angielskich rodziców, a z ewentualnych szkockich przodków, urodził się w Caroline County (Wirginia), a jego rodzina przeniosła się do Louisville, Kentucky, w 1786 roku, ale nie miał dobrego wykształcenia. Po tym, jak jego brat George zaciągnął się do Armii Kontynentalnej, marynarki wojennej utworzonej przez trzynaście amerykańskich kolonii do walki z Brytyjczykami w wojnie o niepodległość, William Clark dołączył do lokalnych milicji i brał udział w kilku kampaniach., W 1792 r.został mianowany porucznikiem regularnej armii i został przydzielony do tak zwanego legionu Stanów Zjednoczonych, którym dowodził Anthony Wayne.
Clark opuścił armię w 1796 roku, spędzając większość czasu ze swoim wielkim przyjacielem Meriwether Lewisem w Louisville i podróżując. W 1803 roku Lewis zaproponował mu podzielenie dowództwa ekspedycji, która formowała się pod auspicjami prezydenta Thomasa Jeffersona, tzw. „korpusem ekspedycyjnym” (Corps of Discovery)., Wyprawa trwała trzy lata i chociaż technicznie był podwładnym i był pod dowództwem Lewisa, w praktyce obaj dzielili dowództwo pod naciskiem Lewisa. Clark skupił się głównie na mapowaniu, zarządzaniu logistyką i zaopatrzeniem oraz identyfikacji i klasyfikacji rodzimych roślin i zwierząt.
Clark był rolnikiem i niewolnikiem.