Streszczenie
badania przeprowadzone w ostatnich latach doprowadziły do uznania znaczenia bezalkoholowej stłuszczonej choroby wątroby (NAFLD) i jej związku z zespołem metabolicznym (MS). Doprowadziło to do rosnącego zainteresowania potencjalną wartością prognostyczną NAFLD dla niekorzystnego wyniku choroby sercowo-naczyniowej (CVD). Z drugiej strony, poszukiwanie nowych czynników ryzyka rozwoju i progresji przewlekłej choroby nerek (CKD) jest bardzo ważne., Rosnące dowody sugerują, że SM jest ważnym czynnikiem w patogenezie CKD. Najlepszym potwierdzeniem tego patogennego związku jest nefropatia nadciśnieniowa i cukrzycowa jako główne przyczyny CKD. Ponadto możliwy związek między NAFLD i CKD również wzbudził zainteresowanie badawcze, a Najnowsze dane sugerują związek między tymi dwoma warunkami. Wyniki te wzbudziły obawy, że NAFLD może być nowym i dodanym czynnikiem ryzyka rozwoju i progresji CKD., NAFLD i CKD mają pewne ważne kardiometaboliczne czynniki ryzyka i możliwe wspólne mechanizmy patofizjologiczne, a oba są związane ze zwiększonym ryzykiem incydentów CVD. Dlatego częstymi czynnikami leżącymi u podstaw patogenezy NAFLD i CKD mogą być insulinooporność, stres oksydacyjny, aktywacja układu rennina-angiotensyna i niewłaściwe wydzielanie cytokin zapalnych przez stłuszczenie i stan zapalny wątroby.
1., Wprowadzenie
przewlekła choroba nerek (CKD) jest ogólnoświatowym problemem zdrowotnym i według danych z trzeciego Narodowego badania zdrowia i Żywienia w Stanach Zjednoczonych (NHANES III) częstość występowania CKD w Stanach Zjednoczonych wynosi około 13%. W Europie częstość występowania CKD jest bardzo podobna do Stanów Zjednoczonych. Ponadto, zgodnie z najnowszymi danymi, ponad 1,1 miliona pacjentów ma schyłkową fazę choroby nerek (ESRD) na całym świecie., Obecnie powszechnie wiadomo, że choroby układu krążenia (CVD) są główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z CKD i są odpowiedzialne za prawie 40% hospitalizacji i 50% zgonów u tych pacjentów. Mniej niż połowa pacjentów z CKD rozwija ESRD, a większość z nich umiera z powodu miażdżycy tętnic CVD przed rozwojem ESRD i koniecznością leczenia nerkozastępczego .
bezalkoholowa stłuszczona choroba wątroby (NAFLD) jest jedną z najczęstszych form chorób wątroby w krajach zachodnich., W zależności od zastosowanych kryteriów diagnostycznych częstość występowania NAFLD waha się od 10% do 24% w populacji ogólnej. Częstość występowania NAFLD wzrasta wraz z wiekiem, od poniżej 20% u osób poniżej 20. roku życia do ponad 40% u osób po 60. roku życia. występuje u osób, które nie spożywają dużych ilości alkoholu. Spektrum kliniczne NAFLD waha się od zwykłego stłuszczenia do bezalkoholowego stłuszczenia (Nash), marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego ., Obecnie uważa się, że NAFLD jest przejawem wątrobowego zespołu metabolicznego (MS), a zatem jest ściśle związany z chorobowością i śmiertelnością sercowo-naczyniową. Według literatury, w zdecydowanej większości przypadków, NAFLD powstaje w związku z jedną lub więcej cech zespołu metabolicznego, a mianowicie insulinooporność, cukrzyca, otyłość Centralna, dyslipidemia i nadciśnienie. Ponadto, Najnowsze dane wspierają hipotezę, że sama NAFLD może przyczynić się do wyższego ryzyka CVD niezależnie od innych prognostycznych czynników ryzyka., Ponadto, nowatorskie odkrycia potwierdzają możliwość, że NAFLD i miażdżyca mają wspólne mediatory molekularne i że NAFLD jest nie tylko markerem, ale także wczesnym mediatorem miażdżycy .
jak wspomniano powyżej, badania w ostatnich latach doprowadziły do uznania znaczenia NAFLD i jego związku z MS. doprowadziło to do rosnącego zainteresowania potencjalną wartością prognostyczną NAFLD dla niekorzystnych wyników CVD . Z drugiej strony bardzo ważne jest poszukiwanie nowych czynników ryzyka rozwoju i progresji CKD., Ponadto możliwy związek między NAFLD i CKD również wzbudził zainteresowanie badawcze, a Najnowsze dane sugerują związek między tymi dwoma warunkami. Wyniki te wzbudziły obawy, że NAFLD może być nowym i dodanym czynnikiem ryzyka rozwoju i progresji CKD. NAFLD i CKD mają pewne ważne kardiometaboliczne czynniki ryzyka i możliwe wspólne mechanizmy patofizjologiczne, a oba są związane ze zwiększonym ryzykiem incydentów CVD ., Ponadto, patofizjologiczny związek między wątrobą i nerkami jest dobrze znany u niektórych pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby przejawiającą się jako zespół wątrobowo-nerkowy. Przegląd ten skupi się na najnowszych dowodach klinicznych sugerujących związek między NAFLD i CKD i jak to skojarzenie może prowadzić do pogorszenia czynności nerek.
2. Częstość występowania czynników ryzyka przewlekłej choroby nerek u pacjentów z NAFLD
jak wspomniano powyżej, pacjenci z NAFLD często spełniają kryteria diagnostyczne dla SM., Około 90% pacjentów z NAFLD ma więcej niż jeden składnik SM; 35-75% spełnia kryteria diagnostyczne. Ponadto NAFLD został niedawno opisany jako niezależny czynnik rozwoju cukrzycy typu 2, niezależny od SM. w związku z tym pacjenci z NAFLD mają wiele czynników ryzyka dla CVD. Obecność insulinooporności (IR) jest rozpoznawana jako cecha patofizjologiczna NAFLD i uważa się, że jest obecna nawet u 95% pacjentów NAFLD. Insulina umożliwia swobodną estryfikację tłuszczów i magazynowanie trójglicerydów w tkance tłuszczowej., Gdy rozwija się IR, wolne kwasy tłuszczowe (FFA) są niewłaściwie przenoszone do tkanki tłuszczowej, takiej jak wątroba. IR zwiększa napływ FFA do wątroby poprzez zmniejszone hamowanie lipolizy, a także zwiększa wewnątrzwątrobową syntezę lipogenezy FFA-de novo. Ponadto, pacjenci z NAFLD mają zmniejszone poziomy „adiponekiny ochronnej”, takie jak adiponektyna w konsekwencji IR. Normalnie, adiponektyna hamuje glukoneogenezę wątroby i hamuje lipogenezę. W konsekwencji obniżony poziom adiponektyny prowadzi do utleniania kwasów tłuszczowych i zwiększa gromadzenie się tłuszczu w wątrobie., Zwiększony stres oksydacyjny i apoptoza mogą również przyczynić się do rozwoju i progresji Nasha . Ponadto wykazano, że w porównaniu z pacjentami bez NAFLD, pacjenci z NAFLD mają znacznie wyższe poziomy różnych cytokin prozapalnych i czynników prokoagulacyjnych w osoczu. W związku z tym, subchroniczne zapalenie wątroby u pacjentów NAFLD / NASH prowadzi i przyczynia się do dyslipidemii, zapalenie, wzmocniony stres oksydacyjny i dysfunkcji śródbłonka.
podobnie rosnące dowody sugerują, że SM jest ważnym czynnikiem w patogenezie CKD., Najlepszym potwierdzeniem tego patogennego związku jest nefropatia nadciśnieniowa i cukrzycowa jako główne przyczyny CKD. Na przykład, badanie przekrojowe z udziałem 574 pacjentów bezcukrzycowych wykazało, że częstość występowania CKD była większa, a średni szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) był niższy u pacjentów spełniających kryteria SM w porównaniu z tymi, którzy nie spełniali tych kryteriów . Ponadto Ferraro et al. w badaniu przekrojowym, do którego włączono 3.757 osób, wykazano bezpośrednią korelację między liczbą cech SM a nefropatią . Podobne wyniki odnotowano w niedawnej metaanalizie., W pracy tej dodatkowe trzy badania donosiły o zwiększonym ryzyku rozwoju mikroalbuminurii lub jawnej proteinurii z SM . SM jest związane z zapaleniem w populacji ogólnej i dane z badania epidemiologicznego opartego na trzecim National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) wykazały, że taki związek istnieje również u pacjentów z CKD. Znaczenie tego jest możliwe synergistyczne skutki MS i zapalenie na częstość występowania zdarzeń miażdżycowych i tym samym interwencje wobec MS może ewentualnie modulować zapalenie ., Ważne jest, aby pamiętać, że wykazano, że IR jest w znacznym stopniu związany ze wzrostem częstości występowania CKD. Na przykład dane z badania zdrowia układu sercowo-naczyniowego obejmującego 4680 osób dorosłych wykazały, że niższe eGFR było związane z IR . Ponadto badanie w sumie 1456 Azjatów przeprowadzone przez Cheng w Al. zaobserwowano, że IR jest związane z pogorszeniem czynności nerek. Podobne wyniki zaobserwowali inni autorzy., U pacjentów z CKD dokładny mechanizm IR nie jest znany, ale uważa się, że niedobór witaminy D, otyłość, kwasica metaboliczna, stan zapalny i nagromadzenie „toksyn uremicznych” przyczyniają się do rozwoju IR . Hiperlipidemia jest jedną z cech NAFLD, a także przyczynia się do rozwoju IR. Co ważne, hiperlipidemia jest również jedną z trudnych cech do leczenia u osób z CKD. Jak wcześniej wspomniano, obecność IR jest rozpoznawana jako cecha patofizjologiczna NAFLD., Ponadto, i podobnie do wyników obserwowanych u pacjentów NAFLD, wiele badań wskazało, że u pacjentów z CKD istnieje zmniejszenie poziomu adiponektyny, zwiększenie stresu oksydacyjnego, i podwyższony poziom cytokin prozapalnych i hiperkoagulacji . Jeśli chodzi o to, że wiele z tych badań przeprowadzonych na ludziach ma charakter obserwacyjny, konieczne są dalsze badania, które zweryfikują, czy leczenie cech SM może zapobiec rozwojowi i progresji CKD.
3., Przewlekła choroba nerek i NAFLD
rosnące dowody sugerują, że NAFLD może być powiązany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia CKD. Kilka raportów badało związek CKD i NAFLD. Biorąc pod uwagę fakt, że około 90% pacjentów z NAFLD mają więcej niż jeden składnik SM i 35-75% spełniają kryteria diagnostyczne, nie jest zaskakujące, że pacjenci NAFLD będzie również zmniejszona czynność nerek. Ostatnie badania, w których badano związek między tymi dwoma warunkami, przedstawiono w tabeli 1.,
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Estimated glomerular filtration rate (eGFR); nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD); albumin (Alb); creatinine (Creat); alanine aminotransferase (ALT); gamma-glutamyltransferase (GGT); body mass index (BMI); controlled attenuation parameter (CAP)., | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
dwa badania przekrojowe przeprowadzone przez Targhera i współpracowników wykazały, że częstość występowania CKD była znacząco wyższa wśród pacjentów z NAFLD zdefiniowanym ultrasonograficznie niż u pacjentów bez stłuszczenia. Kolejne przekrojowe badanie przeprowadzone przez Hwang et al. poddano analizie 1361 pacjentów z nieprawidłowym testem tolerancji glukozy (przedcukrzycowe lub nowo zdiagnozowana cukrzyca) w ramach rutynowych badań przesiewowych., Ustalono, że u pacjentów z NAFLD zdefiniowanym ultrasonograficznie stwierdzono znacznie większą częstość występowania mikroalbuminurii niż u pacjentów bez tej choroby. Kilka dużych badań populacyjnych wykazało, że obecność NAFLD jest niezależnie związana ze zwiększoną częstością występowania CKD. W badaniach tych NAFLD definiowano poprzez zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub gamma-glutamylotransferazy (GGT) . Z drugiej strony, DANE z badania serca Framingham nie wykazały istotnego związku pomiędzy stężeniem kreatyniny w surowicy a stężeniem GGT ., We wszystkich tych badaniach NAFLD wykryto za pomocą enzymów wątrobowych lub ultrasonografii wątroby. Niemniej jednak warto wspomnieć, że poziomy aminotransferazy, które są stosowane jako marker uszkodzenia wątroby, są normalne u około połowy wszystkich pacjentów z NAFLD. Dlatego wartości normalne nie wykluczają NAFLD i zwłóknienia wątroby, dlatego wyniki tych badań należy interpretować ostrożnie. Z drugiej strony, czułość ultrasonografii do wykrywania stłuszczenia wątroby wynosi od 93% do 100%, jeśli zawartość tłuszczu w miąższu wątroby wynosi>33%., Jest to metoda stosunkowo subiektywna i dlatego jest podatna na błędy próbkowania.
w kilku, stosunkowo niewielkich badaniach wykorzystano biopsję wątroby do rozpoznania NAFLD. Na przykład, Yilmaz et al. stwierdzono, że u pacjentów z potwierdzoną biopsją Nasha wartości eGFR były umiarkowanie obniżone i częściej występowały zaburzenia albuminurii i CKD niż u pacjentów z grupy kontrolnej. Stwierdzono również, że nasilenie histologii Nasha było związane z pogorszeniem czynności nerek. Targher i współpracownicy wykazali znaczący związek pomiędzy nasileniem IR i mikroalbuminurii u 87 pacjentów z biopsją potwierdzoną NAFLD., Z drugiej strony, Manco et al. nie stwierdzono żadnego związku w markerach czynności nerek u dzieci z nadwagą/otyłością z potwierdzoną biopsją NAFLD i grupą kontrolną, dopasowanych do dzieci bez tej choroby. Chociaż biopsja wątroby pozostaje złotym standardem w diagnostyce NAFLD, jest to inwazyjna procedura i jest również podatna na błąd pobierania próbek, podczas gdy nadal dyskutuje się, czy jest to wymagane w celu potwierdzenia diagnozy NAFLD., Ponadto biopsja wątroby nie może być wykonywana rutynowo w codziennej praktyce klinicznej i nie może być wykonywana u pacjentów z upośledzoną hemostazą, na przykład u pacjentów z zaawansowaną CKD . Dlatego konieczne jest poszukiwanie nowego nieinwazyjnego narzędzia do oceny NAFLD. Niedawno opracowano nowy parametr, czyli kontrolowany parametr tłumienia (CAP), który można określić ilościowo za pomocą elastografii przejściowej (te) (Fibroscan) i który jest w stanie skutecznie oddzielić różne stopnie nasilenia stłuszczenia., CAP opiera się na właściwościach sygnałów ultradźwiękowych nabytych przez Fibroscan. To narzędzie diagnostyczne pozwala nam jednocześnie mierzyć sztywność wątroby i czapkę w tej samej objętości wątroby. Objętość użyta do pomiaru przez Fibroscan jest 200 razy większa niż objętość użyta do biopsji wątroby i dlatego zastosowanie w praktyce klinicznej staje się częstsze . Ostatnio badaliśmy związek między NAFLD i pogorszenie czynności nerek. W tym celu użyliśmy te (fibroscan-CAP). Stwierdzono wysoką częstość występowania NAFLD u pacjentów z CKD stadium III I IV., W naszym badaniu stopień stłuszczenia wątroby był ujemnie skorelowany z czynnością nerek . Z drugiej strony, głównym problemem tej nieinwazyjnej metody, jak również z innymi nieinwazyjnymi testami, które były badane u pacjentów z NAFLD/NASH, jest brak prawdziwego złotego standardu do walidacji testów. Dlatego dalsze badania w tym zakresie dadzą nam możliwość zaoferowania naszym pacjentom bardziej precyzyjnych i nieinwazyjnych narzędzi diagnostycznych., Do tej pory biopsja wątroby nadal będzie prawdopodobnie częścią praktyki klinicznej w nadchodzących latach, ale przyszły postęp biochemiczny i techniczny podważy wcześniej zakorzenione założenia i zmieni nasze obecne podejście do choroby wątroby w następnej dekadzie. W związku z tym wszystkie te badania dają wyraźne dowody na to, że NAFLD/NASH jest związany z większą częstością zmniejszonej czynności nerek i sugerują, że NAFLD jest ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju i progresji CKD., Jednak format przekrojowy tych badań nie pozwala na wyciągnięcie wniosków, czy związek między CKD i NAFLD jest przyczynowy i powinien być interpretowany z ostrożnością.
z drugiej strony niewiele prospektywnych badań oceniało związek NAFLD i częstość występowania CKD . Wszyscy odkryli, że NAFLD wiąże się z pogorszeniem czynności nerek. W tych badaniach NAFLD był definiowany za pomocą ultradźwięków lub enzymów wątrobowych (GGT) i nie został potwierdzony biopsją wątroby. Jednak, jak wcześniej wspomniano, niedopuszczalne byłoby rutynowe wykonywanie biopsji wątroby w dużych badaniach.,
pomimo wszystkich ograniczeń w wyżej wymienionych badaniach, dane wykazały znaczący związek NAFLD i ryzyko incydentu CKD.
4. Jaki jest możliwy mechanizm łączący NAFLD z przewlekłą chorobą nerek?
podstawowy mechanizm, za pomocą którego NAFLD zwiększa ryzyko rozwoju i progresji CKD, pozostaje do wyjaśnienia. Najbardziej oczywistym wyjaśnieniem jest to, że skojarzenie to po prostu odzwierciedla współistnienie znanych podstawowych kardiometabolicznych czynników ryzyka, cechy SM., Ale my, jak również inni autorzy, uważamy, że NAFLD szczególnie w jego postaci nekro-zapalnej (NASH) jest, nawet częściowo, zaangażowany w patogenezę CKD. Wątroba jest centralnym narządem do produkcji różnych klasycznych biomarkerów zapalenia i dysfunkcji śródbłonka, których wydzielanie częściowo zależy od czynników, które są regulowane w obecności IR I MS. dzisiaj, istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że u pacjentów z NAFLD / NASH istnieje zwiększona produkcja i uwalnianie różnych cytokin prozapalnych., Dlatego też systemowe uwalnianie różnych promotorów zapalenia, takich jak zwiększona reaktywne formy tlenu, TNF-α, TGF-β, inhibitor aktywatora plazminogenu-1, białko C-reaktywne (CRP) i IL-6, produkowane przez hepatocyty i komórki nieparenchymalne, w tym komórki Kupffera i komórki gwiaździste wątroby, mogą być możliwymi mediatorami, które łączą NAFLD i CKD. W kontekście CKD wstępne dowody w modelach zwierzęcych sugerują, że nierównowaga cytokin może przyczyniać się do patogenezy CKD ., Ponadto NAFLD / NASH może zaostrzyć wątrobową / układową IR i być czynnikiem dalszego wzrostu IR całego ciała i promować rozwój dyslipidemii miażdżycowej. W związku z tym odegra to ważną rolę w rozwoju i progresji CKD.
inne mechanizmy patofizjologiczne, które nie są ściśle związane z zapaleniem wątroby, mogą również łączyć NAFLD i CKD. Mianowicie, obniżony poziom osocza adiponektyny może reprezentować inny potencjalny mechanizm, który łączy te dwa warunki. Ta obserwacja jest poparta niedawnym przeglądem modeli zwierzęcych i ludzkich przez Ix I Sharmę ., W ich hipotezie związek zachodzi między wątrobą, nerkami i tkanką tłuszczową poprzez komunikację międzyorganową zaaranżowaną przez fetuin-A i adiponektynę. W wątrobie i nerkach, niższe poziomy adiponektyny zmniejszają aktywację czujnika energii 5 ' – AMP aktywowanej kinazy białkowej (AMPK), która jest kluczowa do kierowania podocytów i hepatocytów do kompensacyjnych i potencjalnie szkodliwych szlaków, co prowadzi do kaskad zapalnych i profibrotic zakończone uszkodzeniem narządów końcowych(marskość wątroby i ESRD).,
wreszcie, innym możliwym czynnikiem łączącym NAFLD, mikroalbuminurię i IR jest układ rennina-angiotensyna (RAS). Uważa się, że RAS może być zaangażowany w rozwój IR i wydaje się, że promuje fibrogenezę wątroby .
zgodnie z tymi wszystkimi obserwacjami potrzebne są dalsze badania, które zbadają możliwy związek patofizjologiczny między wątrobą a nerkami, które ujawnią specyficzny mechanizm, dzięki któremu NAFLD może przyczynić się do patogenezy CKD.
5., Wnioski
Uzasadnione jest sugerowanie, że wzrost epidemii NAFLD może stwarzać możliwość zwiększenia częstości występowania CKD. Częstymi czynnikami leżącymi u podstaw patogenezy NAFLD i CKD mogą być insulinooporność, stres oksydacyjny, aktywacja układu rennina-angiotensyna i niewłaściwe wydzielanie cytokin zapalnych przez stłuszczenie i stan zapalny wątroby. Potrzebne są dalsze badania, które zbadają możliwy związek między wątrobą a nerkami., Ważne jest, aby pamiętać, że pacjenci NAFLD wymagają multidyscyplinarnego podejścia do ich leczenia. Dlatego lekarze, którzy zarządzają tymi pacjentami, powinni nie tylko skupić się na chorobach wątroby, ale powinni również rozpoznawać pozawątrobowe objawy NAFLD. Z drugiej strony lekarze, którzy zajmują się pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, powinni również rozpoznać pacjentów z NAFLD. Może to zatem pomóc w rozpoznaniu pacjentów wysokiego ryzyka, którzy powinni być agresywnie leczeni w celu zmniejszenia ich zachorowalności i śmiertelności.,
konflikt interesów
autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w odniesieniu do publikacji niniejszego artykułu.