pomimo ich nieodłącznego potencjału nadużywania, gabapentinoidy mogą być bezpieczniejsze niż przypuszczano i oferują lekarzom skuteczne alternatywne leczenie opioidami w przypadku niektórych rodzajów bólu neuropatycznego.,
aktualizacja: w dniu 19 lipca 2019 r. FDA zatwierdziła wiele wniosków o pierwsze leki generyczne pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego związanego z neuropatią obwodową cukrzycową, w leczeniu neuralgii posterpetycznej, jako terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych u pacjentów w wieku 17 lat i starszych, w leczeniu fibromialgii oraz w leczeniu bólu neuropatycznego związanego z uszkodzeniem rdzenia kręgowego.,
w celu ograniczenia praktyki nadmiernego przepisywania opioidów i możliwości późniejszego nadużywania lub niewłaściwego użycia opioidów, gabapentinoidy były stosowane jako alternatywne leczenie w przypadkach, gdy rodzaj bólu jest zgodny z neuropatią. Do gabapentinoidów należą gabapentyna i pregabalina. Oba leki mają zatwierdzone przez FDA wskazania do post-herpetic neuralgia (PHN) i jako dodatek do napadów częściowych.,Pregabalina ma dodatkowe wskazania zatwierdzone przez FDA, w tym w leczeniu fibromialgii, niewydolności nerek oraz w leczeniu bólu neuropatycznego związanego z obwodową neuropatią cukrzycową i uszkodzeniem rdzenia kręgowego.2 w Unii Europejskiej pregabalina została również wskazana w przypadku uogólnionych zaburzeń lękowych.
w latach 2012-2016 w Stanach Zjednoczonych stosowanie gabapentyny wzrosło o 64%.3 w 2017 roku wydano 68 milionów recept gabapentyny, co czyni gabapentynę 10. najczęściej przepisywanym lekiem. Niezależnie od tego, gabapentinoidy mają swój własny nieodłączny potencjał nadużywania.,Pregabalina jest klasyfikowana jako substancja kontrolowana według schematu V od czasu jej wprowadzenia do obrotu w 2005 r., co wskazuje na możliwość jej nadużywania. Pierwszy wprowadzony do obrotu lek z tej klasy, gabapentyna, nie jest obecnie klasyfikowany jako substancja kontrolowana w większości stanów, jednak jego potencjał nadużywania jest nadal badany. W rzeczywistości Kentucky, Michigan i Tennessee przeklasyfikowały gabapentynę jako substancję kontrolowaną zgodnie z harmonogramem V.,5,6
oprócz zatwierdzonych wskazań, zarówno pregabalina, jak i gabapentyna są często przepisywane poza etykietą w przypadku zespołu niespokojnych nóg i neuropatii cukrzycowej.Stosowanie Gabapentinoidów u pacjentów z tymi wskazaniami jest obecnie poparte jedynie niewielkimi badaniami.Stwierdzono również, że Gabapentyna znacznie zmniejsza liczbę napojów alkoholowych, które dana osoba ma w ciągu tygodnia, co prowadzi do jej stosowania poza etykietą w zaburzeniach nadużywania alkoholu.Należy jednak rozważyć ograniczone dane dotyczące stosowania gabapentinoidów w tych schorzeniach w stosunku do ryzyka ich nadużywania.,
Millennium Health, specjalistyczne laboratorium, poinformowało o swoim zbiorze testów narkotykowych moczu wykonanych w latach 2014-2018, w których szczegółowo analizowano stosowanie gabapentyny i pregabaliny.9 podczas gdy odsetek recept na oba te leki wzrósł w tym czteroletnim okresie, odsetek testów narkotykowych w moczu dodatnich dla gabapentyny bez recepty zmniejszył się z 11% w 2014 r.do 10% w 2018 r. Częstość występowania dodatnich gabapentinoidów bez recepty była bardzo zróżnicowana w zależności od stanu. (Przeczytaj cały raport, „krajowe trendy w używaniu narkotyków i nadużywaniu” w kwietniu / maju 2019 wydanie PPM).,
farmakologia Gabapentinoidów
Gabapentinoidy są strukturalnie podobne do kwasów gamma-aminomasłowych (GABA), jednak nie działają na receptory GABA i nie mają wpływu na syntezę i metabolizm GABA.Gabapentyna i pregabalina działają na podjednostkę alfa-2-delta-1 kanałów wapniowych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Wiązanie się z tymi kanałami wapnia, które znajdują się na neuronach presynaptycznych, zmniejsza wypływ wapnia i ostatecznie zmniejsza uwalnianie pobudzających neuroprzekaźników do synapsy., Wyjaśnia to stosowanie gabapentinoidów w blokowaniu nerwobólów i leczeniu napadów padaczkowych. Dawki terapeutyczne gabapentinoidów mają umiarkowany, zależny od dawki wzrost stężenia GABA zewnątrzkomórkowego, dlatego niektóre osoby odczuwają relaks i euforię podczas przyjmowania leku.4
istnieją różnice między gabapentyną i pregabaliną, jak również. Pregabalina wykazuje znacznie większe powinowactwo wiązania do podjednostki alfa-2-delta-1 w porównaniu z gabapentyną, około sześciokrotnie.4 ponadto wchłanianie różni się między dwoma gabapentinoidami., Gabapentyna jest wysycalna pod względem wchłaniania, dlatego wynika z niej farmakokinetyka nieliniowa. Ponadto istnieją dwie markowe wersje gabapentin o przedłużonym uwalnianiu-Horizant i Gralise – które mogą być przyjmowane tylko raz lub dwa razy na dobę.Z drugiej strony pregabalina wykazuje liniową farmakokinetykę, co oznacza, że wchłanianie zwiększa się proporcjonalnie wraz ze wzrostem dawki. Biodostępność gabapentyny wynosi 60% dla dawki 300 mg i 35% dla dawki 1600 mg.1 dla porównania biodostępność pregabaliny wynosi 90% niezależnie od stosowanej dawki.,2 w przypadku bólu neuropatycznego gabapentyna jest zwykle rozpoczynana od dawki 300 mg podawanej doustnie trzy razy na dobę.1 dawkę można zwiększyć do 600 mg podawanej doustnie trzy razy na dobę, jeśli ból nie jest kontrolowany przy mniejszych dawkach. Z drugiej strony pregabalina jest zwykle rozpoczynana od dawki 50 mg podawanej doustnie trzy razy na dobę; dawkę tę można zwiększać do 200 mg podawanej doustnie trzy razy na dobę.,2
możliwość nadużywania
dlaczego, w jaki sposób można nadużywać Gabapentinoidów
nadużywanie gabapentyny i pregabaliny obserwowano głównie u pacjentów z zaburzeniem zażywania substancji (Sud) w wywiadzie, szczególnie u osób nadużywających opioidów.10 efekty nadużywania gabapentinoidów mogą obejmować euforię, dysocjację, relaksację, uspokojenie, a czasami efekty psychodeliczne., Gabapentinoidy są często nadużywane przy użyciu dawek supraterapeutycznych w połączeniu z alkoholem, marihuaną, selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny( SSRI), amfetaminami, LSD, gamma-hydroksymaślanem (GHB lub „płynna ekstaza”) i heroiną.13
nadużywanie Gabapentinoidów może być również stosowane w celu zmniejszenia skutków odstawienia opioidów i nasilenia wzlotów wywołanych opioidami.”13 spekuluje się, że” GABA-mimetyczne ” właściwości gabapentinoidów powodują te efekty w dawkach znacznie przekraczających przepisane.,13 innym powodem, dla którego gabapentyna może być nadużywana, jest to, że stosunkowo łatwo jest uzyskać duże ilości niezauważone; ponieważ lek nie jest substancją kontrolowaną, nie trzeba go zgłaszać do programu monitorowania leków na receptę (PDMP) w większości stanów w USA. Co więcej, wartości uliczne gabapentyny i pregabaliny są dość niskie, a gabapentyna działa około 1 $za kapsułkę 100 mg, a pregabalina około 5 $za kapsułkę.14
czy Gabapentinoidy rzeczywiście uzależniają?,
Snellgrove i inni przeprowadzili wywiady twarzą w twarz dotyczące stosowania pregabaliny na oddziale kwalifikowanej detoksykacji.Zespół stwierdził, że u 7% badanych (n = 253) częstość występowania uzależnienia od pregabaliny wynosiła 24 miesiące. Zależność określano jako odsetek osób, które przyjmowały pregabalinę w ciągu ostatnich 24 miesięcy. Spośród wszystkich uczestników, 6% osób, które zgłosiły stosowanie pregabaliny, również spełniło kryteria zależności Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV)., Kryteria DSM-IV są wykorzystywane do określenia nadużywania substancji lub uzależnienia na podstawie efektów behawioralnych i fizjologicznych. Kryteria zależności obejmują: tolerancję na nadużywany lek, obecność objawów odstawienia i dalsze stosowanie pomimo wiedzy o niekorzystnych konsekwencjach wśród innych czynników. Stwierdzono jednak, że wszyscy pacjenci byli również uzależnieni od co najmniej jednej innej substancji, w tym opioidów lub benzodiazepin. (Zobacz też: „Gabapentyna a myśli samobójcze”).
w przeglądzie systematycznym dokonanym przez Bonnet i wsp.oceniono objawy uzależnienia.,16 korzystając z elektronicznych baz danych PubMed i Scopus, recenzenci szukali artykułów skupiających się na gabapentinoidach i ich związku z nadużywaniem, uzależnieniem i przedawkowaniem. Szukali artykułów z datą rozpoczęcia, Kiedy każdy lek został wprowadzony na rynek (około 1994 dla gabapentyny i około 2005 dla pregabaliny) do 31 marca 2017. Artykuły zostały włączone do przeglądu, jeśli donosiły satysfakcjonujące zachowanie gabapentinoidów, samodzielne podawanie gabapentinoidów, przedawkowanie i śmierć z powodu gabapentinoidów. Autorzy poszukiwali zarówno badań klinicznych,jak i opisów przypadków.,
ogólnie, 36 przypadków dotyczących gabapentyny i 19 badań dotyczących pregabaliny zidentyfikowano i oceniono na podstawie kryteriów zależności Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD-10). Zespół uzależnienia jest zdefiniowany w ICD-10 na podstawie efektów behawioralnych, fizjologicznych i poznawczych. Naukowcy odkryli, że objawy tolerancji i odstawienia występowały często w przypadku gabapentyny (75%, 27 Z 36) i pregabaliny (84%, 16 z 19). Objawy odstawienne były podobne do obserwowanych w przypadku benzodiazepin, w tym napady odstawienne, bezsenność i lęk., Objawy uzależnienia behawioralnego były również mierzone między dwoma gabapentinoidami, które zazwyczaj obejmują pragnienie, utratę kontroli i zachowanie szukające narkotyków. Zależność behawioralna występowała częściej w grupie pregabaliny (79%, 15 z 19) w porównaniu do grupy gabapentyny (8%, 3 z 36). Spośród wszystkich analizowanych badań przypadku zaobserwowano tylko czterech pacjentów, którzy wykazywali objawy uzależnienia behawioralnego bez uzależnienia od innej substancji w wywiadzie zgodnie z ICD-10. Pregabalina była przyczyną uzależnienia behawioralnego we wszystkich czterech z tych przypadków., Przegląd nie znalazł doniesień o nikim, kto szuka leczenia nadużywania gabapentinoidów, wskazując, że czynnik sprawczy nadużywania może być silniej związany z innymi zaburzeniami używania substancji.
Jak niebezpieczne jest nadużywanie Gabapentinoidów?
przedawkowanie Gabapentinoidów może wahać się od wykazania łagodnych objawów do śmierci. Przegląd przeprowadzony przez Evoy i wsp., zaobserwował sześć przypadków przedawkowania pregabaliny i 31 przypadków przedawkowania gabapentyny.,U jednego pacjenta, który przedawkował pregabalinę i lamotryginę, wystąpiły drgawki i zaburzenia świadomości po przyjęciu dawki 11 500 mg pregabaliny; pacjent ostatecznie wyzdrowiał. U innego pacjenta, który przedawkował gabapentynę (dawka 91 000 mg) w skojarzeniu z kwasem walproinowym i alkoholem, wystąpiły objawy senności, zawrotów głowy i niewyraźnej mowy. Dwa przypadki przedawkowania pregabaliny doprowadziły do zgonu z powodu zatrucia pregabaliną z udziałem jednocześnie spożywających., W pierwszym przypadku stwierdzono, że pacjent zmarł z podwyższonym stężeniem pregabaliny (110 mg / L), oprócz stężeń terapeutycznych oksazepamu (0,30 mg/l) i temazepamu (0,15 mg/l), śladami kwetiapiny i lewomepromazyny oraz poziomem alkoholu 0,24%. Podobnie u drugiego pacjenta stwierdzono podwyższone stężenie pregabaliny (48 mg/L), oprócz stężeń terapeutycznych buprenorfiny (0,86 µg/l), norbuprenorfiny (1,2 µg/L), temazepamu (0,75 mg/l), nordazepamu (0,63 mg/l), diazepamu (0,17 mg/l), oksazepamu (0,17 mg / l) i śladowych ilości tetrahydrokannabinolu.,
główną przyczynę zgonu u obu pacjentów wymieniono jako toksyczność pregabaliny, ale nie zgłoszono przyjętej dawki i ustalonej przyczyny zgonu. W przypadku gabapentyny dwa z trzech odnotowanych śmiertelnych przedawkowań były spowodowane samą gabapentyną. Stwierdzono, że jeden z tych pacjentów spożywał do 15,6 gramów gabapentyny, podczas gdy ilość spożywanego przez drugiego pacjenta była nieznana. Oba nie reagowały z powodu zaburzeń krążenia w wyniku toksyczności gabapentyny.,
najnowsze przepisy dotyczące gabapentyny
jak wspomniano, gabapentyna, w przeciwieństwie do pregabaliny, nie jest obecnie uważana za substancję kontrolowaną federalnie w Stanach Zjednoczonych. Jednak niektóre państwa dodały przepisy ograniczające jego nadużywanie.5 oprócz Kentucky i Tennessee przeklasyfikowania wszystkich leków gabapentinoidowych jako substancji kontrolowanych zgodnie z harmonogramem V5, 6 Minnesota, Ohio, Wirginia, Wyoming, Wirginia Zachodnia, Massachusetts, Dakota Północna, Nebraska i New Jersey dodały mandaty, że recepty gabapentin powinny być zgłaszane do ich stanu PDMP.,5,18 Nowy Jork zaproponował podobne przepisy, tworząc klasyfikację VI dla takich substancji kontrolowanych.Nie ograniczyłoby to ilości gabapentyny, którą apteka może wydać, ale raczej wymagałoby od praktyków zgłoszenia jej do PDMP.
nadużywanie Gabapentinoidów może wzrosnąć wraz ze zmniejszeniem przepisywania i stosowania opioidów, ale największym problemem może być połączenie tych środków z innymi przepisanymi lekami lub nielegalnymi lekami ulicznymi. Stosowanie gabapentinoidów wiąże się ze wzmocnieniem uczucia „wysokiego” podczas stosowania w połączeniu z opioidami.,W związku z tym stosowanie gabapentinoidów w populacji przyjmującej już opioidy może prowadzić do większego ryzyka nadużywania obu substancji. Gabapentyna i pregabalina mogą być stosowane bezpieczniej jako alternatywy po rehabilitacji pacjenta z użyciem opioidów lub przed rozpoczęciem ich stosowania. Ponieważ gabapentyna ma większe możliwości nadużywania u pacjentów z SUD w wywiadzie oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie opioidy, należy zachować ostrożność podczas przepisywania gabapentyny lub pregabaliny w tej populacji.,
istnieje kilka środków ostrożności, które mogą podjąć pracownicy służby zdrowia, aby zidentyfikować możliwe nadużycia. Lekarze przepisujący lek mogą monitorować pacjentów pod kątem zmian nastroju, częstych próśb o wczesne Uzupełnienia i próśb o szybki wzrost dawek.4 mogą również obejmować gabapentinoidy w monitorowaniu moczu, aby ustalić, czy ich pacjent rzeczywiście przyjmuje przepisane leki. Farmaceuci mogą obserwować pacjentów przyjmujących wielokrotne dawki i / lub i otrzymujących recepty od wielu lekarzy i doradzać pacjentom., Kolejnym znakiem, na który warto zwrócić uwagę, jest częste wczesne prośby o uzupełnienie i Prośba o wypłatę z kieszeni zamiast ubezpieczenia rozliczeniowego. Zgłaszanie gabapentyny do programów monitorowania leków na receptę może być przydatne w identyfikacji pacjentów, którzy mogą nadużywać lub odwracać gabapentynę. Poprzez zwiększenie świadomości o potencjale nadużywania i zgłaszanie do programów monitorowania recept, świadczeniodawcy mogą pomóc w zapobieganiu i / lub zmniejszaniu ogólnego nadużywania gabapentinoidów.
Zobacz Ostrzeżenia FDA na temat gabapentinoidów i depresji oddechowej na początku 2020 roku.,
Czytaj dalej
Zapytaj eksperta: czy stosowanie gabapentyny/pregabaliny powinno być ograniczone?