MS ma 4 różne podtypy: klinicznie izolowany zespół (CIS), nawracająco–ustępujące MS (RRMS), wtórnie postępujące MS (SPMS) i pierwotne postępujące MS (PPMS).5 znormalizowane i spójne definicje tych podtypów są krytyczne z różnych powodów-wśród nich, w celu określenia parametrów pacjenta do włączenia w grupach do badań demograficznych i badań klinicznych, a także w celu wyjaśnienia komunikacji wśród klinicystów, którzy leczą pacjentów z SM.,6 najnowsze zmiany definicji podtypów MS w 2013 dodano CIS, który jest uznawany za pierwszą kliniczną prezentację SM wykazujące charakterystyczne demielinizacji zapalnej, która ma jeszcze spełniać kryteria diagnostyczne MS.6 Jeśli CIS staje się klinicznie aktywne i spełnia kryteria diagnostyczne, pacjent jest następnie zdiagnozowano RRMS, który charakteryzuje się deficytów neurologicznych znanych jako nawrotów, które mogą trwać dni lub tygodnie.,4 u pacjentów z RRMS, tam jest często progresja kliniczna niepełnosprawność ponad 10 do 15 lat który staje się prominentny i ostatecznie diagnozuje jako SPMS.4,7 około 5% do 15% wszystkich pacjentów z SM będzie klasyfikowanych jako z PPMS, początkowo postępującą postacią SM. zamiast odrębnych nawrotów neurologicznych, PPMS wykazuje stopniową progresję niepełnosprawności neurologicznej, często obejmującą 1 dominujący układ neuronalny.7

chociaż wczesna i dokładna diagnoza jest krytyczna,nie ma jednego testu diagnostycznego dla SM.,2 diagnoza jest zamiast tego oparta na niezliczonej ilości informacji klinicznych, w tym historii klinicznej i prezentacji, MRI oraz analizy krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF).Ze względu na to, że SM jest chorobą ośrodkowego układu nerwowego, objawy nie są jednorodne i różnią się znacznie u pacjentów. Objawy są oparte neurologicznie i mogą obejmować sensoryczne, motoryczne, wzrokowe i ścieżki pnia mózgu, w zależności od lokalizacji zmiany.3,4 gdy u pacjenta występują objawy wskazujące na SM, zaleca się przeprowadzenie pełnej oceny MRI, ponieważ MRI jest jednym z najważniejszych narzędzi wczesnej diagnostyki SM., MRI nie tylko może pomóc potwierdzić diagnozę, może również pomóc w odróżnianiu się od innych chorób o podobnych prezentacjach klinicznych.2,8

the Burden of MS: Comorbidities, Quality of Life, and Economic Considerations

Comorbidities are more prequent among patients with SM compared with the general population.9 rosnąca liczba literatury sugeruje, że choroby współistniejące znacząco wpływają na pacjentów z SM, wpływając na ich ogólną jakość życia, opóźnienie diagnostyczne i ryzyko hospitalizacji, wśród innych trudności.,Do najczęstszych chorób współistniejących należą choroby tarczycy, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, zaburzenia sercowo-naczyniowe, nadciśnienie tętnicze, depresja, lęk, cukrzyca, przewlekła choroba płuc i zespół jelita drażliwego.9 niektóre choroby współistniejące mogą mieć charakter autoimmunologiczny, podczas gdy inne nie są o podłożu immunologicznym.

sugerowano, że te różnorodne choroby współistniejące mogą pomóc wyjaśnić zmienność przebiegu klinicznego u pacjentów z SM.,11,12 na przykład wyniki z jednego badania wykazały, że pacjenci z SM z chorobami współistniejącymi wykazywali poważniejsze uszkodzenia mózgu, szczególnie u pacjentów z łuszczycą, cukrzycą typu 2 i chorobami tarczycy.9 Inne wyniki sugerują, że u pacjentów z 1 chorobą współistniejącą naczyń ryzyko wystąpienia wczesnej niepełnosprawności chodu jest o 50% większe, podczas gdy u pacjentów z 2 chorobami współistniejącymi naczyń ryzyko było zwiększone o 228%.U pacjentów, u których występuje co najmniej 1 współwystępowanie naczyniowe, istnieje zwiększone ryzyko zwiększonego obciążenia uszkodzeń i bardziej zaawansowanego zaniku mózgu.,Do stanów naczyniowych, które narażają pacjentów z SM na największe ryzyko progresji niepełnosprawności, należą cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia i choroby naczyń obwodowych.Badano również wpływ chorób współistniejących na częstość nawrotów; częstość nawrotów zwykle wzrasta wraz z liczbą chorób współistniejących. Wyższe wskaźniki nawrotów odnotowano również u pacjentów z migreną lub hiperlipidemią w porównaniu z innymi, którzy tego nie robią.11

współistniejące choroby psychiczne w SM mają duży wpływ na jakość życia pacjentów, ale można je przeoczyć w praktyce klinicznej., Wyniki dużego badania wśród pacjentów z SM wykazały, że 60% pacjentów zgłaszało problemy ze zdrowiem psychicznym, ale mniej niż połowa tych pacjentów otrzymała leczenie.10 zgłaszany odsetek depresji u pacjentów z SM jest zmienny; wynosi on zazwyczaj od 20% do 40%, ale może wynosić do 50% w zależności od definicji.Chociaż zgłaszany wskaźnik depresji jest bardzo zmienny, jest on stale około 2 do 3 razy wyższy w porównaniu z populacją ogólną.,Ponadto rozpoznanie depresji u pacjentów z SM jest trudne, ponieważ wiele objawów depresji, takich jak zmęczenie i zmienione wzorce snu, również wyrównują się z objawami SM.10 depresja może wpływać na pacjentów na wiele sposobów, w tym w obniżonej energii, poznania i ogólnego postrzegania zdrowia. Ponadto pacjenci z depresją mogą mieć gorsze długoterminowe wyniki z powodu zmniejszonego przestrzegania przepisanych terapii.,10 ponadto, istnieje utrata tożsamości lub „ja” związane z SM z powodu zmian fizycznych i ograniczeń funkcjonalnych, które mogą wystąpić szczególnie, gdy pacjent nie może już wykonywać wartościowych czynności lub zawód.16 wyniki jednego z badań wykazały, że stopa bezrobocia wśród pacjentów z SM była aż 75% W ciągu 10 lat od rozpoznania.16

ekonomiczne obciążenie SM jest również dość znaczące, ponieważ jest uważany za drugi najdroższy stan przewlekły za zastoinową niewydolnością serca. Jest to około 7,5 razy droższe w porównaniu z brakiem przewlekłej choroby.,17 szacowane całkowite średnie koszty dla pacjentów z SM są dość zmienne, ale jeden szacunek stawia je na między $8528 i $52,244 na pacjenta rocznie.Ponadto, koszty rosną u pacjentów z PPMS i wraz z pogorszeniem się niepełnosprawności w trakcie przebiegu choroby.17

leczenie

obecne leczenie SM ma na celu zmianę przebiegu choroby, zarządzanie nawrotami i zarządzanie trwającymi objawami. Terapie modyfikujące przebieg choroby (ang. Disease-modifying Therapy, DMT) mają na celu zahamowanie stanu zapalnego OUN i zmniejszenie częstości zaostrzeń; większość z nich jest zatem wskazana przede wszystkim w leczeniu RRMS.,Pierwsze DMT, zatwierdzone w 1993 r., to 3 różne preparaty interferonu beta (IFNß). Wkrótce potem zatwierdzono również octan glatirameru (GA). Zatwierdzenia te następnie wywołały intensywne badania farmaceutyczne, prowadzące do licznych dostępnych obecnie opcji, które mają różne mechanizmy działania i dostarczania.

najczęstszą strategią leczenia pacjentów z RRMS jest monoterapia podawana we wstrzyknięciach, taka jak IFNß lub GA.IFNß ma kilka preparatów, w tym IFNß-1a, IFNß-1b i ostatnio zatwierdzoną pegylowaną IFNß-1a., Ten najnowszy preparat IFNß jest zaprojektowany tak, aby był wygodniejszy dla pacjentów, z podawaniem tylko raz na 2 tygodnie i wiąże się z mniejszą liczbą zgłaszanych działań niepożądanych (AEs).IFNß indukuje działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie aktywacji komórek T i zmniejszenie aktywności metaloproteinaz matrycowych.Ga wykazuje działanie przeciwzapalne podobne do działania IFNß, ponieważ indukuje przeciwzapalne limfocyty T, zmniejszając jednocześnie stan zapalny limfocytów T.,19,22 od momentu pierwszego zatwierdzenia GA dostępne są 2 dodatkowe wersje generyczne, w tym preparat przyjmowany 3 razy w tygodniu zamiast codziennie.19

pierwszy zabieg doustny, fingolimod, został wprowadzony w 2010 roku; jest to również jedyny DMT zatwierdzony do leczenia SM u pacjentów pediatrycznych w wieku powyżej 10 lat.Fingolimod jest analogiem sfingozyny; działa w celu zmiany migracji i sekwestracji limfocytów w węzłach chłonnych. Inne doustne modulatory sfingozyny zostały następnie zatwierdzone, w tym siponimod w 2019 i ozanimod w 2020.,22,23

Teryflunomid, lek doustny hamujący biosyntezę pirymidyny, powodujący zakłócenia w interakcjach między komórkami T A komórkami prezentującymi antygen, został wprowadzony w 2012 r. 22 fumaran dimetylu (DMF) został wprowadzony w 2013 r.; aktywuje on szlaki czynnika jądrowego związane z erytroidem 2. DMF ma wysoką skuteczność, ale wiąże się z wysokim wskaźnikiem AES przewodu pokarmowego (GI). Doprowadziło to do opracowania i zatwierdzenia fumaranu diroksymelu, który ma ten sam farmakologicznie aktywny metabolit, co fumaran MONOMETYLU DMF (MMF)—ale mniej powiązanych AE przewodu pokarmowego., Następnie, w 2020 r., zatwierdzono FRP, wykazując również mniej oznaczeń geograficznych AE w porównaniu z DMF.22,24,25

ostateczny środek doustny, kladrybina, ma działanie tłumiące odporność pochodzące z hamowania syntezy DNA; został zatwierdzony przez FDA w 2019 roku. Ze względu na profil bezpieczeństwa kladrybina jest zalecana tylko u pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na inne terapie. Niemniej jednak kladrybina jest uważana za wysoce skuteczną, a jedno badanie wykazało, że 75% pacjentów, którzy ją przyjmowali, pozostawało wolne od nawrotów przez okres do 2 lat po leczeniu.,19,26

ostatnia kategoria opcji terapeutycznych obejmuje wlewy dożylne. Większość z tych leków to przeciwciała monoklonalne (mAbs), które hamują układ odpornościowy, działając przeciwko komórkom B. Zatwierdzonym w 2005 roku pierwszym był natalizumab, mAb, który wiąże się z komórkowym składnikiem limfocytów i nie przekracza bariery krew-mózg.Natalizumab 19,22 wykazywał znaczący wzrost skuteczności leczenia w porównaniu z lekami do wstrzykiwań; jednak odnotowano również znaczny wzrost AEs, takich jak postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, potencjalnie śmiertelna infekcja.,Innymi zatwierdzonymi lekami mAbs są alemtuzumab i ocrelizumab. Alemtuzumab atakuje i niszczy komórki ekspresji CD52, w tym różne komórki T I B, komórki naturalnego zabójcy i monocyty. Ocrelizumab skierowany jest na CD20, marker limfocytów B, prowadzący do zmniejszenia liczby limfocytów B.Mitoksantron, inny lek podawany dożylnie, działa poprzez zastosowanie kilku mechanizmów indukujących supresję immunologiczną, w tym hamowanie topoizomerazy, interkalowanie DNA oraz hamowanie wydzielania cytokin i komórek immunologicznych.,Chociaż jest on dostępny do stosowania w stwardnieniu rozsianym, mitoksantron jest zalecany tylko jako leczenie” ostateczności ” ze względu na wysoką częstotliwość towarzyszących AEs, w tym kardiomiopatię i nowotwory złośliwe.27

wyzwania i przyszłe kierunki leczenia

jedną z najbardziej wyraźnych trudności w obecnym spektrum leczenia SM jest brak wiarygodnych biomarkerów do identyfikacji najlepszych terapii dla konkretnych pacjentów. Niemniej jednak, nowe markery Znalezione w płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy krwi we wstępnych badaniach oferują obiecujące., Na przykład, stwierdzono, że gdy występuje upośledzenie neurologiczne, wiele strukturalnych białek komórkowych, w tym neurofilament light chains (nfls), są uwalniane do CSF. Wykazano, że stężenie NFL w surowicy (sNFLs) jest ściśle skorelowane z poziomem płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), co jest ważne, biorąc pod uwagę, że pobieranie próbek płynu mózgowo-rdzeniowego należy przeprowadzać przy nakłuciu lędźwiowym, a powtarzające się nakłucia lędźwiowe są niepraktyczne.W niedawno zakończonym 12-letnim badaniu wykazano, że poziomy sNFL są związane z wiekiem, podtypem choroby, nawrotami, atrofią mózgu, aktywnością choroby i statusem leczenia DMT.,28

chociaż wczesne wyniki dla niektórych nowych biomarkerów są przekonujące, krajobraz MS nadal charakteryzuje się ogólnie brakiem sprawdzonych biomarkerów. Dlatego decyzja dotycząca sposobu leczenia konkretnego pacjenta opiera się na cechach choroby i preferencjach pacjenta i lekarza.19 biorąc pod uwagę złożoność SM i trudności w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia przy rozważaniu DMTs, American Academy of Neurology (aan) wydała wytyczne w 2018 roku, obejmujące zalecenia 30, Aby pomóc klinicystom, gdy rozpoczynają, zmieniają i zatrzymują DMTs dla swoich pacjentów.,Autorzy wytycznych przyznali jednak, że zalecenia wynikają z krótkoterminowych wyników badań i że heterogeniczność rzeczywistej populacji SM nie jest doskonale odwzorowana w Puli pacjentów w badaniach randomizowanych.,27

AAN dostarczył również sugestie dotyczące przyszłych badań w celu poprawy procesu decyzyjnego w zakresie wyboru DMT; sugestie obejmują porównawcze badania DMT, które obejmują przejrzyste raportowanie w różnych subpopulacjach MS; ocenę korzyści z DMT u pacjentów z SPM, którzy nie mają żucia; porównanie wysoce aktywnych DMT przeciwko sobie w leczeniu SM; i porównanie DMT w leczeniu CIS.27

oprócz wyzwań związanych z wyborem leczenia nadal występują trudności dotyczące terminologii klinicznej, szczególnie jeśli chodzi o pojawiające się spektrum terapeutyczne dla SPMS., Chociaż charakterystyki fenotypu są szeroko stosowane, niekonsekwencja rośnie w odniesieniu do sposobu, w jaki terminy te są stosowane, zwłaszcza przez organy regulacyjne, w tym terminy „aktywność”, „progresja” i ” pogorszenie.”29 znormalizowana terminologia pomaga ułatwić komunikację między lekarzami, zmniejszyć niejednorodność w populacjach rekrutowanych do badań klinicznych i zastosować wyniki badań klinicznych do właściwej populacji pacjentów.,29 w 2020 r. Międzynarodowy Komitet Doradczy ds. badań klinicznych w SM opublikował wyjaśnienie dotyczące definicji aktywności dla SPMS, stwierdzając, że należy stosować pełną definicję aktywności, a także uwzględniać nawroty lub obrazowe cechy aktywności zapalnej. Wcześniej wiele agencji regulacyjnych, takich jak FDA ograniczyło definicję „aktywności” do nawrotów klinicznych i nie wspominało o aktywności MRI. Oprócz włączenia aktywności MRI, organy regulacyjne powinny również określić ramy czasowe dla aktywności choroby, która ma kluczowe znaczenie dla skutecznego podejmowania decyzji.,Chociaż w pierwotnych definicjach SPM nigdy nie określono określonych ram czasowych, Komitet zalecił coroczne (co najmniej) potwierdzanie aktywności choroby w celu monitorowania zmian w czasie.Oprócz definicji „aktywności” Komitet zalecił lekarzom stosowanie ogólnego terminu „pogorszenie” w celu zdefiniowania jakiegokolwiek zwiększenia upośledzenia lub niepełnosprawności w wyniku nawrotów oraz zarezerwowanie terminu „postęp” dla pacjentów w postępującej fazie SM.,29

ponieważ charakterystyki przebiegu choroby MS nadal są wyjaśnione, ulepszanie technologii może również pomóc zarówno w identyfikacji, jak i późniejszym leczeniu MS. Narzędzia diagnostyczne nadal się poprawiają i prawdopodobnie zidentyfikują obiecujące biomarkery, które mogą pomóc w wyborze terapii. MRI jest podstawowym narzędziem obrazowania w diagnostyce SM, rokowania i oceny odpowiedzi na leczenie.,30 badania nadal rozwijać na wykorzystanie MRI nie tylko odróżnić SM od innych zaburzeń neurologicznych, ale zidentyfikować obrazowania biomarkerów, które odzwierciedlają procesy patologiczne zachodzące w SPMS.30

w miarę jak nasze rozumienie wystąpienia i progresji choroby SM nadal się rozwija, tak będzie krajobraz leczenia: optymistyczny scenariusz, ale taki, który doprowadzi do coraz trudniejszych decyzji podejmowanych przez dostawców i pacjentów w wyborze optymalnych terapii., Mimo to, poprzez ciągłe doskonalenie technologii obrazowania i diagnostyki oraz standaryzację definicji klinicznych i procedur badań klinicznych, mogą pojawić się dokładniejsze i jaśniejsze rokowania przy diagnozie, pomagając w rozwoju bardziej wiarygodnych algorytmów leczenia.