w naszym badaniu zbadano zmiany strukturalne mózgu związane ze stosowaniem typowych lub nietypowych leków przeciwpsychotycznych w epidemiologicznej próbie pacjentów w pierwszym epizodzie psychotycznym., Nasze wyniki sugerują, że w porównaniu z grupą wolną od leków, leczenie typowymi lekami przeciwpsychotycznymi może być związane ze zmianami w mózgu zarówno w zwojach podstawnych, jak i w obszarach korowych (lobulus paracentralis, przedni zakręt cingulate, górny i przyśrodkowy żyłka czołowa, górny i środkowy żyłka skroniowa, insula i precuneus), podczas gdy leczenie nietypowymi lekami przeciwpsychotycznymi może być związane z powiększeniem talami., Jednak ograniczone różnice w bezpośrednim porównaniu pomiędzy typowymi i nietypowymi grupami sugerują, że te dwie klasy leków przeciwpsychotycznych mogą mieć wspólny wpływ na strukturę mózgu i że różnice między działaniem typowych i nietypowych leków mogą być głównie ilościowe, a nie jakościowe; dlatego efekty te wydają się być znaczące tylko wtedy, gdy każdy rodzaj leków przeciwpsychotycznych jest porównywany do grupy wolnej od leków. Ze wszystkich tych znalezisk tylko redukcja obszarów temporalnych wydaje się być wyraźnie związana z leczeniem typowymi., Według naszej wiedzy, jest to unikalne strukturalne badanie MRI psychozy pierwszego epizodu, które zbadało wpływ różnych leków przeciwpsychotycznych na cały mózg za pomocą analizy opartej na voxelu.
zagadnienia metodologiczne
nasze opracowanie ma trzy główne atuty., Po pierwsze, przeprowadzono ją na podstawie epidemiologicznej próbki pierwszego epizodu psychozy w zlewni; zmniejszyło to szanse na odchylenie selekcji, ponieważ pacjenci byli rekrutowani w kolejności chronologicznej prezentacji (chociaż znaczenie tej siły mogło być zmniejszone przez fakt, że rozmiary próbek były stosunkowo małe i przez fakt, że nieznane czynniki mogły wpłynąć na gotowość naszych pacjentów do poddania się badaniu MRI)., Po drugie, ponieważ pacjenci byli w pierwszym epizodzie psychotycznym, byli leczeni przez stosunkowo krótki czas, a zbieranie pełnej historii leków przeciwpsychotycznych nie było trudne. Po trzecie, wykorzystaliśmy analizę opartą na voxelu, która nie tylko pozwala na ocenę całego mózgu, ale jest również zautomatyzowana i dlatego wolna od problemów związanych z niezawodnością wewnątrz/międzyoperatorską związanych z ręcznym śledzeniem., Statystyczna Ważność zastosowanej metody voxel została dokładnie przetestowana, a proces walidacji został szczegółowo opisany (Bullmore et al, 1999; Suckling et al, 1999a, 1999b). Mimo że odbyła się debata na temat metodologii opartej na voxelu (Bookstein, 2001), badania wykorzystujące to podejście, w tym metodę, którą tutaj zastosowaliśmy, przyniosły spójne wyniki w ocenie pacjentów z psychozą (Ashburner and Friston, 2000; Job i wsp., 2002, 2003; Pantelis i wsp., 2003; Shapleske i wsp., 2002; Sigmundsson i wsp., 2001; Watkins i wsp., 2002)., Oczywiście analizy VBM mają charakter eksploracyjny i uważamy, że wyniki uzyskane w tym badaniu muszą zostać potwierdzone przez przyszłe badania oparte na hipotezach.
głównym ograniczeniem tego badania jest jego nieanonimizowana konstrukcja. Ponieważ nasze badanie zostało przeprowadzone w nienaruszonych grupach, chcemy podkreślić, że podstawowe różnice między tymi trzema grupami mogły mieć wpływ na wyniki. Na przykład, ponieważ decyzja o leczeniu specyficznym lekiem przeciwpsychotycznym, lub rzeczywiście nie leczyć, była klinicznie oparta, niektóre cechy choroby mogą mieć wpływ na decyzję o leczeniu., Obserwowane różnice w mózgu mogą odzwierciedlać różne procesy patologiczne leżące u podstaw różnych rodzajów psychozy w trzech grupach, a nie efekt różnych metod leczenia. Na przykład fakt, że schizofrenia występowała częściej w atypowej grupie przeciwpsychotycznej, może odzwierciedlać skłonność do stosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych u pacjentów, u których objawy psychotyczne wskazują na rozpoznanie schizofrenii., Ponadto, wynik IQ przedtorbicznego w grupie atypowych leków przeciwpsychotycznych był znacznie niższy niż w pozostałych dwóch grupach, co sugeruje, że prawdopodobnie pacjenci z gorszymi funkcjami poznawczymi częściej otrzymywali atypowe leki przeciwpsychotyczne. Możliwe jest, że u pacjentów, u których można było utrzymać lek, częściej występowały objawy znośne, mniej uciążliwe lub wyniszczające oraz że były one związane z różnicą w strukturze mózgu., Tak więc różnice, które zaobserwowaliśmy, mogły wynikać z patofizjologii psychozy i związanych z nią deficytów poznawczych, a nie z efektów typowych lub nietypowych leków przeciwpsychotycznych per se. Uważamy jednak, że nasze wyniki potwierdzają pogląd, że opisane zmiany w mózgu są przynajmniej częściowo powiązane z różnymi lekami przeciwpsychotycznymi. W rzeczywistości większość różnic klinicznych występuje między pacjentami przyjmującymi leki atypowe a pacjentami bez leków, ale pacjenci przyjmujący leki atypowe wykazują tylko powiększenie thalami w porównaniu do pacjentów bez leków., Większość, jeśli nie wszystkie, różnice, które zaobserwowaliśmy, są między grupą na typowych i lek-free, które są podobne pod względem diagnozy i funkcji poznawczych. Co więcej, gdy kontrolowaliśmy wpływ czynników, które różniły się w różnych grupach, takich jak PRZEDMORBIDOWE IQ i lata edukacji, wyniki nie miały wpływu., Wreszcie, grupy nie różniły się znacząco profilem domen objawów, co sprawia, że jest mało prawdopodobne, aby strukturalne nieprawidłowości mózgu związane z każdą z grup mogły wynikać z różnic w różnych domenach objawów klinicznych związanych z określonymi neurokurczami.
ostatecznie zdecydowaliśmy się nie korzystać z grupy zdrowych kontrolek, ponieważ porównywanie pacjentów i kontrolek wprowadziłoby ważny potencjalny czynnik zakłócający: fakt, że pacjenci cierpią na psychozę, podczas gdy kontrole nie., Tego rodzaju porównanie może nas poinformować o różnicach w strukturze mózgu między grupami osób z psychozą i zdrową populacją. Z drugiej strony, trudno byłoby rozróżnić, które zmiany w mózgu są związane ze stosowaniem danego leku przeciwpsychotycznego, a które są związane z psychozą. Nasze podejście było wcześniej stosowane w wielu badaniach, w których oceniano wpływ leków przeciwpsychotycznych na strukturę mózgu (Braus i wsp, 2001, 2002; Corson i wsp, 1999; Miller i wsp, 1997a)., Jednak w celu ustalenia, czy nasze trzy grupy pacjentów były reprezentatywne dla populacji pierwszego epizodu psychozy, przeprowadziliśmy równoległą serię porównań VBM dla każdej z tych trzech grup pacjentów z dopasowanymi zdrowymi kontrolami (niepublikowane dane). W porównaniu z grupą kontrolną, we wszystkich trzech grupach pacjentów stwierdzono zmniejszenie masy szarej w obszarach wcześniej zgłaszanych jako dotknięte schizofrenią(płat czołowy, górny zakręt skroniowy, insula), wraz ze wzrostem objętości zwojów podstawy (a w przypadku atypowych również wzgórza)., Jesteśmy zatem pewni, że nasza grupa pacjentów jest reprezentatywna dla pacjentów z psychozą pierwszego epizodu.
proponowany wpływ typowych i nietypowych leków przeciwpsychotycznych na strukturę mózgu
stwierdzono, że osoby przyjmujące typowe leki mają znacznie większą objętość zwojów podstawy niż osoby wolne od leków. Stwierdzenie to jest zgodne z dużą liczbą badań, które donosiły wzrost wielkości i przepływu krwi tych struktur podkorowych u pacjentów przyjmujących typowe leki przeciwpsychotyczne (Chakos i wsp, 1994; DeLisi i wsp, 1991; Gur i wsp, 1998b; Miller i wsp, 2001)., Ten wzrost objętości może być cofnięty przez zawieszenie leku lub przejście na klozapinę, nietypowy lek przeciwpsychotyczny (Chakos i wsp, 1995; Keshavan i wsp, 1994). Pozostaje niejasne, jakie mechanizmy leżą u podstaw zwojów podstawnych. Badania strukturalne MRI mogą podkreślać zmianę objętości mózgu, ale wszelkie wyjaśnienia mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw tych zmian objętości mogą być tylko spekulacyjne. W rzeczywistości to, co jest wykrywane jako zmiana objętości, może być na przykład konsekwencją zmian w perfuzji tkankowej, zawartości tłuszczu lub wody (Weinberger and McClure, 2002)., Jest to szczególnie ważne przy stosowaniu metod analizy obrazu opartych na voxel oraz przy badaniu efektu leczenia farmakologicznego, ponieważ różne okresy ekspozycji mogą wywoływać różne zmiany. Uważamy, że kwestie te należy wziąć pod uwagę przy interpretacji naszych ustaleń. Mimo to, niektóre mechanizmy zostały wstępnie przedstawione w literaturze, aby spróbować wyjaśnić zwiększenie objętości zwojów podstawy w związku z typowym stosowaniem leków przeciwpsychotycznych., Na przykład typowe leki przeciwpsychotyczne mają antagonistyczne działanie na receptory D2, które może wyjaśniać zmiany w strukturach bogatych w te receptory, takich jak zwoje podstawne. Przewlekły blok D2 może prowadzić do proliferacji receptorów D2, a wynikający z tego wzrost metabolizmu i przepływu krwi może prowadzić do zwiększenia rozmiaru zwojów (Miller i wsp., 1997a). Jest również możliwe, że ta proliferacja D2 powoduje zmiany w drzewie dendrytycznym, które następnie prowadzą do wzrostu objętości (Miller i wsp., 1997a)., Rzeczywiście, nietypowe leki również wiążą się z D2, a brak różnic w objętości zwojów podstawnych między osobami na typowych i pacjentów na atypowych sugerują, że zwoje podstawne mogą być również powiększone w związku ze stosowaniem atypowych, chociaż efekt może być mniej zaznaczony.
Co ciekawe, pacjenci przyjmujący nietypowe leki przeciwpsychotyczne wykazali znaczne powiększenie innego obszaru podkorowego, wzgórza, w porównaniu z osobami bez leków., To stwierdzenie jest podobne do poprzedniego raportu, przy użyciu techniki region of interest, o rozszerzeniu objętości thalamic związane ze stosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych (Gur i wsp., 1998b; Miller i wsp., 2001). Popiera również opis powiększenia talamicznego w połączeniu z poprawą objawów po leczeniu atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi(Strungas et al, 2003). Wzgórze jest częścią obwodów mózgu, które modulują percepcję, emocje i myślenie (Crosson and Hughes, 1987), a jego objętość wydaje się być zmniejszona u pacjentów ze schizofrenią (Andreasen et al, 1994)., Ze względu na swoją rolę w integrowaniu funkcji mózgu wzgórze może być zaangażowane w mediację klinicznych efektów leków przeciwpsychotycznych i zostało wskazane jako jedno z miejsc działania zarówno typowych, jak i nietypowych leków przeciwpsychotycznych (Cohen et al, 1998, 2003). Ponownie, fakt, że tomy wzgórza nie różniły się między typowymi i atypowymi grupami, potwierdzałby, że obie klasy leków mogą wpływać na ten region, ale w innym stopniu., Na przykład, różnice między efektami typowych i nietypowych leków zostały opisane w thalamic GABA-mediated neural transmission (Sakai et al, 2001), monoamin metabolizm (Kikumoto et al, 1993), w thalamic mózgowej objętości krwi (Cohen i Yurgelun-Todd, 2001), oraz w ekspresji białka Fos, który jest markerem aktywacji komórkowej (Cohen et al, 2003). Możliwe jest, że selektywność limbiczna zajętości receptorów D2/D3 atypowych leków przeciwpsychotycznych odbija się na różnym wpływie na wzgórze.,
okazało się, że typowe leki przeciwpsychotyczne są związane ze zmniejszeniem objętości obszarów przednich (płat paracentralny, kingulat przedni, żyłka czołowa górna i przyśrodkowa), obszarów skroniowo-wyspowych i przedkuneuszowych. Zmniejszenie objętości płata czołowego zostało opisane przez Gur i wsp. (1998a) w badaniu region of interest, w korelacji z wyższą typową dawką przeciwpsychotyczną. Według naszej wiedzy, jest to pierwszy raport, który wskazuje na regionalne zmniejszenie płata czołowego u pacjentów z pierwszym epizodem psychotycznym przyjmujących typowe leki przeciwpsychotyczne w porównaniu z osobami bez leków., Te zmiany korowe są trudne do interpretacji i ponownie mogą być interpretowane jako odzwierciedlające różnice w nawodnieniu tkanek lub metabolizmie. W rzeczywistości stosowanie haloperydolu (typowego leku przeciwpsychotycznego) było związane ze zmniejszeniem czołowego przepływu krwi w mózgu (prawdopodobnie przynosząc zmniejszenie rozmiaru) w porównaniu do rysperydonu (Bartlett i wsp, 1991; Miller i wsp, 2001)., Różne efekty typowych i atypowych leków przeciwpsychotycznych na sygnał N-acetyloasparaginianu (Naa) (miara żywotności neuronów) w obszarach przednich zostały zgłoszone w badaniach spektroskopowych, z typowych związane z redukcją sygnału NAA w porównaniu do atypowych (Ende et al, 2000; Heimberg et al, 1998). Wzrost aktywacji czynnościowej płata czołowego po zastąpieniu typowego z nietypowym lekiem przeciwpsychotycznym odnotowano również przy użyciu fMRI (Honey et al, 1999)., Po raz kolejny, brak różnicy między przedmiotami na typowych i przedmiotami na atypowych można zinterpretować jako wykazujący pewien, choć mniejszy, wpływ atypowych na te struktury.
w naszym badaniu redukcja obszarów skroniowych wydaje się być szczególnie związana z leczeniem typowymi lekami przeciwpsychotycznymi, ponieważ jest obecna zarówno w porównaniu z grupą wolną od leków, jak i grupą atypową., Płat skroniowy został zidentyfikowany jako miejsce bogate w pozastriatalne korowe receptory D2, które mogą mieć znaczenie patofizjologiczne dla schizofrenii, a zatem być możliwymi miejscami działania leków przeciwpsychotycznych (Okubo et al, 1999). Nasze stwierdzenie Deficytu materii szarej w insuli może być strukturalną manifestacją hipometabolizmu Wyspowego u osób leczonych lub wcześniej leczonych haloperidolem (Desco et al, 2003; Kim et al, 2000). Stwierdzono również poprawę aktywności wysp po zmianie haloperydolu na rysperydon (Molina i wsp., 2003)., Jednak inne badania nad wpływem haloperydolu nie wykazały żadnego selektywnego zmniejszenia aktywności Wysp (Bartlett i wsp, 1994; Holcomb i wsp, 1996).
w końcu zaobserwowaliśmy redukcję kory przedszczękowej, znowu głównie związaną z typami. Jest to obszar związany z procesami uwagi, obrazu i pamięci, a w schizofrenii opisano go jako zmniejszoną objętość (Shapleske et al, 2002) i zmienioną funkcję (Kumari et al, 2002; Shapleske et al, 2002)., Precuneus może być zaangażowany w psychopatologię schizofrenii i jako taki może być potencjalnym miejscem działania leków przeciwpsychotycznych.
wnioski
na podstawie naszych ustaleń chcielibyśmy zasugerować, że nawet po krótkotrwałym leczeniu, zarówno typowe, jak i nietypowe leki przeciwpsychotyczne wpływają na strukturę mózgu. Chociaż te dwie klasy leków mogą mieć wspólny wpływ na strukturę mózgu, wydaje się, że istnieją istotne różnice ilościowe w zakresie tych efektów, które mogą wyjaśniać niektóre z różnic w ich profilu klinicznym i skutkach ubocznych., Hipotezy zaproponowane w tym artykule będą musiały zostać przetestowane w przyszłych badaniach ad hoc przy użyciu randomizowanego projektu.