DISKUSSION
Die ausgeprägte Variabilität im klinischen Verlauf und Symptomatik der Depression legt nahe, dass dieses Syndrom aus heterogenen Ätiologien entstehen kann. Diese Beobachtung hat eine wachsende Literatur von Studien motiviert, die datengesteuerte Analysen verwenden, um Depressionssubtypen anhand von Verhaltenssymptomprofilen zu identifizieren (siehe beispielsweise (7, 8, 24)., Dennoch gibt es derzeit nur wenige Beispiele für differentielle neuronale Reaktionen unter Untergruppen depressiver Patienten, die a priori durch ihre Verhaltenssymptome definiert sind (siehe jedoch (20, 21)). Depressionsbedingte Zunahme und Abnahme von Appetit und Gewicht sind seit langem als antipodale diagnostische Marker im diagnostischen und statistischen Handbuch (z. B. DSM-5) kodifiziert., Während Appetitveränderungen seit langem als häufige diagnostische Merkmale von Depressionen anerkannt werden und in jüngerer Zeit als einige der diskriminierendsten depressiven Symptome in latenten Klassenanalysen depressiver Subtypen (6-8), gibt es keine Daten zur differentiellen Gehirnaktivität bei depressiven Probanden mit erhöhtem oder vermindertem Appetit. Die vorliegende Studie untersuchte daher, ob depressionsbedingte Zunahme und Abnahme des Appetits mit differentieller neuronaler Aktivität als Reaktion auf Nahrungsreize verbunden sind.,
Innerhalb von Regionen, die an neurotypischen Reaktionen auf Nahrungsreize beteiligt sind (definiert durch nahrungsmittelreaktive Regionen, die bei gesunden Kontrollpersonen abgebildet sind), zeigte die depressive Appetitzunehmensgruppe größere Reaktionen auf Nahrungsbilder als die depressive Appetitzunehmensgruppe im linken orbitofrontalen Kortex und bilaterale Insula., In anderen Bereichen zeigten die depressiven Probanden mit erhöhtem Appetit auch eine erhöhte Aktivität im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen und depressiven Probanden mit vermindertem Appetit im ventralen Striatum, Putamen, ventralen Pallidum und zusätzlichen Regionen des orbitofrontalen Kortex. Unerwartet beobachteten wir keine Unterschiede in der hämodynamischen Aktivität zwischen der depressiven Appetitlosigkeit und gesunden Kontrollpersonen in diesen Regionen., Vielmehr zeigte die depressive Appetitabnahme-Gruppe eine verringerte Aktivität im Vergleich zur depressiven Appetitsteigerungsgruppe in der bilateralen Anterior-und Mid – Insula. Die auffälligsten Effekte befanden sich bilateral in der Mitte der Insel, wo die depressive Appetitabnahme-Gruppe signifikant weniger Aktivität zeigte als sowohl die depressive Appetitsteigerung als auch die gesunde Kontrollgruppe, von denen sich keine voneinander unterschied.,
Im Einklang mit unseren Ergebnissen einer stärkeren Aktivität in der depressiven Appetitzunehmensgruppe zeigt die neurowissenschaftliche Literatur, dass der orbitofrontale Kortex, das ventrale Striatum und das ventrale Pallidum zu verschiedenen Facetten der Belohnungsverarbeitung beitragen, einschließlich Stimulusbewertung, Motivation und hedonischer Erfahrung (11, 15, 17, 25, 26). Jede dieser Regionen war zuvor sowohl an appetitlichen Reaktionen auf Nahrungsreize als auch an der Pathophysiologie von Depressionen beteiligt., Zum Beispiel zeigt eine große menschliche und nicht-menschliche Primatenforschungsliteratur, dass der orbitofrontale Kortex dynamisch den Wert von Reizen in Bezug auf die homöostatischen Bedürfnisse eines Individuums kodiert (für Bewertungen siehe (25, 26)). Dies kann sowohl in Affen-als auch in menschlichen Studien zur Stimulus-spezifischen Sättigung gesehen werden, bei denen die Aktivität des orbitofrontalen Kortex für neuartige Reize potenziert wird und/oder unmittelbare homöostatische Bedürfnisse erfüllt, jedoch abnimmt, wenn der Stimulus wiederholt präsentiert wird und das physiologische Bedürfnis reduziert wird (27)., Jüngste menschliche Neuroimaging-Beweise zeigen, dass der vordere orbitofrontale Kortex besonders empfindlich auf sekundäre Verstärker reagieren kann, während der hintere orbitofrontale Kortex spezifisch für primäre Verstärker sein kann (28). In der vorliegenden Studie lösten Fotografien (sekundäre Verstärkungen) von Nahrungsmitteln (ein primärer Verstärker) eine Hyperaktivierung in der depressiven Gruppe mit erhöhtem Appetit in Regionen aus, die in etwa sowohl dem Brodmann-Bereich 11 (vorderer orbitofrontaler Kortex) als auch dem Brodmann-Bereich 13 (hinterer orbitofrontaler Kortex) entsprachen., Dies deutet darauf hin, dass die depressiven Personen mit erhöhtem Appetit übermäßig auf Lebensmittelhinweise und den Erhalt von Lebensmitteln reagieren, eine Möglichkeit, die weitere Untersuchungen rechtfertigt. Wichtig ist, dass der orbitofrontale Kortex auch häufig an schweren depressiven Störungen beteiligt war, da depressive Patienten ein abnormales orbitofrontales Kortexvolumen und Blutfluss aufweisen und orbitofrontale Kortexläsionen das Risiko einer Depression erhöhen (29, 30)., Diese neuroanatomischen und funktionellen Unterschiede in der Depression können mit histologischen Anomalien verbunden sein, die durch postmortale neuropathologische Studien des orbitofrontalen Kortex in depressiven Proben nachgewiesen wurden (31, 32). Ebenso sind sowohl abnormales Belohnungslernen als auch Anhedonie bei Depressionen mit abgeschwächter Aktivität und Dopaminbindung im ventralen Striatum (18) verbunden, einer Region, von der bekannt ist, dass sie sowohl der Nahrungsmotivation (dh „Wollen“) als auch der hedonischen Wahrnehmung („Mögen“) zugrunde liegt (11)., Schließlich zeigen neuere Erkenntnisse aus der Nagetierelektrophysiologie und der menschlichen Neuroimaging, dass das ventrale Pallidum eine Schlüsselkomponente sowohl für die Erfahrung als auch für die Antizipation von Nahrungsergänzungsmitteln ist Hedonik (15), und ist an Depressionen beteiligt (33) (siehe Ergänzende Materialien für eine Diskussion des Zusammenhangs zwischen den Ergebnissen in der vorliegenden Studie und den klinischen Bewertungen der Probanden von Anhedonie).,
Die vordere Insula zeigte ein Muster, in dem die depressive Gruppe mit erhöhtem Appetit eine signifikant größere Aktivität gegenüber Nahrungsbildern zeigte als die Gruppe mit vermindertem Appetit, während die hämodynamische Reaktion der gesunden Gruppe zwischen den beiden depressiven Gruppen lag (Abbildung 3). Dieses Muster kann möglicherweise die Rolle der vorderen Insula als Zentrum für die Integration von Aktivitäten in Belohnungs-und interozeptive Schaltkreise widerspiegeln., Dieser Bericht scheint mit der funktionellen Konnektivität der vorderen Insula mit mehreren intrinsischen Netzwerken im Gehirn, einschließlich Belohnungs-und interozeptiven Regionen, übereinzustimmen (34). Daher stimmt das Befundmuster in der vorderen Insula im Allgemeinen mit früheren experimentellen Nachweisen einer veränderten vorderen Insulaaktivität bei Depressionen überein., Zum Beispiel zeigten sowohl nie depressive Jugendliche mit hohem familiären Depressionsrisiko als auch derzeit remittierte Erwachsene mit einer schweren depressiven Störung in der Vorgeschichte eine schwächere Aktivität in der vorderen Insula und im hinteren orbitofrontalen Kortex gegenüber dem Sehen und Schmecken von Schokolade (35, 36)., Ebenso hat sich die vordere Insula als vielversprechender Kandidat für einen bildgebenden Biomarker der Behandlungsreaktion bei Depressionen herausgestellt, wobei Hypometabolismus in dieser Region mit einer Reaktion auf die kognitive Verhaltenstherapie und Hypermetabolismus mit einer Reaktion auf die Pharmakotherapie verbunden ist Escitalopram (20, 21)., In der vorliegenden Datenbestand finden wir auch, dass die Aktivität in dieser region unterscheidet Untergruppen depressiver Patienten definiert, nach einem Verhaltens-Phänotyp (siehe Anhang für die Diskussion dieser Ergebnisse in Bezug auf die melancholischen und atypische Spezifizierer für Depressionen (major Depression).
Im Gegensatz zu gesunden Kontrollen und Teilnehmern mit depressionsbedingten Appetitsteigerungen zeigten die Probanden mit depressionsbedingtem Appetit eine abnormale Aktivität im interozeptiven Kortex., Die ausgeprägtesten Unterschiede wurden bilateral in der dorsalen Mittelinsel beobachtet, in der Nähe der Stelle, von der angenommen wird, dass sie primär ist Geschmackskortex im Menschen (37) und wo Vagusnerv afferente Projektionen von den Eingeweiden erste Synapse im Kortex über Verbindungen im Hirnstamm und Thalamus (38). Es wurde wiederholt gezeigt, dass die Mid-Insula eine Rolle bei der Interozeption spielt (dh ein Begriff, der sich allgemein auf die Wahrnehmung und Integration autonomer, humoraler und Immunsignale im Zusammenhang mit dem homöostatischen Zustand bezieht)., Interessanterweise zeigte dieselbe hier beobachtete Region der dorsalen mittleren Insula auch homöostatisch empfindliche kategoriespezifische Reaktionen auf Nahrungsbilder in einer früheren Studie (16). Insbesondere zeigte diese Region starke Reaktionen auf Nahrungsbilder, wenn der zirkulierende periphere Glukosespiegel niedrig war, aber schwache Reaktionen, wenn der Glukosespiegel hoch war. Dieser Befund impliziert die Mid-Insula sowohl bei der Interozeption als auch bei der Überwachung des homöostatischen Energiebedarfs des Körpers., Diese Verbindungen zur normativen Funktion der dorsalen Mid-Insula stimmen zusammen mit den hier beobachteten Ergebnissen bei depressiven Probanden mit verändertem Appetit gut mit jüngsten Berichten überein, die zeigen, dass Depression sowohl mit einer veränderten interozeptiven Aktivität in der dorsalen Mid-Insula als auch mit einer abnormalen funktionellen Konnektivität zwischen dieser Region und anderen Regionen verbunden ist, die an der Pathophysiologie der Depression beteiligt sind (z. B. der Amygdala) (39)., Da die meisten viszeralen interozeptiven Signale über den Vagusnerv das Gehirn erreichen, scheinen diese Ergebnisse auch mit Beweisen für eine veränderte Vagalfunktion bei Depressionen und der Wirksamkeit der Vagusnervenstimulation zur Behandlung schwerer depressiver Störungen übereinzustimmen (40). Die Ansammlung von Beweisen dafür, dass die Interozeption bei einigen depressiven Patienten beeinträchtigt ist, hat zu jüngsten theoretischen Berichten geführt, die auf ihre Rolle als zentraler Faktor bei Depressionen und Angstzuständen hinweisen (41, 42)., Zukünftige Forschungen sind erforderlich, um die endokrine und periphere Vagusfunktion bei Depressionen mit Appetitverlust zu untersuchen und diese Probanden auf eine veränderte interozeptive Verarbeitung homöostatischer Signale zu untersuchen. Diese interozeptive Region ist auch empfindlich gegenüber oraler Somatosensation (43) und unterstützt überlappende gustatorisch-interozeptive Darstellungen (44). Zusätzlich wurde ein ähnliches Aktivitätsmuster über die Gruppen hinweg in der kaudalen vorderen Insula in der Nähe einer Region beobachtet, die sowohl an der Geschmacksrepräsentation als auch an der multimodalen olfaktorisch-geschmacklichen Integration beteiligt war (45, 46).,
Wichtig ist, dass die Aktivität der dorsalen Mid-Insula nicht nur bei Depressionen mit Appetitverlust beteiligt war. Im Vergleich zu den anderen beiden Gruppen folgerten die depressiven Probanden mit erhöhtem Appetit, dass auf Fotografien abgebildete Lebensmittel angenehmer zu essen wären, und die Aktivität der linken und rechten dorsalen Mittelinsel zu Nahrungsbildern bei den depressiven Personen mit erhöhtem Appetit korrelierte negativ mit diesen Bewertungen der Lebensmittelfreundlichkeit (Abbildung 4)., Diese negative Assoziation deutet auf die interessante Möglichkeit hin, dass interozeptive Signale über den Zustand des Körpers, die durch eine erhöhte Aktivität der Mid-Insula dargestellt werden, bei Personen mit überaktiven Nahrungsbelohnungssignalen (dh der depressiven Gruppe mit erhöhtem Appetit) als Bremse für die Nahrungserwartung wirken können in der vorliegenden Studie).
Die Ergebnisse hier vorschlagen, dass, wenn aufgrund insula Pathologie, interozeptiven Darstellungen sind aberrante, eine depressive Person kann es versäumen, die entsprechenden interozeptiven Vorhersagen über die homöostatischen Folgen begegnet Reize (z.B.,, Kurzgeschmack von Lebensmitteln), was zur Auswahl von Verhaltensweisen führt, die das homöostatische Gleichgewicht nicht aufrechterhalten (d. H. Entweder erhöhtes oder vermindertes Essen). Diese Konten würden somit vorhersagen, dass depressionsbedingter Appetitverlust auf das Versagen zurückzuführen ist, afferente viszerale interozeptive Signale über den Zustand des Körpers in externe Nahrungshinweise zu integrieren., Umgekehrt kann ein Anstieg des depressionsbedingten Appetits auf eine Dysregulation des Gleichgewichts zwischen erhöhter Belohnungskreislaufaktivität (auch in der vorliegenden Studie beobachtet) und interozeptiven Schlussfolgerungen in der Insula über die homöostatischen Folgen wahrgenommener Lebensmittel zurückzuführen sein.
Eine implizite Annahme in dieser Belohnungs-Interozeptions-Dysregulationshypothese ist die Idee, dass eine oder mehrere Gehirnregionen sowohl Belohnungs-als auch interozeptive Informationen integrieren. Basierend auf den Ergebnissen der vorliegenden Studie und der vorherigen Forschung scheint der ventrale mediale präfrontale Kortex ein guter Kandidat zu sein., Sowohl die linken als auch die rechten dorsalen Mid-Insula-Samenregionen zeigten eine funktionelle Konnektivität zum ventralen medialen präfrontalen Kortex, die positiv mit der abgeleiteten Nahrungsfreude korrelierte. So neigten Personen mit der stärksten funktionellen Konnektivität zwischen dem ventralen medialen präfrontalen Kortex und der Mid-Insula dazu, zu berichten, dass die auf Fotografien dargestellten Lebensmittel angenehmer zu essen wären, was darauf hindeutet, dass die integrierte Aktivität der beiden Regionen die Essensurteile beeinflusst., Darüber hinaus weist die hier beobachtete ventrale mediale präfrontale Kortexregion eine starke anatomische Konnektivität mit dem ventralen Striatum (47) auf (das auch eine funktionelle Konnektivität der rechten Mittelinsel aufwies, die mit den Angenehmheitsbewertungen korrelierte) und war an der Integration hedonischer und nicht hedonischer Informationen in die Berechnung des Lebensmittelwerts beteiligt (48).
Einige Stärken und Einschränkungen des Studiendesigns verdienen einen Kommentar., Obwohl die Stichprobengrößen relativ niedrig waren, wodurch die Wahrscheinlichkeit verringert wurde, weniger robuste Gruppenunterschiede zu erkennen, bestanden die depressiven Gruppen aus unmedizierten Teilnehmern, und die interessierenden depressiven Untergruppen unterschieden sich nicht in Bezug auf BMI, Schweregrad der Depression oder Angstzustände., Darüber hinaus unterschieden sie sich auf der Snaith-Hamilton Pleasure Scale nicht, sobald lebensmittelbezogene Elemente entfernt wurden, was darauf hindeutet, dass die Gruppe mit depressivem Appetitverlust ähnlich anhedonisch war wie die Gruppe mit depressivem Appetitverlust (siehe ergänzende Materialien für Ergebnisse nach der Kontrolle für Depressionsschweregrad, Angstschweregrad und Anhedonie). Eine Einschränkung bestand jedoch darin, dass die Gruppen basierend auf selbst berichteten Appetitveränderungen definiert wurden, ohne Beweise für eine damit verbundene Gewichtsveränderung zu bestätigen., Ein wichtiger nächster Schritt ist zu prüfen, ob und wie sich diese Appetitveränderungen in verändertem Essverhalten per se niederschlagen. Relatedly, basierend auf der Abnahme Appetit depressive Gruppe der Durchschnittliche body-mass-index und den Ausschluss von Probanden mit gesundheitsgefährdend ist niedriger BMI, diese Themen waren nicht unterernährt, im Sinne von übermäßig niedrige Kalorienzufuhr und somit die beobachteten funktionellen Veränderungen sind unwahrscheinlich berücksichtigt werden, die durch Unterernährung., Dennoch wird es in zukünftigen Forschungen wichtig sein zu bestimmen, ob Appetitveränderungen bei Depressionen den spezifischen Makro – und Mikronährstoffgehalt der Ernährung depressiver Personen verändern. In zukünftigen Studien wird es auch wichtig sein, zu versuchen, mäßig/stark depressive Probanden zu rekrutieren, die keine Appetitveränderungen aufweisen, und ihre neuronale Reaktion auf Nahrungshinweise im Vergleich zu den anderen drei in der vorliegenden Studie beschriebenen Gruppen zu untersuchen., Schließlich kann es in zukünftigen Studien auch wichtig sein zu bestimmen, ob die hier beobachteten Aktivierungen im gustatorischen/interozeptiven Insula-Kortex auf autonome Veränderungen oder auf einen Geschmacksrückruf zurückzuführen sind, der mit dem Sehen der Nahrungsreize verbunden ist.
Hier berichten wir nicht nur über die erste Neuroimaging-Studie, in der die Reaktionen derzeit depressiver Probanden auf Nahrungsreize untersucht wurden, sondern auch über die erste, in der die differentielle Gehirnaktivität bei Personen untersucht wurde, die von einem Anstieg des depressionsbedingten Appetits gegenüber einem Rückgang berichten., Unsere Ergebnisse zeigen, dass Nahrungshinweise eine potenzierte Aktivität in Belohnungsschaltungen von Personen hervorrufen, deren Depression mit erhöhtem Appetit verbunden ist. Im Gegensatz dazu lösen Nahrungshinweise eine abgeschwächte Aktivität in der interozeptiven Schaltung von Personen aus, deren Depression mit vermindertem Appetit verbunden ist., Diese Unterschiede in der Gehirnaktivität zu Nahrungsmitteln können daher als neuartige phänotypische Biomarker von Depressionsuntergruppen mit unterschiedlichen Pathophysiologien dienen und möglicherweise den Weg zu neuen Interventionen beleuchten, die auf die Entwicklung von depressionsbedingter Fettleibigkeit und deren Begleiterkrankungen abzielen.