógenos, cuja finalidade é o restabelecimento de uma volemia efetiva.,
tal hipertensão portal, unida à progressiva destruição do tecido hepático, favorece o desenvolvimento das principais complicações a que pode resultar a cirrose:
• A nível gastrointestinal, a cirrose pode gerar as seguintes manifestações: parotidomegalia, diarreia intermitente, hemorragia digestiva secundária às varizes esofágicas, gástricas, etc.
• a cirrose também cursa com manifestações hematológicas, que incluem anemia, e nos casos avançados, pancitopenia., Também podem ocorrer alterações da coagulação por déficit de protrombina e fator V.
• no nível renal, a cirrose origina um quadro de hiperaldosteronismo secundário, que frequentemente origina a síndrome hepatorrenal, o qual aparece como complicação da cirrose.
• esta patologia hepática também possui manifestações endócrinas, como hipogonadismo, atrofia testicular, dismenorréia, telangectasias, eritema palmar, ginecomastia e alterações nos pêlos pubianos.,
• A cirrose pode cursar com manifestações pulmonares, incluindo hipertensão pulmonar primária, hidrotórax hepático e síndrome hepatopulmonar.
• a nível cardíaco, comprovou-se a existência de cardiopatia, que por suas características se conhece como cardiopatia própria do cirrótico, sendo independente do agente etiológico que provoque a cirrose.
• a nível neurológico é possível encontrar alterações tais como neuropatia periférica e encefalopatia hepática.,
complicações
Como já mencionado nas rubricas anteriores, as principais complicações da cirrose incluem ascite, síndrome hepatorrenal, varizes esofágicas, encefalopatia hepática, peritonite bacteriana espontânea e carcinoma hepatocelular.
As principais características de cada um desses processos patológicos são descritas a seguir.
ascite
ascite é um sinal clínico que é definido como o aparecimento de líquido livre na cavidade peritoneal. É a complicação mais comum e precoce da cirrose., Sua ocorrência marca o início da fase descompensada na maioria dos pacientes cirróticos.
na perspectiva fisiopatológica, existe uma resistência aumentada ao fluxo portal e uma vasoconstrição sinusoidal hepática, com vasodilatação esplácnica secundária, devida à produção de mediadores vasodilatadores, tanto na circulação sistêmica, como no território vascular esplácnico. Essa vasodilatação esplácnica aumenta a pressão do capilar esplácnico e a formação de linfa, o que justifica a ascite.,
outra explicação para este fenômeno é que a citada vasodilatação esplácnica origina uma hipovolemia arterial efetiva, detectada pelos barorreceptores carotídeos e da mácula renal, aumentando assim a secreção de renina-angiotensina-aldosterona, noradrenalina e vasopressina, o que implica retenção de água e sódio, expansão do volume plasmático e ascite.,
clinicamente, ocorre um aumento do perímetro abdominal, especialmente quando é superior a cinco litros, dispneia por elevação excessiva do diafragma, herniações, derrame pleural e edemas nos membros inferiores.
é frequente que o doente cirrótico com ascite desenvolva peritonite bacteriana espontânea, o que obscurece o prognóstico do doente cirrótico.
síndrome hepatorrenal
a síndrome hepatorrenal foi diagnosticada em 10% dos pacientes com cirrose avançada e ascite., É uma condição clínica que ocorre em pacientes com doença hepática avançada, insuficiência hepática e hipertensão portal, caracterizada por comprometimento da função renal, comprometimento intenso da circulação arterial e ativação de sistemas vasoativos endógenos.
a síndrome hepatorrenal pode ser de dois tipos:
• a síndrome hepatorrenal tipo 1 é caracterizada por uma deterioração progressiva e rápida da função renal. É o mais comum no paciente hospitalizado. Este quadro aparece frequentemente em pacientes com cirrose alcoólica., Seu prognóstico é bastante ruim, com uma sobrevivência inferior a várias semanas.
• a síndrome hepatorrenal tipo 2 é caracterizada por comprometimento lento e estável da função renal. A expectativa de vida desses pacientes é mais prolongada em comparação com a dos anteriores.
classicamente considerou-se como fator precipitante desta síndrome a hemorragia digestiva.
Varizes esofágicas
O aparecimento de varizes esofágicas é inerente à presença de cirrose hepática e hipertensão portal.,
Aproximadamente 40% dos pacientes assintomáticos apresentam tais varizes quando diagnosticados; à medida que a doença progride, sua frequência é maior, estando presentes em 90% dos doentes.
As varizes originam uma hemorragia digestiva alta, que costuma ser a complicação característica da fase descompensada da cirrose. Esta hemorragia provoca uma mortalidade inicial de 50% das pessoas afectadas; o risco de recidiva em doentes sem tratamento é de 60%.,
essas varizes ocorrem como conseqüência da hipertensão portal à custa das veias esofagogástricas. A hipertensão portal é secundária à resistência vascular ao fluxo portal; se o gradiente de pressão exceder 12 mmHg, o risco de sangramento aumenta.
encefalopatia hepática
a encefalopatia hepática consiste em uma alteração neuropsiquiátrica de origem metabólica, devida à existência de excesso de amônio na circulação sistêmica, composto que atinge o sistema nervoso central e origina sintomas psiquiátricos muito diversos.,
não é incomum que, às vezes, a cirrose curse de forma assintomática, caso em que o diagnóstico ocorre de modo totalmente casual, seja em um exame médico ou por achados hematológicos aos quais se ligam testes de imagem
é uma alteração potencialmente reversível, devida à presença de insuficiência hepatocelular e à circulação colateral secundária à hipertensão portal.,
pode ser considerada uma constante na cirrose avançada, e sua sintomatologia pode ser discreta (Alteração mental mínima e alterações do sono) ou, ao contrário, pode atingir seu máximo grau de expressão, manifestando-se sob a forma de coma hepático.
normalmente, como complicação da cirrose hepática, seu caráter é geralmente reversível. Antes de uma encefalopatia hepática, deve-se fazer diagnóstico diferencial com outros tipos de encefalopatias (metabólica, tóxica), com lesão intracraniana e com alterações neuropsiquiátricas.,
peritonite bacteriana espontânea
peritonite bacteriana espontânea é a infecção bacteriana do líquido ascítico sem foco infeccioso intra-abdominal, como abscesso ou perfuração. Ocorre aproximadamente em 10% dos pacientes hospitalizados.
a cirrose é a patologia em que este tipo de peritonite é mais frequentemente dada., Normalmente as bactérias envolvidas costumam ser bacilos aeróbios gram-negativos (que procedem da própria flora intestinal do paciente, pois não se deve esquecer que a cirrose acarreta numerosas alterações nos mecanismos de defesa antimicrobiana), bem como cocos Gram-positivos (estreptococos e enterococos), cuja frequência é superior nos doentes internados em centros hospitalares.
Este tipo de peritonite é uma complicação habitual e grave da cirrose., Os pacientes cirróticos que sobrevivem a este quadro patológico têm mau prognóstico a médio prazo, pois a sobrevivência ao fim de um ano, oscila entre 30 e 50%. A ocorrência de peritonite bacteriana espontânea pode levar a outras complicações da cirrose: insuficiência renal, encefalopatia hepática ou hemorragia digestiva.
Carcinoma hepatocelular
O desenvolvimento de carcinoma hepatocelular é frequente nos doentes com cirrose hepática, independentemente da etiologia., Uma vez diagnosticada a cirrose, a possibilidade de desenvolver um carcinoma hepatocelular é de 20% aos cinco anos.
uma vez que este tipo de carcinoma assenta frequentemente numa cirrose, as suas manifestações clínicas sobrepõem-se frequentemente às desta última. O prognóstico desses doentes depende da evolução da cirrose no momento em que o câncer é diagnosticado. Se a reserva funcional hepática é boa e o carcinoma hepatocelular é assintomático, o paciente pode sobreviver vários anos., Pelo contrário, quando a cirrose é muito avançada e o carcinoma é muito desenvolvido, o paciente morrerá em questão de semanas.
Diagnóstico
atualmente, a cirrose hepática pode ser diagnosticada com base em uma série de achados clínicos, resultados analíticos e ecográficos. No entanto, o diagnóstico de certeza passa pelo exame histológico do fígado após biópsia. Este teste, apesar de sua invasividade, é considerado o padrão-ouro da perspectiva diagnóstica.,
a ultrassonografia abdominal e a elastometria são dois testes complementares muito utilizados atualmente, dada sua escassa invasividade:
• a ultrassonografia abdominal tem a desvantagem de haver considerável variabilidade entre diferentes observadores.
• a elastometria é uma técnica que mede a rigidez hepática, que depende do grau de fibrose hepática existente.,
no que diz respeito aos testes laboratoriais, podem ter utilidade diagnóstica as seguintes:
• testes hematológicos, com resultado de anemia, leucopenia e trombopenia, bem como alongamento do tempo de protrombina
• testes bioquímicos, cujos resultados mais significativos incluem bilirrubina elevada, transaminases moderadamente elevadas ou mesmo normais, e fosfatase alcalina significativamente elevada em cirrose de origem colestática ou hepatocarcinoma. Convém também estudar os marcadores tumorais, nomeadamente a a-fetoproteína.,
• testes sorológicos, especialmente determinação de autoanticorpos não-órgão-específicos; é frequente encontrar hipergamaglobulinemia policlonal.
deve ser feito diagnóstico diferencial com as seguintes entidades clínicas: pericardite, insuficiência cardíaca, infiltração neoplásica maciça do fígado e síndrome de Budd-Chiari.
Tratamento
a possibilidade de uma terapêutica específica sobre a etiologia da cirrose é limitada, uma vez que é relativamente frequente a doença ser diagnosticada quando já está avançada.,
no caso da cirrose alcoólica, é importante que o paciente abandone o álcool, embora infelizmente isso não implique a remissão da doença; uma situação semelhante se apresenta também para as cirrose de origem viral.,
o efeito de terapias específicas, tais como hemorragias (hemocromatose), antivirais (hepatite B E C em estágios iniciais antes do desenvolvimento de cirrose), D-penicilamina para quelar o cobre (doença de Wilson), imunossupressores (cirrose de origem autoimune) e ácido ursodesoxicólico (cirrose devido a colestase), é bastante limitado, estando mesmo contra-indicado na cirrose viral uma vez que se tenha a confirmação diagnóstica mediante biópsia.,
recomenda-se repouso e uma dieta para pacientes com hepatopatia:
• ingestão de proteína animal: 0,5 g / Kg de peso.
• Restrição de sódio em função dos eletrólitos presentes na urina.
• Restrição da ingestão líquida a 1200 ml/dia.
é importante evitar os estados de desnutrição, podendo-se valorizar a introdução de complexos vitamínicos em caso de existirem estados carenciais, fundamentalmente de vitaminas B, C, K e ácido fólico. Hepatoprotectores não são necessários.,
Em qualquer caso, a terapia definitiva da cirrose é o transplante de fígado. Actualmente, a sobrevivência dos doentes transplantados ao fim de 5 anos é de 80%. No entanto, não se deve esquecer que o risco cirúrgico no paciente cirrótico, e especialmente a cirurgia abdominal necessária para o transplante, é elevado, o que faz com que a cirurgia deva ser reservada para situações em que sua não realização acarrete risco mortal para o doente.,
é fundamental, portanto, otimizar o tratamento dos pacientes com cirrose, tanto para melhorar sua qualidade de vida quanto para prevenir as complicações mais graves e minimizar os riscos do transplante hepático.
atualmente e dadas as limitações que os tratamentos existentes têm, novos alvos terapêuticos potenciais estão sendo procurados para reverter a cirrose., Para esta busca contribuiu, sem nenhum gênero de dúvidas, a grande quantidade de informação disponível a respeito dos mecanismos fisiopatológicos que participam no desenvolvimento da fibrose hepática; nesse sentido, foram estudadas inúmeras estratégias terapêuticas para retardar o progresso da cirrose ou mesmo reverter o processo fibrótico, mas o certo é que esse alvo terapêutico tão ansiosamente procurado ainda não foi encontrado.
abaixo analisa-se resumidamente a abordagem terapêutica das principais complicações da cirrose hepática.,
ascite
recomenda-se dieta hipossódica, cuja finalidade é a obtenção de um balanço negativo de sódio. Diuréticos: espironolactona (composto mais utilizado e de maior eficácia), furosemida. Começa-se utilizando o primeiro e se não for suficiente adiciona-se o segundo fármaco, aumentando sempre a dose de forma progressiva.
As doses máximas são 400 mg para a espironolactona e 120 mg para a furosemida.
síndrome hepatorrenal
O tratamento definitivo é o transplante ortotópico hepático., O tratamento em ponte é a terapia vasoconstritora: telipressina 0,5-2 mg/4-6 h; noradrenalina em perfusão IV contínua 0,5-3 mg/h; midorina mais ocreótido 2,5-12,5 mg/8 h Mais 100-200 µg/8 h; albumina (administrada em conjunto com vasoconstritores): 1 g/kg/dia.
varizes esofágicas
são utilizados fármacos beta-bloqueadores adrenérgicos não selectivos: propanolol e nadolol.
estas drogas impedem o aparecimento de hemorragias secundárias às úlceras esofágicas, uma vez que reduzem a pressão portal, diminuindo simultaneamente o risco de ascite ou peritonite bacteriana espontânea.,
também é realizada ligadura endoscópica com bandas, que atualmente representa o tratamento de escolha.
encefalopatia hepática
é tratada com dissacarídeos não absorvíveis (lactulose, lactitiol) e antibióticos não absorvíveis: neomicina, paramomicina, metronidazol.
peritonite bacteriana espontânea
são utilizadas cefalosporinas de segunda ou terceira geração Via IV e seroalbumina humana para expandir o volume plasmático, porque diminui a incidência de insuficiência renal e mortalidade.,
Carcinoma hepatocelular
nestes casos, o transplante de fígado é escolhido em doentes com um tumor único inferior a 5 cm ou três tumores de 3 cm cada.
prognóstico
a título de resumo, pode-se dizer que na cirrose distinguem-se claramente duas fases da doença, cuja Cronologia e marcadores prognósticos são diferentes: cirrose compensada e cirrose descompensada.
em relação ao prognóstico, a cirrose compensada pode evoluir para descompensada, enquanto o agravamento desta última acarreta maior risco de morte., No que diz respeito à cirrose compensada, como já mencionado com antecedência, o mais marcante é o seu caráter oligossintomático, com presença de sintomas inespecíficos. Aos 10 anos, a sobrevivência dos pacientes que se mantêm nesta fase é próxima a 80%. A presença de hipertensão portal, nesta fase, é considerada um fator prognóstico de mortalidade.
O aparecimento de ascite, hemorragia varicosa, encefalopatia hepática e icterícia marca o início da fase descompensada., Quando a doença evolui para esta fase, a sobrevivência dos doentes após os 10 anos é de 7%.
o prognóstico de algumas das complicações da cirrose, como é o caso das varizes esofágicas, melhorou notavelmente nos últimos anos: fármacos que reduzem a pressão portal e avanços nas técnicas endoscópicas (ligador multibandas) são algumas das opções terapêuticas que permitiram este avanço.
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